BE548872A - - Google Patents

Description

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   La présente invention a trait à un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés   d'a-amino-p-hydroxy-acides   de la formule générale 
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   dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou le radical phénylr:   éventuellement monosubstitué, 
R représente un atome d'hydrogène ou un groupement aralcoyle éventuellement monosubstitué, et X représente un radical pouvant être facilement éliminé par hydrogénolyse. 

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   Ces nouveaux composés sont des substances cristal- lisées, insolubles dans l'eau et plus ou moins facilement solubles dans les solvants organiques,. Ils représentent des produits intermédiaires utiles dans la synthèse de subtances antibiotiquement actives. Ainsi, on peut les transformer en dérivés d'aminoisoxazolidone antibiotiquement actifs par estérification avec un acide, fission réductive de l'ester obtenu et cyclisation de l'acide hydroxamique formé au moyen d'agents basiques. Particulièrement utiles à cette fin sent les composés de la formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R représente un radical benzyle et X un groupement carbobenzyloxy ou carballyloxy, car ils peuvent être transformés de la manière indiquée en "cyclosérine", un antibiotique connu depuis peu. 



   Le procédé pour la préparation des nouveaux dérivés   d'a-amino--hydroxy-acides   de la formule I est caractérisé par le fait qu'un acide de la formule générale 
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 dans laquelle R1 et X ont la même signification que ci-dessus, -est mis en réaction avec de l'hydroxylamine ou un éther aralcoylique, éventuellement monosubstitué, de   cette. dernière   en présence d'un agent séparateur d'eau. 



   Particulièrement appropriés sont les composés de départ de la formule II, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et X le radical carbobenzyloxy.   Egalement   utiles 

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 sont les acides de départ de la formule II, dans laquelle R1 représente le groupe méthyle ou phényle et X le radical carbo- benzyloxy. Comme radical facilement éliminable par hydrogéno- lyse, X peut représenter avantageusement, en plus du groupe   carbobenzyloxy,   également le groupement carboallyloxy. 



   La réaction de l'acide II avec l'hydroxylamine ou ses éthers est légèrement exothermique. De ce fait, il est indiqué de refroidir le mélange de réaction. Comme agent séparateur d'eau, on utilise avantageusement des carbodiimides N.N'-substi tuées, particulièrement la N/N-dicyclohexyl-carbodimimde en quantités approximativement équimolaires. La réaction s'effec- tue de préférence dans un solvant inerte, tel que le tétra- hydrofuranne, la   diméthylformamide   ou le dioxanne. 



   Un mode opératoire avantageux de l'invention consiste à dissoudre l'acide de la formule II avec l'hydroxylamine ou l'éther de cette dernière dans du tétrahydrofuranne, puis à introduire de la N'N.-dicyclohexyl-carbondiimide dans ce mélange en refroidissant modérément. Une fois la   N,N'-dicyclohexyl-   urée séparée par filtrat ion, on peut directement isoler le produit de réaction en évaporant le solvant. 



   Exemple 1 
41 g d'acide   DL-l-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy-   propioique sont mis en solution, avec 21 g de benzyloxyamine, dans 300 cc. de tétrahydrofuranne En refroidissant avec de la glace et en remuant, on ajoute goutte à goutte, dans l'espace de 10 à 15 minutes, une solution de 36 g de N'N-dicyclohexyl carbodiimide dans 50 cc. de tétrahydrofuranne. On remue pendent 

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   encore   3 heures sans refroidir, on élimine par succion la 
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 N,NI-dicyclohoxyl-urée formée, puis on évapore le solvant dans le vide.

   Le produit de réaction est obtenu sous forme de résidu   cristallisé.     Après   recristallisation dans du méthanol, le 
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 benzylate de l'acide DL-1-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy- propionhydroxamique fond à 107-109 c 
Exemple 2 
46,1 g d'acide   DL-l-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy-   butyrique huileux (obtenu par   carbobenzyloxylation   de l'acide 1-amino-2-hydroxy-butyrique [thréonine] en solution alcaline de soude; le composé se présente sous la forme d'une huile jaune-clair , visqueuse, ne cristallisant pas) et 22,4 g de benzyloxyamine sont dissous dans 150 cc de tétrahydrofuranne. 



