EP0994846A1 - Procede de preparation de composes de type 4-(alkyl)-3-alcoxy-anilines - Google Patents

Procede de preparation de composes de type 4-(alkyl)-3-alcoxy-anilines

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EP0994846A1
EP0994846A1 EP98932216A EP98932216A EP0994846A1 EP 0994846 A1 EP0994846 A1 EP 0994846A1 EP 98932216 A EP98932216 A EP 98932216A EP 98932216 A EP98932216 A EP 98932216A EP 0994846 A1 EP0994846 A1 EP 0994846A1
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EP
European Patent Office
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compound
formula
group
acid
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
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EP98932216A
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German (de)
English (en)
Inventor
Roger Gallo
Jean-Pierre Gozard
Sophie Trippitelli
Pietro Paolo Rossi
Roberto Portioli
Emilio Vecchio
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Boehringer Ingelheim Animal Health France SAS
Cd Farmasint Srl
Original Assignee
Merial SAS
Cd Farmasint Srl
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 4- (alkyl) -3-alkoxy-anineline type compounds from metaaminophenol
  • R 1 represents a linear or branched C1-Cn alkyl group.
  • R 2 represents an alkyl group, linear or branched in G-Cu, i
  • the compounds of formula (I) are known and constitute very interesting synthetic intermediates which can in particular be condensed with compounds of alkoxyalkylidenemalonate type then cyclized to lead to quinoline or quinolone derivatives, widely used in human health and animal health
  • esters of 4-hydroxyquinoleole-3-carboxylic acids such as methylbenzoquate (methyl ester of 7-benzyloxy-6-butyl-1, 4-dihydro-4-oxo-3 acid -quinoline carboxylic) which serve, in the field of animal health, in particular anticoccidians, used in the feeding of poultry in batteries
  • This synthesis comprises the reaction of an aniline suitably substituted in position 3 and optionally in position 4 relative to the function) amine placed on the cycle, with a derivative of the alkoxymethylenemalonate type then the hot cvc sation of the resulting product
  • the desired substituted aniline is obtained by 0- alkylation of the hydroxyl function of 3-acetylam ⁇ nophenol using an allylic halide transposition to lead to 3-hydroxyacetanihde 4-subst ⁇ tue corresponding then new O-substetion of the hydroxyl function using an appropriate halide and finally release of the amine function by hydrolysis
  • This synthesis involves a large number of steps, some of which are not selective and lead to isomers or by-products which must be separated.
  • the objective of the present invention is to provide a method for dissolving disubstituted anilines which is simple and relatively inexpensive, notably comprising a limited number of operations.
  • Another object of the invention is to provide such a method
  • the object of the invention is to provide a process for the preparation of compounds of formula (I) as defined above, characterized in that it comprises the steps consisting in:
  • the group R 1 is preferably chosen from alkyl, linear or branched, or aralkyl groups such as methyl, n-propyl isopropyl, cyclopropylmethylene, 3-phenylpropyl, p-methylbenzyl, p-chlorobenzyl, o- chlorobenzyle, o, p-d ⁇ chlorobenzyle, p-nitrobenzyle, decvle and represents even more preferably the benzyl group
  • the group R 2 preferably represents a linear or branched CF 1 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl and more preferably still represents the group n -propyle
  • CF 1 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl and more preferably still represents the group n -propyle
  • R 2 advantageously represents an alkyl group, linear or branched, in C ⁇ -C ⁇ It is used in an amount at least stoichiometric and preferably in an amount of at least two equivalents often around 2.2 equivalents
  • a carboxylic acid chloride (R COCl) can also be used. It is advisable, in general, to react metaaminophenol with the acylation reagent with reaction times between 1 and 2 hours and with fairly high temperatures generally understood. between 100 ° C and 200 ° C preferably at the boiling temperature of the reaction solvent
  • the solvent of lo the reaction is constituted by the acylating reagent itself associated with the corresponding carboxylic acid Step 2
  • the catalyst is preferably aluminum chloride A1C1.
  • Two equivalents of catalyst are advantageously used relative to metaaminophenol e !
  • This step consists in achieving a reduction of the group in position 4 of the compound (IV)
  • the reduction reaction is advantageously carried out by "hydrogenation in the presence of an industrial catalyst, in particular of the palladium on carbon type.
  • a dihvdrogenic pressure of between 4 and 20 bars is used, preferably of the order of 12 bars.
