CN100422140C - 3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备方法如下：以间氨基苯酚为原料，经过丁酰化反应，Fries重排，得到2-丁酰基-5-丁酰胺基苯酚；在碱的作用下，2-丁酰基-5-丁酰胺基苯酚和卤化苄作用生成2-丁酰基-5-丁酰胺基苯基苄基醚，然后水解得到3-苄氧基-4-丁酰基苯胺，最后经过黄鸣龙还原反应，成盐得到3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐。本发明反应路线经典，操作简单，收率高，产品纯度好，且可大幅度降低生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及非抗菌素类抗球虫药物萘喹酯的中间体3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐(结构式如I)是合成非抗菌素类抗球虫药物萘喹酯(Nequinate，结构式如II)的重要中间体，现有的制备方法(世界专利
WO9857921，欧洲专利EP994846)合成得到3-苄氧基-4-丁基苯胺，主要步骤包括：第一步，以间氨基苯酚为原料，在碱性条件下和丁酰氯缩合得到3-丁酰胺基苯酚丁酸酯；第二步，3-丁酰胺基苯酚丁酸酯在无水AlCl3作用下发生Fries重排反应，生成2-丁酰基-5-丁酰胺基苯酚；第三步，2-丁酰基-5-丁酰胺基苯酚在Pd/C催化下，加氢还原得到2-丁基-5-丁酰胺基苯酚；第四步，2-丁基-5-丁酰胺基苯酚，在碱的作用下和苄基氯作用生成2-丁基-5-丁酰胺基苯基苄基醚；第五步，2-丁基-5-丁酰胺基苯基苄基醚在碱性条件下发生水解反应生成3-苄氧基-4-丁基苯胺。
该方法的缺点是第三步反应中没有使用溶剂或助溶剂，造成反应温度高，搅拌困难，反应不易进行完全；第四步反应中使用了昂贵的钯炭催化剂，且反应时间长，效率低；最后产品是油状液体，不容易分离提纯，且不稳定。
发明内容
本发明的目的是提供一种高收率、高效率、低成本和产品质量稳定的制备3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的方法。
本发明的3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备方法，依次包括如下步骤：
第一步，以间氨基苯酚为原料，在碱的作用下，和丁酰氯或丁酸酐进行酰化反应，在卤代烃、芳烃或酯类溶剂中回流至少3小时，生成3-丁酰胺基苯酚丁酸酯，间氨基苯酚和丁酰氯或丁酸酐的摩尔比为1∶2.1～2.4，碱和间氨基苯酚的摩尔比为2.0～2.4∶1；
第二步，3-丁酰胺基苯酚丁酸酯在2-10当量的无水AlCl3作用下，在卤代烃、卤代芳烃、硝基烃类溶剂或助溶剂中，于75-160℃发生Fries重排反应，生成2-丁酰基-5-丁酰胺基苯酚；
第三步，2-丁酰基-5-丁酰胺基苯酚，在碱的作用下，和卤化苄在卤代烃、酮类或非质子性极性溶剂中于45-120℃下作用生成2-丁酰基-5-丁酰胺基苯基苄基醚，卤化苄和2-丁酰基-5-丁酰胺基苯酚的摩尔比为1.05～1.5∶1，碱和卤化苄的摩尔比为1.0～1.5∶1；
第四步，2-丁酰基-5-丁酰胺基苯基苄基醚在碱性条件下，在醇类或醚类溶剂和水的混合体系中，回流反应至少3小时生成3-苄氧基-4-丁酰基苯胺，2-丁酰基-5-丁酰胺基苯基苄基醚和碱的摩尔比为1∶1.0-1.3；
第五步，3-苄氧基-4-丁酰基苯胺在强碱的作用下，在水合肼和醇或缩醇的混合体系中，于120-170℃下发生黄鸣龙反应，还原生成3-苄氧基-4-丁基苯胺，3-苄氧基-4-丁酰基苯胺和水合肼的摩尔比为1∶2-10，3-苄氧基-4-丁酰基苯胺和碱的摩尔比为1∶3-10；
第六步，3-苄氧基-4-丁基苯胺在芳烃、醇类或酯类溶剂中和浓盐酸或氯化氢气体成盐，得到3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐。
具体合成路线如下：
本发明制备方法中：
第一步反应中所说的卤代烃溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二溴甲烷、四溴化碳、1，1-二溴乙烷或1，2-二溴乙烷，芳烃溶剂是苯、甲苯或二甲苯，酯类溶剂是乙酸乙酯或乙酸丁酯，优选溶剂是二氯乙烷。所说的碱可以是有机胺或无机碱，其中有机胺选自三乙胺、二乙胺、乙胺或三甲胺，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，优选三乙胺。优选间氨基苯酚和丁酰氯摩尔比为1∶2.2，碱和间氨基苯酚的摩尔比为2∶1。