  En refroidissant avec de la glace et en remuant, on ajoute   goutte à   goutte à cette solution 37,7 g de N,N'-dicyclohexyl- carbodiimide dissous dans peu de tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on continue de remuer pendant encore 2   à   3 heures   à   la température ambiante, on sépare le N,N-dicyclo hexyl-urée par succion et concentre le filtrat dans le vide à siccité. L'huile résiduelle est dissoute dans 200 - 300 ce. d'      éther et refroidie dans de   1,'eau   glacée. Le benzylate de 1 
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 acide DZ-1-caxbobenzybxyam5.no-2-hydroxy-butyrhydroxamique se sépare bientôt sous la forme d'une masse gélatineuse. On laisse reposer dans la glacière jusqu'au lendemain, on filtre avec succion et purifie par recristallisation dans 250 cc. de toluène. 



  Foint de fusion   92-95 C.   

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  Exemple 3 
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 50 g d'acide DZ-1-c.rbobcnzyloxy mino-2-hydroxy- 2-phényl-propi'.nique (obtenu par c2.rbobenzyloxylatL:m de 1' acide 1-amino-2-hydroxy-2-phényl-propionique [p-phénylsérine] en solution alcaline de scude; point de fusicn après   recristal-     listion   dans du tétrachlorure de carbone   94-96 C)   et 19,5 g de   benzyloxyamine   sont dissous dans 300 cc. de   tétrahydro-   furanne. En refroidissant avec de la glace et en remuant, on 
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 ajoute goutte à goutte cette solution 32,7 g de N,1T-dicyolo-- hexyl-carbodiimide dans peu de tétrahydrofuranne.

   Une fois 11 addition terminée, on continu3de remuer pendant 2-3 heures à In température c'.lTIbLl1t(;, on sépare la N,N' -di cycl¯:. ::yl-"'iJréo par succion et concentre dans le   vide µ.   siccité. Le résidu cristallisé est trituré avec de l'éther filtré avec succion et lavé avec de l'éther et de l'éther de pétrole.   Apres   reeristal 
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 lisation dans du toluène, le bcnzyl:.l. tG de l' acide DL-1-carbo- bonzyloxy..tnino-2-hydroxy-2-phénTl-propionhydrox;xniquc fond à 160-163 c

Claims (1)

1. Revendications.

   1. Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés EMI6.1 d' a-.rnino-i-hycroxy-.aides, caractérisé par le fait qu'un acide de la formule générale EMI6.2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou le radical phényle EMI6.3 éventuellement mono subst ituë, et X représente un radical pouvant être facilement éliminé par hydrogénolyse, est mis cn réaction avec de l'hydroxylamine ou un éther aral- EMI6.4 coyliqug, év,2ntuelltmc-,nt monosubstitué, de cette dernière en présence d'un agent séparateur d'eau 2. Procédé suivant la revendication 1 caractérisé par le fait que X représente un groupement carbobenzyloxy 3.

   Procédé suivant les revendications 1 et 2, carac- EMI6.5 térisé par le fvït qui l'on utilise l'acide 1-carbobcnzyloxy- amino-2-hydroxy-propioniguú comme substv.nc de départ.

   4 . Procédé suivit les revendications 1 et 2, carac- EMI6.6 térisé par le fait que l'on utilise l'cide 1-carbobonzyloxy- amino-2-hydroxy-butyrique comme substance de départ. 5. Procédé suivant les revendications 1 et 2, carac- térisé par le fait que l'on utilise l'acide 1-carbobonzyloxy- EMI6.7 amine '-hydroxy-2-phényl-propionique comme substance de départ. <Desc/Clms Page number 7>

   6. Procédé suivant les revendications 1 à 5, carac- térisé par le fait que l'on utilise une carbodiimide N, N'- substituée en quantités approximativement molaires comme agent séparateur d'eau.

   7. Procédé suivant les revendications 1 à 6, carac- térisé par le fait que l'on utilise la N'N-dicyclohexyi carbodiimide comme agent séparateur d'eau et que l'on exécute la réaction dans du tétrahydrofuranne et en refroidissant.

   8. Les produits obtenus suivant le procédé .des revendications 1 à 7. EMI7.1

   9. Les nouveaux dérivés d'<x-amino-p-hydroxy-acides do la formule gêné raie EMI7.2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou le radical phényle éventuellement monosubsti-tué, R représente un atome @ ou ur- EMI7.3 groupement aralcoyle éVuJ Luellc5ment monosubstitué, et X représente un radical pouvant être facilement éliminé par hydrogénolyso. EMI7.4 10. Le benzylate de l'acide 1-c2rbabenzyloxyamino- 2-hydroxsr-propionhydroxTmique.

   11. Le bonzylate de l'acide 1-carbobenzyloxy :mino- 2-hydroxy-butyrhydrox:x;=.,luc .

   12. Le benzylate de l'acide l-carbob&nzyloxyamino- EMI7.5 2-hydroxy-2-phényl-propionhydroxsniau.-