  • Palladium on carbon is preferably used as catalyst at levels which correspond to those usually used in
  • the catalyst is used in a proportion of 1 to 2% (w / w) of metal relative to the product to be hydrogenated and preferably in a proportion between 1 4 and 1.6%
  • the reaction is carried out in the presence of an acid, for example chosen from 1 phospho ⁇ que or acetic sulfu ⁇ que acid, and preferably in the presence of an acid, for example chosen from 1 phospho ⁇ que or acetic sulfu ⁇ que acid, and preferably in the presence of an acid, for example chosen from 1 phospho ⁇ que or acetic sulfu ⁇ que acid, and preferably in the presence of an acid, for example chosen from 1 phospho ⁇ que or acetic sulfu ⁇ que acid, and preferably in the presence
  • the acid is advantageously introduced in proportions varying from 0 5 to 2 mol% relative to the product to be hydrogenated and preferably in a proportion of approximately l 5%
  • the reaction is carried out in a protic solvent among which mention may be made of lower alcohols, in particular methanol and ethanol, monoglyme 1 ⁇ (ethylene glycol methyl ether), monoisopropyl glycol and l-methoxy-2-propanol methanol. or ethanol being preferred
  • a protic solvent among which mention may be made of lower alcohols, in particular methanol and ethanol, monoglyme 1 ⁇ (ethylene glycol methyl ether), monoisopropyl glycol and l-methoxy-2-propanol methanol. or ethanol being preferred
  • the reaction temperature can be between 50 and 100 ° C and preferably around 85 ° C
  • the hydrogen compound (V) can be recovered in solid form by simple precipitation in water
  • This last step consists in O-substituting the free hydroxyl function of the compound (V) previously obtained in step 3 and in protecting the amine function 2 ⁇
  • a compound, of the chloride type of formula R'Cl is advantageously used, suitable according to the final compound (I) desired, which is reacted with the compound (V) in the presence of a base such as NaOH, KOH Na 2 Co or K 2 CO, in particular K 2 CO.
  • This reaction is carried out in an aprotic solvent such as acetone) acetonitrile or dimethylformamide (DMF), advantageously in dimeth lformamide at a temperature between 50 and 100 ° C, preferably around 60 ° C
  • an aprotic solvent such as acetone
  • acetonitrile or dimethylformamide (DMF)
  • DMF dimethylformamide
  • the reaction time is generally between 4 and 8 hours on average between 5 and 6 hours " ⁇
  • An excess of chloride (R'Cl) of between 1 4 and 1 9 equivalents, preferably 1 5 equivalents is advantageously used
  • the base is used with an excess of 1 to 2 equivalents, preferably 1, 7 equivalents
  • the 0-substituted product in position 3 may not be isolated, in which case it is directly reacted with a base for the protection of the amine function.
  • this intermediate (I) for example by precipitation, by forming the corresponding hydrochloride.
  • the compounds of formula (I) constitute synthesis intermediates which are particularly useful in the preparation of esters of 4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acids or the like.
  • esters are generally obtained by reaction of a compound of 2o dialkylalkoxyalkylidenemalonate type with a compound of the substituted aniline type of formula (I) followed by cychsation as described in particular in the document FR-A-1 487 336 cited above
  • the invention also relates to the use of a compound of formula (I) for obtaining such derivatives
  • the phenolic ester from step 1 is subjected to a Fries rearrangement, using two equivalents of AJCl. 99% compared to the starting metaaminophenol
  • the temperature is maintained at 65 ° C ⁇ 5 ° C and then raised to 130 ° C
  • reaction mixture is then hydrolyzed in a water-propanol-mono or dichlorobenzene mixture.
  • the rearranged product (IV) crystallizes and can be isolated by
  • the reactor is re-inflated to 12 bars as soon as the pressure reaches 7 5 bars
  • the temperature continues to rise to 8 ° C as soon as there is no longer a decrease in pressure, the heating is stopped, the temperature is allowed to drop to 25 ° C, the dihydrogen is carefully degassed and the a nitrogen purge is carried out
  • the reaction mass is filtered on a frit in order to recover the catalyst
  • the filtrate is neutralized with sodium hydroxide ⁇ _ 2 This is then carried filtrate 1 minute at reflux of ethanol and poured into 200 ml of cold water
  • the product precipitates, the mixture is left to stir for half a day and filtered on a buchner. 3.54 g of hydrogen product is recovered.
  • the purity in HPLC is 90% hence a yield of 75% pure product
  • Example 8 illustrates an alternative embodiment of steps 1 and 2 of the method of the invention.
  • Example 9 illustrates an alternative embodiment of step 4 of the method according to the invention.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I), dans laquelle: R<1> représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C10, un groupe aralkyle dans lequel la partie alkyle est linéaire et comprend de 1 à 3 atomes de carbone et la partie aryle est choisie parmi les groupes phényles, substitués ou non, notamment par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C3, par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux nitro. R<2> représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C16. Les composés de formule (I) sont des intermédiaires de synthèse utiles notamment pour la préparation de dérivés de quinoléine ou de quinolone tels que les esters d'acides 4-hydroxyquinoléine-3-carboxyliques.