第二步反应中所所说的卤代烃溶剂是1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、1，1-二溴乙烷、1，2-二溴乙烷、1，1，2-三溴乙烷或1，1，2，2-四溴乙烷，卤代芳烃溶剂是氯苯或二氯苯，硝基烃类溶剂是硝基甲烷或硝基苯，助溶剂是氯化钠或氯化钾，优选溶剂是二氯苯。优选无水AlCl3的用量为2当量，优选反应温度为140℃。
第三步反应中的非质子性极性溶剂N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，卤代烃溶剂是二氯甲烷，二氯乙烷，三氯甲烷或四氯化碳，酮类溶剂是丙酮或丁酮，优选溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。所用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，优选碱是碳酸钾。卤化苄是氯化苄或溴化苄，优选氯化苄。优选反应温度为80℃。优选卤化苄和2-丁酰基-5-丁酰胺基苯酚的摩尔比为1.2∶1，碱和苄基卤素的摩尔比为1.05∶1。
第四步反应中所用碱是氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。所说的醇类溶剂是乙醇，甲醇，丙醇或异丙醇，醚类溶剂是四氢呋喃。优选乙醇和水的混合溶剂。优选2-丁酰基-5-丁酰胺基苯基苄基醚和碱的摩尔比为1∶1.1；
第五步反应中所说的醇溶剂是乙二醇，缩醇溶剂是一缩二乙二醇或二缩三乙二醇，优选溶剂是一缩二乙二醇。强碱是氢氧化钠，氢氧化钾或是和溶剂对应的醇钠，醇钾，优选碱是氢氧化钾。优选反应温度为150℃。3-苄氧基-4-丁酰基苯胺和水合肼的摩尔比为1∶1.5，3-苄氧基-4-丁酰基苯胺和碱的摩尔比为1∶3；
第六步反应中所用的芳烃溶剂是苯或甲苯，酯类溶剂是乙酸乙酯或乙酸丁酯，醇类溶剂是乙醇、丙醇或异丙醇，优选溶剂是甲苯。
采用本发明方法制备3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐，收率高，产品纯度好，其中，第三步Fries重排反应在溶剂或助溶剂中进行，使反应温度降低，反应体系搅拌容易，反应进行完全；第四步还原反应使用黄鸣龙反应，避免使用昂贵的钯炭催化剂，而使用了廉价的水合肼，大大降低了生产成本，反应操作也简单化，收率较高；最终的产品3-苄氧基-4-丁基苯胺成盐酸盐，产品为固体，容易提纯，便于保存。本发明不仅收率高，产品纯度好，且生产成本可大幅度下降。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明。
实施例1
1)3-丁酰胺基苯酚丁酸酯的制备
在500ml四口烧瓶中依次加入50g(0.46mol)间氨基苯酚、128ml(0.92mol)三乙氨、200ml二氯乙烷，室温下滴加丁酰氯100ml(0.98mol)，30分钟加完，回流下反应4小时。反应停止，稍冷却，抽滤，并用100ml二氯乙烷冲洗滤饼；然后把滤液倒入1L分液漏斗中，加水400ml，连续水洗3次，用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩有机层，回收二氯乙烷，得油状液体110g，收率96.4％。
2)2-丁酰基-5-丁酰胺基苯酚的制备
在500ml四口烧瓶中加入94g(0.38mol)3-丁酰胺基苯酚丁酸酯，101g(0.76mol)AlCl3和二氯苯(200ml)，升温至140度反应4小时，冷却，在快速搅拌下缓慢倒入加200ml盐酸和400ml冰水中，混合物保持低温(5度以下)，搅拌30分钟，过滤，滤饼干燥，得褐色固体67g，收率78.3％，mp 92.5～95.5℃。
3)2-丁酰基-5-丁酰胺基苯基苄基醚的制备
在250ml烧瓶中加入15g(0.06mol)1-酰基-4-丁酰胺基苯酚、9.1g(0.072mol)氯化苄、碳酸钾10.4g(0.076mol)、DMF100ml，加热至80度反应5小时，冷却过滤，滤液浓缩回收DMF，得油状液体18.2g，收率89.1％。
4)3-苄氧基-4-丁酰基苯胺的制备
在250ml烧瓶中加入10g(0.0288mol)1-丁酰基-4-丁酰胺基苯基苄基醚，100ml乙醇，把1.3g(0.032mol)氢氧化钠溶于10ml水中后倒入反应瓶中，加热回流反应5小时，冷却，反应液倒入分液漏斗中加入200ml水，用50ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，浓缩得油状液体7.1g，收率89.5％。
5)3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备