Description

Procédé de préparation de composés de type 4-(alkyl)-3- alcoxy-anilines" .
La présente invention concerne un procède de préparation de composes de type 4-(alkyl)-3-alcoxy-anιlines a partir du metaaminophenol
D'une manière plus précise, elle a trait à la synthèse d'anilines di- subsπtuees repondant a la formule générale (I)
dans laquelle
- R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifie, en Ci-Cn. un 10 groupe aralkyle dans lequel la paπie alkyle est linéaire et comprend de 1 a 3 atomes de carbone et la partie aryle est choisie parmi les groupes phenyle, substitues ou non notamment par un ou plusieurs groupes alkyles en Ci à C _, par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux nitro
- R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifie en G-Cu, i Les composés de formule (I) sont connus et constituent des intermédiaires de synthèse très intéressants qui peuvent notamment être condenses avec des composés de type alkoxyalkylidenemalonate puis cyclises pour conduire a des dérives de quinoléine ou de quinolone, très utilisés dans le domaine de la santé humaine et dans celui de la santé animale
2o Parmi ces dérives, on peut citer les esters d'acides 4- hydroxyquιnoleιne-3-carboxyliques tels que le Méthylbenzoquate (ester methyhque de l'acide 7-benzyloxy-6-butyl- 1 ,4-dihydro-4-oxo-3 -quinoléine carboxylique) qui servent, dans le domaine de la santé animale, notamment d'anticoccidiens, employés dans la nourriture des volailles en batteries
2^ On connaît le brevet français n° 1 487 336 (ICI Ltd) qui décrit la préparation de dérivés de quinoléine du type ester d'acide 7-alcoxy-4-hydroxy-3- quinoleine carboxylique, à partir de 3-acetylamιnophénol
Cette synthèse comprend la reaction d'une aniline convenablement substituée en position 3 et éventuellement en position 4 par rapport a la fonction ) amine placée sur le cycle, avec un dérive du type alcoxymethylenemalonate puis la cvc sation a chaud du produit résultant
Selon ce document, l'aniline substituée désirée est obtenue par 0- alkylation de la fonction hydroxyle du 3-acétylamιnophenol à l'aide d'un halogenure allylique transposition pour conduire au 3-hydroxyacetanihde 4-substιtue correspondant puis nouvelle O-substιtutιon de la fonction hydroxyle a l'aide d'un halogenure approprie et enfin libération de la fonction amine par hydrolyse
Cette synthèse fait intervenir un nombre important d'étapes dont certaines ne sont pas sélectives et conduisent a des isomères ou sous-produits qu il faut séparer
L'objectif de la présente invention est de fournir un procède de svnthese d'anilines disubstituees qui soit simple et relativement peu coûteux comportant notamment un nombre restreint d'opérations
Un autre objectif de l'invention est de fournir un tel procède
10 conduisant aux produits desires avec de meilleurs rendements et facile a mettre en oeuvre d'un point de vue industriel
A cette fin, l'invention a pour objet de fournir un procède de préparation de composes de formule (I) telle que définie précédemment caractérise en ce qu'il comprend les étapes consistant a
1) acyler la fonction amine et la fonction hvdroxyle du metaaminophenol de formule (II) suivante
a l'aide du même reactif d'acylation dérive du groupe RT=O en une seule étape, pour former un compose de formule (III)
2) réaliser une reaction de transposition de Fπes en chauffant le compose (III) résultant en présence d'un catalyseur de type Friedel et Crafts pour former le compose (IV) suivant
T ^ 3) réduire sélectivement la fonction carbonyle en position 4 du compose (IV) obtenu, pour former le compose (V) suivant
4) O-alkyler la fonction hydroxyle et deproteger par hydrolyse en milieu basique la fonction amine du compose (V) pour conduire au compose ( I) désire Les inventeurs ont maintenant trouve que l'on pouvait améliorer cette voie de synthèse et augmenter le rendement global grâce au procède ci- dessus
L'invention est décrite plus en détail dans ce qui suit Elle fournit un procède de préparation de composes de formule (I) a partir du metaaminophenol (II)
Selon l'invention, le groupe R1 est de préférence choisi parmi les groupes alkyle, linéaire ou ramifie, ou aralkyle tels que methyle, ethyle n-propyle isopropyle, cyclopropylmethylene, 3-phenylpropyle, p-methylbenzyle, p- chlorobenzyle, o-chlorobenzyle, o,p-dιchlorobenzyle, p-nitrobenzyle, decvle et représente plus preferentiellement encore le groupe benzyle