在250ml烧瓶中加入100ml一缩二乙二醇，分批加4.8g(0.087mol)氢氧化钾，溶解后加入水合肼(0.058mol)和3-苄氧基-4-丁酰基苯胺7.8g(0.029mol)，加热，用分水器把水分出，随后在回流下反应3小时。冷却，倒入水中，用100ml乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩后得油状液体，为3-苄氧基-4-丁基苯胺，加入甲苯100ml，盐酸3ml，回流分水至没有水分出，冷却过滤，干燥，得白色固体7.3g，收率86.2％，mp 151.5～154.5℃，含量(HPLC)99.6％。
实施例2
1)3-丁酰胺基苯酚丁酸酯的制备
在500ml四口烧瓶中依次加入50g(0.46mol)间氨基苯酚、36.8g(0.92mol)氢氧化钠、200ml乙酸乙酯，室温下滴加丁酰酐154.8g(0.98mol)，30分钟加完，回流下反应4小时。反应停止，稍冷却，抽滤，并用100ml二氯乙烷冲洗滤饼；然后把滤液倒入1L分液漏斗中，加水400ml，连续水洗3次，用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩有机层，回收乙酸乙酯，得油状液体106g，收率92.9％。
2)2-丁酰基-5-丁酰胺基苯酚的制备
在500ml四口烧瓶中加入94g(0.38mol)3-丁酰胺基苯酚丁酸酯，101g(0.76mol)AlCl3和氯化钠(20g)，升温至120度反应4小时，冷却至90度，在搅拌下缓慢加入加200ml盐酸和400ml冰水混合物中，搅拌30分钟，过滤，滤饼干燥，得褐色固体65g，收率76.0％，mp 92.5～95.5℃。
3)2-丁酰基-5-丁酰胺基苯基苄基醚的制备
在250ml烧瓶中加入15g(0.06mol)1-酰基-4-丁酰胺基苯酚、12.24g(0.072mol)溴化苄、碳酸钾10.4g(0.076mol)、DMF100ml，加热至80度反应5小时，冷却过滤，滤液浓缩回收DMF，得油状液体19.6g，收率95.0％。
4)3-苄氧基-4-丁酰基苯胺的制备
在250ml烧瓶中加入10g(0.0288mol)1-丁酰基-4-丁酰胺基苯基苄基醚，100ml甲醇，把1.8g(0.032mol)氢氧化钾溶于10ml水中后倒入反应瓶中，加热回流反应5小时，冷却，反应液倒入分液漏斗中加入200ml水，用50ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，浓缩得油状液体7.2g，收率89.6％。
5)3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备
在250ml烧瓶中加入100ml乙二醇，分批加3.48g(0.087mol)氢氧化钠，溶解后加入水合肼(0.058mol)和3-苄氧基-4-丁酰基苯胺7.8g(0.029mol)，加热，用分水器把水分出，随后在回流下反应3小时。冷却，倒入水中，用100ml乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩后得油状液体，为3-苄氧基-4-丁基苯胺，加入甲苯100ml，盐酸3ml，回流分水至没有水分出，冷却过滤，干燥，得白色固体7.2g，收率86.1％，mp 151.5～154.5℃，含量(HPLC)99.6％。
实施例3
1)3-丁酰胺基苯酚丁酸酯的制备
在500ml四口烧瓶中依次加入50g(0.46mol)间氨基苯酚、127g(0.92mol)碳酸钾、200ml甲苯，室温下滴加丁酰氯100ml(0.98mol)，30分钟加完，回流下反应5小时。反应停止，稍冷却，抽滤，并用100ml甲苯冲洗滤饼；然后把滤液倒入1L分液漏斗中，加水400ml，连续水洗3次，用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩有机层，回收甲苯，得油状液体98g，收率85.9％。
2)2-丁酰基-5-丁酰胺基苯酚的制备
在500ml四口烧瓶中加入94g(0.38mol)3-丁酰胺基苯酚丁酸酯，101g(0.76mol)AlCl3和1，2-二氯乙烷(200ml)，升温至75度反应6小时，冷却，在快速搅拌下缓慢加入加200ml盐酸和400ml冰水混合物中，搅拌30分钟，过滤，滤饼干燥，得褐色固体57g，收率66.6％，mp 92.5～95.5℃。
3)2-丁酰基-5-丁酰胺基苯基苄基醚的制备
在250ml烧瓶中加入15g(0.06mol)1-酰基-4-丁酰胺基苯酚、12.24g(0.072mol)氯化苄、碳酸钾10.4g(0.076mol)、二氯乙烷100ml，加热至65度反应5小时，冷却过滤，滤液浓缩回收二氯乙烷，得油状液体18.6g，收率90.2％。