Le groupe R2 représente de préférence un groupe alkyle en CFi linéaire ou ramifie tel que methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tert- butyle, pentyle, 1-ethylpropyle, hexyle et représente plus preferentiellement encore le groupe n-propyle Le procède selon l'invention est schématise ci-apres
SCHEMA DE SYNTHESE
Etape I
Dans cette étape, on protège la fonction amine et on acyle la fonction hydroxyle du métaaminophénol par le même réactif d'acylation dont le groupe acyle (R2C=O) possède le même nombre d'atomes de carbone que celui du groupement alkyle à introduire en position 4
Le réactif acylant est avantageusement un anhydride de formule (R:C=O)20 Dans ce cas, R2 représente avantageusement un groupe alkyle, linéraire ou ramifié, en Cι-Cή Il est utilise en quantité au moins stoechiometπque et de préférence en une quantité d'au moins deux équivalents souvent autour de 2,2 équivalents
Un chlorure d'acide carboxylique (R COCl) peut également être utilise II convient, en gênerai, de faire reagir le métaaminophénol avec le reactif d'acylation avec des temps de reaction situes entre 1 et 2 heures et avec des températures assez élevées comprises généralement entre 100°C et 200°C de préférence a la température d'ebullition du solvant de reaction
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le solvant de lo la reaction est constitue par le reactif acylant lui-même associe a l'acide carboxylique correspondant Etape 2
On provoque un rearrangement de l'ester phenohque (III) forme au cours de la première étape, en le chauffant en présence d'un catalyseur de type i Friedel et Crafts On réalise ainsi une reaction de transposition de Fries
Cette reaction conduit normalement a des ortho et para acylphenols mais dans le cas d'un aminophenol doublement acyle, on observe que la position en ortho de l'atome d'oxygène (en para de l'atome d'azote) est favorisée grâce a l'effet steπque du groupe acyle fixe sur l'azote o Cette regioselectivite en faveur de la position 4 est d'autant plus forte que le groupe -C(=O)R2 fixe sur l'azote est plus volumineux
Le catalyseur est de préférence du chlorure d'aluminium A1C1, On utilise avantageusement deux équivalents de catalyseur par rapport au métaaminophénol e! On peut utiliser pour cette reaction un solvant employé habituellement pour les reactions de Fries et les acylations de Friedel et Crafts comme le nitrobenzene, le dichloromethane, le 1 ,2-dιchloroethane, le chlorobenzene et le dichlorobenzene, de préférence le dichlorobenzene
Le mélange reactionnel est ensuite hydrolyse pour conduire au ^o compose (IV)
Etape 3
Cette étape consiste a réaliser une réduction du groupe acvle en position 4 du compose (IV)
La reaction de réduction est avantageusement effectuée par "ô hydrogénation en présence d'un catalyseur industriel, notamment de type palladium sur charbon Pour la mise en oeuvre de cette reaction, on utilise une pression de dihvdrogene comprise entre 4 et 20 bars de préférence de l'ordre de 12 bars
Comme catalyseur on utilise de préférence, du palladium sur charbon a des taux qui correspondent a ceux utilises habituellement dans les
^ procèdes industriels, c'est-a-dire a 5 et 10 % avec 50 % d'humidité Le catalyseur est utilise selon une proportion de 1 a 2 % (p/p) de métal par rapport au produit a hvdrogener et de préférence selon une proportion comprise entre 1 4 et 1,6 %
La reaction est conduite en présence d'un acide par exemple choisi parmi 1 acide sulfuπque phosphoπque ou acétique, et de préférence en présence
10 d'acide phosphoπque ou acétique L'acide est avantageusement introduit en des proportions variant de 0 5 a 2 % molaire par rapport au produit a hydrogener et de preterence selon une proportion d'environ l 5 %
La reaction est effectuée dans un solvant protique parmi lesquels on peut citer les alcools inférieurs notamment le methanol et l'ethanol, le monoglyme 1^ (ether methyhque de l'ethyleneglycol), le monoisopropylglycol et le l-methoxy-2- propanol le methanol ou l'ethanol étant préfères
La température de la reaction peut être comprise entre 50 et 100°C et de préférence autour de 85°C
On peut récupérer le compose hydrogène (V) sous forme solide par 20 simple précipitation dans l'eau
Etape 4
Cette dernière étape consiste a O-substituer la fonction hydroxyle libre du compose (V) précédemment obtenu a l'étape 3 et a deproteger la fonction amine 2^ Pour cela, on utilise avantageusement un compose, de type chlorure de formule R'Cl, approprie selon le compose (I) final désire, que l'on fait reagir avec le compose (V) en présence d'une base telle que NaOH, KOH Na2Co ou K2CO, en particulier K2CO .
Cette reaction se fait dans un solvant aprotique comme l'acétone ) l'acetonitπle ou le dimethylformamide (DMF), avantageusement dans le dimeth lformamide a une température comprise entre 50 et 100°C de préférence de l'ordre de 60°C
Le temps de reaction est généralement compris entre 4 et 8 heures en moyenne entre 5 et 6 heures "Ô On utilise avantageusement un excès de chlorure (R'Cl) compris entre 1 4 et 1 9 équivalents, de préférence 1 5 équivalents La base est utilisée avec un excès de 1 à 2 équivalents, de préférence 1 ,7 équivalents
Le produit 0-substιtue en position 3 peut ne pas être isolé, auquel cas il est directement mis en reaction avec une base pour la deprotéction de la ^ fonction amine
On le fait alors réagir avantageusement avec 5 équivalents de base, par exemple NaOH ou KOH, dans un solvant hydroxyhque choisi de préférence parmi l'eau, l'ethanol, le 2-methoxyethanol (Méthylcellosolve), le l -methoxy-2- propanol îo La réaction dure de 8 a 12 heures entre 85 et 1 15°C
On obtient ainsi le compose (I)
Selon l'invention, on prévoit avantageusement une purification de cet intermédiaire (I) par exemple par précipitation en formant le chlorhydrate correspondant
Les composés de formule (I) constituent des intermédiaires de synthèse particulièrement utiles dans la préparation d'esters d'acides 4- hydroxyquιnoléine-3-carboxyliques ou analogues
Ces esters sont généralement obtenus par réaction d'un compose de 2o type dialkylalcoxyalkylidènemalonate avec un composé du type aniline substituée de formule (I) suivi d'une cychsation comme cela est décrit notamment dans le document FR-A-1 487 336 précité
L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un compose de formule (I) pour l'obtention de tels dérivés
~> Elle a encore pour objet un procédé de préparation de tels dérives de quinoléine, notamment d'esters d'acides 4-hydroxyquinoléine-3-carboxylιques, mettant en oeuvre les étapes du procédé précédemment décrit
Le procédé selon l'invention s'applique plus particulièrement a la synthèse de la 3-(benzyloxy)-4-(n-butyl)-anιline de formule (F) qui constitue un intermédiaire clef dans la synthèse du Méthylbenzoquate
L'invention est illustrée à l'aide des exemples donnes ci-après a titre non limitatif EXEMPLES
Exemple 1 : Préparation de la 3-(benzyloxy)-4-(n-butvQ-aniline (F).
Etape
(iir)
Etape 2
(IV)
On soumet l'ester phénolique issu de l'étape 1 à un réarrangement de Fries, en utilisant deux équivalents d'AJCl . à 99 % par rapport au métaaminophénol de départ
Pendant l'addition du chlorure d'aluminium, la température est maintenue à 65°C ± 5°C puis on l'élève jusqu'à 130°C
On rajoute alors 0, 15 équivalent de chlorure de butyryle et on maitient le mélange réactionnel à 125- 130°C pendant 45 minutes
Le mélange réactionnel est ensuite hydrolyse dans un mélange eau- propanol-mono ou dichlorobenzene
Le produit réarrangé (IV) cristallise et peut être isolé par
Etape 3
Dans un reacteur Sotelem inox de 100 ce, on charge successivement 4 5 g du produit (IV) issu de l'étape 2, 1, 1 g de Pd/C a 10 % avec 50 % d'humidité 40 ml d'EtOH absolu et 1 ,77 g d'une solution ethanohque d'acide phosphoπque ( 1 47 ° o P/P dans l'ethanol absolu) Apres fermeture, le système est purge a l'azote et tois avec de l'hydrogène avant de fixer la pression a 12 bars L'agitation ( 1 00 tours/minute) et le chauffage sont alors mis en route A partir de 50°C on note la diminution de la pression de dihydrogene On regonfle le reacteur a 12 bars des que la pression atteint 7 5 bars La température continue a monter jusqu'à 8 °C des que l'on ne note plus de diminution de pression, on arrête le chauffage, on laisse redescendre la température a 25°C, le dihydrogene est degaze avec précaution et l'on effectue une purge a l'azote La masse reactionnelle est filtrée sur fritte afin de récupérer le catalyseur Le filtrat est neutralise avec de la soude \_ 2 On porte ensuite ce filtrat 1 minutes au reflux de l'ethanol et l'on verse dans 200 ml d'eau froide Le produit précipite, on laisse agiter une demi journée et on filtre sur buchner On récupère 3,54 g de produit hydrogène La pureté en HPLC est de 90 % d'où un rendement en produit pur de 75 %
Etape 4