4)3-苄氧基-4-丁酰基苯胺的制备
在250ml烧瓶中加入10g(0.0288mol)1-丁酰基-4-丁酰胺基苯基苄基醚，100ml乙醇，把4.4g(0.032mol)碳酸钾溶于20ml水中后倒入反应瓶中，加热回流反应5小时，冷却，反应液倒入分液漏斗中加入200ml水，用50ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，浓缩得油状液体7.1g，收率88.4％。
5)3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备
在250ml烧瓶中加入100ml二缩三乙二醇，分批加2g(0.087mol)金属钠，溶解后加入水合肼(0.058mol)和3-苄氧基-4-丁酰基苯胺7.8g(0.029mol)，加热，用分水器把水分出，随后在回流下反应3小时。冷却，倒入水中，用100ml乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩后得油状液体，为3-苄氧基-4-丁基苯胺，加入甲苯100ml，通入无水氯化氢气体10g，析出大量固体，混合液冷却过滤，干燥，得白色固体7.1g，收率85.7％，mp 151.5～154.5℃，含量(HPLC)99.5％。
实施例4
1)3-丁酰胺基苯酚丁酸酯的制备
在500ml四口烧瓶中依次加入50g(0.46mol)间氨基苯酚、97.5g(0.92mol)碳酸钠、200ml苯，室温下滴加丁酰氯100ml(0.98mol)，30分钟加完，回流下反应5小时。反应停止，稍冷却，抽滤，并用100ml苯冲洗滤饼；然后把滤液倒入1L分液漏斗中，加水400ml，连续水洗3次，用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩有机层，回收苯，得油状液体95g，收率83.3％。
2)2-丁酰基-5-丁酰胺基苯酚的制备
在500ml四口烧瓶中加入94g(0.38mol)3-丁酰胺基苯酚丁酸酯，101g(0.76mol)AlCl3和二氯苯(200ml)，升温至140度反应4小时，冷却，在快速搅拌下缓慢倒入加200ml盐酸和400ml冰水中，混合物保持低温(5度以下)，搅拌30分钟，过滤，滤饼干燥，得褐色固体67g，收率78.3％，mp 92.5～95.5℃。
3)2-丁酰基-5-丁酰胺基苯基苄基醚的制备
在250ml烧瓶中加入15g(0.06mol)1-酰基-4-丁酰胺基苯酚、12.24g(0.072mol)氯化苄、碳酸钾10.4g(0.076mol)、100ml二甲基亚砜，加热至120度反应5小时，冷却过滤，滤液浓缩回收二甲基亚砜，得油状液体18.3g，收率88.7％。
4)3-苄氧基-4-丁酰基苯胺的制备
在250ml烧瓶中加入10g(0.0288mol)1-丁酰基-4-丁酰胺基苯基苄基醚，100ml四氢呋喃，把1.28g(0.032mol)氢氧化钠溶于10ml水中后倒入反应瓶中，加热回流反应5小时，冷却，反应液倒入分液漏斗中加入200ml水，用50ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，浓缩得油状液体7.4g，收率92.1％。
5)3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备
在250ml烧瓶中加入100ml一缩二乙二醇，分批加3.4g(0.087mol)金属钾，溶解后加入水合肼(0.058mol)和3-苄氧基-4-丁酰基苯胺7.8g(0.029mol)，加热，用分水器把水分出，随后在回流下反应3小时。冷却，倒入水中，用100ml乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩后得油状液体，为3-苄氧基-4-丁基苯胺，加入甲苯100ml，通入无水氯化氢气体10g，析出大量固体，混合液冷却过滤，干燥，得白色固体7.2g，收率86.9％，mp 151.5～154.5℃，含量(HPLC)99.5％。
Claims (10)
1. 3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是包括以下步骤：
第一步，以间氨基苯酚为原料，在碱的作用下，和丁酰氯或丁酸酐进行酰化反应，在卤代烃、芳烃或酯类溶剂中回流至少3小时，生成3-丁酰胺基苯酚丁酸酯，间氨基苯酚和丁酰氯或丁酸酐的摩尔比为1∶2.1～2.4，碱和间氨基苯酚的摩尔比为2.0～2.4∶1；