Dans un reacteur de 100ml muni d'une agitation et d'un réfrigérant on introduit 3 g ( 12,7 mmol) du compose (V) issu de l'étape 3, 15 ml de DMF 3,6 g de K2CO3 (26 mmol) et 3 g de chlorure de benzyle (24 mmol) On agite a 60°C pendant 6 heures On filtre K2CO3, on concentre sous vide, on monte la température jusqu'à 125°C On rajoute 15 ml d'ethanol que l'on élimine ensuite par distillation sous vide
On rajoute encore 15 ml d'ethanol et on chauffe a 80-85°C 30 minutes sous azote On refroidit a 30°C et on rajoute 3 g de KOH (53 mmol) dans 3 ml d'eau On laisse agiter sous azote a 85°C toute une nuit
On distille jusqu'à une température interne de 1 1 °C On laisse refroidir et on rajoute de l'eau et du toluène On sépare, on extrait la phase aqueuse on réuni les phases organiques et on amené a sec
On rajoute 15 ml de toluène, 2 ml d'isopropanol et 5 ml d'HCl a 33 ° 0 On chauffe sous agitation a 70°C 30 minutes a 1 heure puis on laisse refroidir toute une nuit On filtre les cristaux obtenus on lave avec 10 ml de toluène et 1 5 ml d'eau On sèche a 60°C et on récupère 2 75 g du produit (F) sous forme de chlorhydrate de pureté cristalline évaluée par HPLC supérieure a 97 ° 0 Rendement 74 %
Les exemples 2 a 5 illustrent des variantes de réalisation de l'étape du procède selon l'invention
Exemple 2 :
Dans un reacteur Sotelem inox de 100 ce on charge successivement 4 g de BuHBP 1 35 g de Pd/C a 10 % avec 50 % d'humidité, 20 ml de MeOH spectrosol et 1 25 g d'une solution methanolique d'acide phosphorique ( 1 47 % P/P dans le MeOH spectrosol) On procède comme dans l'exemple 1 On récupère 3 71 g de produit hydrogène La pureté en HPLC est de 92 % d'où un rendement en produit pur de 80 %
Exemple 3 :
Dans un reacteur Sotelem inox de 100 ce, on charge successivement 4 de BuHBP 1 49 g de Pd/C a 10 % avec 50 % d'humidité, 20 ml de MeOH spectrosol et 0 63 g d'une solution methanolique d'acide phosphorique ( 1 47 % P/P dans le MeOH spectrosol) On procède comme dans l'exemple 1 On récupère 3 77 g de produit hydrogène La pureté en HPLC est de 93 % d'où un rendement en produit pur de 83 %
Exemple 4 :
Dans un reacteur Sotelem inox de 300 ce, on charge successivement 13 5 g de BuHBP, 4,47 g de Pd/C a 10 % avec 50 % d'humidité, 60 ml de MeOH spectrosol et 5 64 g d'une solution methanolique d'acide phosphorique ( 1 47 % P/P dans le MeOH spectrosol) On procède comme dans l'exemple 1 On précipite dans 600 ml d'eau froide On récupère 12 g de produit hydrogène La pureté en HPLC est de 96 % d'où un rendement en produit pur de 90 %
Exemple 5 :
Dans un reacteur Sotelem inox de 100 ce, on charge successivement 4 çj de BuHBP 1 ,49 g de Pd/C a 10 % avec 50 % d'humidité 20 ml de metho\ypropanol-2 et 1 ,88 g d'une solution d'acide phosphorique ( 1 47 % P/P dans le methoxypropanol-2 ) On procède comme dans l'exemple 1 On récupère 3,93 g de produit hydrogène La pureté en HPLC est de 70 % d'où un rendement en produit pur de 65 %
Les exemples 6 et 7 illustrent des variantes de réalisation cle l'étape 4 du procède selon l'invention
Exemple 6 :
Dans un reacteur de 100 ml muni d'une agitation et d'un réfrigérant, 0 on introduit 3 g ( 12,7 mmol) du compose (V) issu de l'étape 3, 15 ml de DMF 3 g de K CO, (21 ,6 mmol) et 2,4 g de chlorure de benzyle ( 19,2 mmol) On agite a 60CC pendant 6 heures On filtre K2CO ., on concentre sous vide, on monte la température jusqu'à 125°C On rajoute 15 ml d'ethanol que l'on élimine ensuite par distillation sous vide ^ On rajoute 25 ml de 2-methoxyethanol et 3,6 g de KOH (63 6 mmol) On laisse agiter sous azote a 120°C toute une nuit On concentre, on laisse refroidir et on rajoute de l'eau et du toluène On sépare, on extrait la phase aqueuse on réuni les phases organiques et on amené a sec
On rajoute 15 ml de toluène, 2 ml d'isopropanol et 5 ml d'HCl a 0 33 On chauffe sous agitation a 70°C pendant 30 minutes puis on laisse refroidir toute une nuit On filtre les cristaux obtenus, on lave avec 10 ml de toluène et 1 ml d'eau On sèche a 60°C et on récupère 3 g de chlorhydrate de 3-(benzyloxy)-4-(n- but\ l)-anιhne
Rendement 75 % ^ Exemple 7 :
On procède comme a l'exemple 6 mais en utilisant du l -methoxy-2- propanol (MPG) au heu du 2-methoxyethanol
Rendement 81 %
L'exemple 8 illustre une variante de réalisation des étapes 1 et 2 du procédé de l'invention.
Exemple 8 : Préparation de la 3-butyramido-1 -hydroxy- butyrophénone (BuHBP).
1 ) Synthèse du 3-butyramido-O-butyryl phénol (BOBP ; III'). Dans un flacon équipé d'un agitateur mécanique et d'un condenseur, on charge 21 ,8 g de 3-aminophénol et 30,0 g d'acide butyrique. On chauffe la suspension jusqu'à solubilisation, puis l'on y ajoute goutte à goutte 67,0 g d'anhydride butyrique tout en maintenant la température aux environs de 105°C. Afin de conduire la réaction à son terme, on chauffe la masse réactionnelle à 140°C pendant 3 heures. Lorsque la réaction est terminée, on distille sous vide l'acide butyrique et l'anhydride butyrique. Le produit obtenu (BOBP) est une huile, le poids est de 53,2 g et la pureté d'environ 90-95%.
2) Synthèse de 3-butyramido-1 -hydroxy-butyrophénol (BuHBP ; IV).
Dans un flacon muni d'un agitateur mécanique, d'un condenseur et d'une ampoule à addition, on charge 60g de o-dichlorobenzène et 60g d'AICb. On ajoute 53,2g de BOBP (III') dilué dans 20g de o-dichlorobenzène, puis l'on chauffe à 125°C - 130°C pendant 6 heures pour terminer la réaction.
Lorsque la réaction est complète, la masse est refroidie par de l'eau, puis après séparation de l'eau, le produit est cristallisé par de l'o-dichlorobenzène à 10°C.
Le produit est ensuite filtré et lavé avec du cyclohexane et séché sous vide à 50°C pendant 1 nuit. On obtient 41 ,4 g de BuHBP ayant un point de fusion de
106-107°C et une pureté supérieure à 98,5%.
L'exemple 9 illustre une variante de réalisation de l'étape 4 du procédé selon l'invention.
Exemple 9 Préparation du chlorydrate de butyryl-O- benzylaminophénol (I'). 1 ) Synthèse du O-benzyl-butyramido-butylphénol (BzBuBP).
Dans un flacon, on charge 11 ,8g de composé (V), 55 ml de diméthylacétamide et 10g de K2CO3. A 60°C, on ajoute en 2 heures 9,7g de chlorure de benzyle. La réaction est terminée au bout de 6 heures à 60-65°C. La masse est refroidie à 25°C et le solide en suspension éliminé par filtration. Le produit est concentré sous vide et l'on obtient 16,4g de produit final (BzBuBP) par cristallisation dans l'isopropanol.
2) Synthèse du chlorhydrate de butyryl-O-benzylaminophénol (I') 16,0g de BzBuBP sont dissous dans de l'isopropanol, puis on ajoute 20g de NaOH 50%. On maintient le tout à ébullition pendant 12 heures pour que la saponification soit complète. Lorsque la réaction est complète, le solvant est éliminé par distillation et l'on ajoute de l'eau et du toluène. Après séparation de l'eau et un lavage à l'eau, on ajoute au toluène 20ml d'HCI 33% et 5 ml d'isopropanol. La suspension obtenue est chauffée à 70°C pendant 1 heure, puis refroidie à température ambiante. On obtient 11 ,5g de cristaux de composé (I').