第二步，3-丁酰胺基苯酚丁酸酯在2-10当量的无水AlCl3作用下，在卤代烃、卤代芳烃、硝基烃类溶剂或助溶剂中，于75-160℃发生Fries重排反应，生成2-丁酰基-5-丁酰胺基苯酚；
第三步，2-丁酰基-5-丁酰胺基苯酚，在碱的作用下，和卤化苄在卤代烃、酮类或非质子性极性溶剂中于45-120℃下作用生成2-丁酰基-5-丁酰胺基苯基苄基醚，卤化苄和2-丁酰基-5-丁酰胺基苯酚的摩尔比为1.05～1.5∶1，碱和卤化苄的摩尔比为1.0～1.5∶1；
第四步，2-丁酰基-5-丁酰胺基苯基苄基醚在碱性条件下，在醇类或醚类溶剂和水的混合体系中，回流反应至少3小时生成3-苄氧基-4-丁酰基苯胺，2-丁酰基-5-丁酰胺基苯基苄基醚和碱的摩尔比为1∶1.0-1.3；
第五步，3-苄氧基-4-丁酰基苯胺在强碱的作用下，在水合肼和醇或缩醇的混合体系中，于120-170℃下发生黄鸣龙反应，还原生成3-苄氧基-4-丁基苯胺，3-苄氧基-4-丁酰基苯胺和水合肼的摩尔比为1∶2-10，3-苄氧基-4-丁酰基苯胺和碱的摩尔比为1∶3-10；
第六步，3-苄氧基-4-丁基苯胺在芳烃、醇类或酯类溶剂中和浓盐酸或氯化氢气体成盐，得到3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐。
2. 根据权利要求1所述的3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于第一步反应中所说的卤代烃溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、二溴甲烷、四溴化碳、1，1-二溴乙烷或1，2-二溴乙烷，芳烃溶剂是苯、甲苯或二甲苯，酯类溶剂是乙酸乙酯或乙酸丁酯，所说的碱是有机胺或无机碱，其中有机胺选自三乙胺、二乙胺、乙胺或三甲胺，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠。
3. 根据权利要求1所述的3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于第二步反应中所说的卤代烃溶剂是1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、1，1-二溴乙烷、1，2-二溴乙烷、1，1，2-三溴乙烷或1，1，2，2--四溴乙烷，卤代芳烃溶剂是氯苯或二氯苯，硝基烃类溶剂是硝基甲烷或硝基苯，助溶剂是氯化钠或氯化钾。
4. 根据权利要求1所述的3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于第二步Fries重排反应的温度为140℃。
5. 根据权利要求1所述的3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于第三步反应中的非质子性极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，卤代烃溶剂是二氯甲烷，二氯乙烷，三氯甲烷或四氯化碳，酮类溶剂是丙酮或丁酮，所说的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，卤化苄是氯化苄或溴化苄。
6. 根据权利要求1所述的3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于第三步的反应温度为80℃；卤化苄和2-丁酰基-5-丁酰胺基苯酚的摩尔比为1.2∶1，碱和卤化苄的摩尔比为1.05∶1。
7. 根据权利要求1所述的3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于第四步反应中所说的碱是氢氧化钠或氢氧化钾，醇类溶剂是乙醇，甲醇，正丙醇或异丙醇，醚类溶剂是四氢呋喃。
8. 根据权利要求1所述的3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于第五步反应中所说的醇溶剂是乙二醇，缩醇溶剂是一缩二乙二醇或二缩三乙二醇，所说的强碱是氢氧化钠，氢氧化钾或是和溶剂对应的醇钠，醇钾。
9. 根据权利要求1所述的3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于第五步黄鸣龙反应的温度为150℃；3-苄氧基-4-丁酰基苯胺和碱的摩尔比为1∶3。
10. 根据权利要求1所述的3-苄氧基-4-丁基苯胺盐酸盐的制备方法，其特征在于第六步反应中所用的芳烃溶剂是苯或甲苯，酯类溶剂是乙酸乙酯或乙酸丁酯，醇类溶剂是乙醇、正丙醇或异丙醇。
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