Claims

REVENDICATIONS
Procède de préparation d'un compose de formule (I) suivante
dans laquelle
- R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifie, en Ci -Cm un groupe aralkyle dans lequel la partie alkyle est linéaire et comprend de 1 a 3 atomes de carbone et la partie aryle est choisie parmi les groupes phenyle substitues ou non notamment par un ou plusieurs groupes alkyles en Ci a C, par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux nitro
- R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifie en Cι-Cκ, caractérise en ce qu'il comprend les étapes consistant a
1 ) acyler la fonction amine et la fonction hydroxyle du métaaminophénol de formule (II) suivante
a l'aide du même reactif d'acylation dérive du groupe R'C=O, en une seule étape, pour former un compose de formule (III)
2) réaliser une reaction de transposition de Fries en chauffant le compose (III) résultant en présence d'un catalyseur de type Friedel et Crafts pour former le compose (IV) suivant
3) réduire sélectivement la fonction carbonyle en position 4 du compose (IV) obtenu, pour former le compose (V) suivant
4) O-alkyler la fonction hydroxyle et deproteger par hydrolyse en milieu basique la fonction amine du compose (V) pour conduire au compose (I) désire
2 Procède selon la revendication 1, caractérise en ce que le reactif d'acylation dans l'étape 1, est un anhydride de formule (R2-C=O) O
3 Procède selon la revendication 1 , caractérise en ce que le reactif d'acylation dans l'étape 1, est un chlorure d'acide de formule R2COCl
^ 4 Procède selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérise en ce que le reactif d'acylation, dans l'étape 1, est utilise en quantité au moins stoechiometπque par rapport au métaaminophénol (II) de départ, et de préférence en quantité d'au moins 2 équivalents
5 Procède selon l'une quelconque des revendications précédentes, 0 caractérise en ce que le solvant pour l'étape 1 est forme par le reactif acylant lui- même associe a l'acide carboxylique correspondant
6 Procède selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérise en ce que le catalyseur utilise dans l'étape 2, est le chlorure d'aluminium A1C1-
25 7 Procède selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérise en ce que la réduction sélective a l'étape 3 est effectuée par hydrogénation catalytique
8 Procède selon la revendication 7, caractérise en ce que le catalyseur d'hydrogénation est constitue de palladium sur charbon, de préférence a ) - 10 % avec un taux d'humidité de l'ordre de 50 % 9 Procède selon l'une quelconque des revendications 7 et 8 caractérise en ce que l'hydrogénation est réalisée dans un solvant protique choisi de préférence parmi les alcools inférieurs, notamment le methanol et l'ethanol le monoglyme le monoisopropylglycol et le l-methoxy-2-propanol ^ 10 Procède selon la revendication 9, caractérise en ce que le solvant protique est choisi parmi le methanol et l'ethanol
1 1 Procède selon l'une quelconque des revendications 7 a 10 caractérise en ce que la pression de dihydrogene est comprise entre 4 et 20 bars et est de préférence de l'ordre de 12 bars lo 12 Procède selon l'une quelconque des revendications 7 a 1 1 caractérise en ce que l'hydrogénation est réalisée en présence d'un acide de préférence choisi parmi l'acide phosphorique, l'acide sulfuπque et l'acide acétique selon une proportion de 0,5 a 2,5 %
13 Procède selon l'une quelconque des revendications 7 a 12 caractérise en ce que la température de reaction est comprise entre 50 et 100°C et est de préférence 85°C
14 Procède selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérise en ce que la fonction hydroxyle est O-substituee a l'aide d'un chlorure d'acide R'Cl 0 1 Procède selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérise en ce que le groupe R1 est choisi parmi les groupes methyle, ethyle n- propyle, isopropyle, cyclopropylmethvlene, 3-phenylpropyle, p-methylbenz le p- chlorobenzyle o-chlorobenzyle, o,p-dιchlorobenzyle, p-nitrobenzyle decvle et représente plus preferentiellement encore le groupe benzyle 16 Procède selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérise en ce que le groupe R2 représente un groupe alkyle en Cι-C(„ linéaire ou ramifie, et est choisi de préférence parmi les groupes methyle, ethyle, n-propyle isopropyle, n-butyle, tert-butyle, pentyle, l-ethylpropyle, hexyle et représente plus preferentiellement encore le groupe n-propyle ) 17 Procède selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérise en de que, lorsqu'il est applique a la synthèse de la 3-(benzyloxy)-4-(n- but l)-anιhne (F), il comprend les étapes consistant a l) acyler la fonction amine et la fonction hydroxyle du métaaminophénol (II) a l'aide d'anhydride butyrique pour former le compose de
^ formule (IIF) correspondant au compose (III) dans lequel R2 représente le groupe n-propyle 2) réaliser une réaction de transposition de FRIES du composé (IIF) résultant en présence de chlorure d'aluminium, pour former le composé de formule (IV) , correspondant au composé (IV) dans lequel R2 est le groupe n-pfopyle ,
3) réaliser une hydrogénation catalytique sélective en présence de palladium sur charbon à 10 % et à 50 % d'humidité dans le methanol, en milieu acide pour obtenir le composé de formule (V) correspondant au composé (V) dans lequel R' représente le groupe n-propyle ,
4) faire réagir le composé (V) résultant avec du chlorure de benzyle puis hydrolyser le mélange réactionnel. 18. Procédé de préparation d'esters d'acides 4-hydroxyquinoléine-3- carboxyliques, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation d'une aniline disubstituée (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17.
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