CN113979940A - 一种合成萘喹酯的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成萘喹酯的新方法，包括将化合物2用无机碱或有机碱游离，有机溶剂萃取，浓缩溶剂后，加入化合物5加热保温反应，反应完毕后除去溶剂，得6粗品，将得到的粗品6与溶剂混合中，升温反应，反应完毕后降温，加入适当的溶剂混合搅拌后，过滤、洗涤得化合物7，将步化合物7用碱水解，然后酸化得化合物8，将得到的化合物8甲酯化，甲酯化通常采用甲醇/二氯亚砜体系，后处理得到奈喹酯粗品，再重结晶得产品1。本发明采用价格较低的化合物5，相比化合物3成本优势明显，可有效提高转化率，易操作，新方法产品产率最高可达78％。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体地说，是一种合成萘喹酯的新方法。
背景技术
萘喹酯又名甲氧苄喹酯、苄氧喹甲酯，化学名4-羟基-6-丁基-7-苄氧基喹啉-3-羧酸甲酯(6-Butyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(phenyl methoxy)-3-quinolinecarboxylicacid methyl ester)，分子式C22H23NO4，为新型喹啉类广谱抗球虫药物。在球虫的无性繁殖阶段发挥作用，进入子孢子细胞后，通过干扰DNA合成而阻止其发育。在球虫生活史的早期即开始发挥作用，从而避免家禽肠道受到损害。萘喹酯1的结构式，如下所示：
在现有技术中关于萘喹酯1的合成，其中一种方法是通过化合物2与化合物3缩合反应后生成化合物4，然后化合物4在适当的溶剂中高温环合而成，反应方程式如下所示：
在上述合成路线中，第二步反应温度高且反应时间短，反应时间往往不长于10分钟，反应时间延长奈喹酯降解变质，进而影响到后续的纯化。因此，用此路线合成奈喹酯收率较低，产品难以纯化，成本高。另外，过短的反应时间无法采用传统的间歇式反应釜进行操作，给工业化生产带来了巨大的困难。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种合成萘喹酯的新方法，以克服传统合成路线的缺陷及收率低和成本高等劣势。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明公开了一种合成萘喹酯的新方法，反应式如下：
包括以下步骤：
1)将化合物2用无机碱或有机碱游离，有机溶剂萃取，浓缩溶剂后，加入化合物5加热保温反应，反应完毕后除去溶剂，得6粗品，直接用于步骤2)；
2)将步骤1)得到的粗品6与溶剂混合中，升温反应，反应完毕后降温，加入适当的溶剂混合搅拌后，过滤、洗涤得化合物7；
3)将步骤2)得到的化合物7用碱水解，然后酸化得化合物8；
4)将步骤3)得到的化合物8甲酯化，甲酯化通常采用甲醇/二氯亚砜体系，后处理得到奈喹酯粗品，再重结晶得产品1。
作为进一步地改进，本发明所用无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)中，所用溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯中的任意一种。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)中，反应温度为60～120℃。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤2)中，所述溶剂是二苯醚，联苯，甘油，聚乙二醇二甲醚，Dowtherm A中的任意一种。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤2)中，化合物6与溶剂的质量比为1:2～10。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤2)中，反应温度为240～260℃。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤2)中，所述的反应时间为5～30min。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤2)中，因反应时间短，化合物6反应不完全，将过滤后将母液再次升温反应，反复多次直至化合物6反应完全。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤3)中，所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种，所用酸为盐酸、磷酸、硫酸中的任意一种。
本发明与现有技术相比，优势在于：
(1)采用价格较低的化合物5，相比化合物3成本优势明显；
(2)本发明可有效提高转化率，易操作。
(3)本发明的新方法产品产率最高可达78％。
具体实施方式
本发明公开了—种合成萘喹酯的新方法，反应式如下:
同时，我们还公开了具体反应步骤，如下：
(1)将化合物2用无机碱或有机碱游离，有机溶剂萃取，浓缩溶剂后，加入化合物5加热保温反应，反应完毕后除去溶剂，得6粗品，直接用于步骤(2)；
(2)将步骤(1)得到的粗品6与溶剂混合中，升温反应，反应完毕后降温，加入适当的溶剂混合搅拌后，过滤、洗涤得化合物7；
(3)将步骤(2)得到的化合物7用碱水解，然后酸化得化合物8；
(4)将步骤(3)得到的化合物8甲酯化，甲酯化通常采用甲醇/二氯亚砜体系，后处理得到奈喹酯粗品，再重结晶得产品1。
步骤(1)中，所用无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选为氢氧化钠；
步骤(1)中，所用溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯，优选为乙酸乙酯；特别强调在这一步骤中，可在萃取后直接除去溶剂得到游离胺粗品，然后与化合物5进行无溶剂反应；
步骤(1)中，反应温度为60～120℃，优选80～100℃；
步骤(2)中，所述溶剂是二苯醚，联苯，甘油，聚乙二醇二甲醚，DowthermA等，优选二苯醚；
步骤(2)中，化合物6与溶剂的质量比为1:2～10，优选1:2～5；
步骤(2)中，反应温度为240～260℃，优选250～255℃；
步骤(2)中，反应时间为5～30min，优选10～15min；
步骤(2)中，因反应时间短，化合物6反应不完全，可将过滤后将母液再次升温反应，反复多次直至化合物6反应完全；
步骤(3)中，所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾，优选为氢氧化钠；
步骤(3)中，所用酸为盐酸、磷酸、硫酸，优选为盐酸。
实施例
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步地说明，根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
以下实施例所使用的化合物2为自制，化合物5为RG，其他试剂均为AR。
实施例1：化合物7的制备
取24g氢氧化钠，溶于600g水中，加入540g乙酸乙酯，搅拌，再分批加入149.5g化合物2，搅拌30min后静置分层，有机层用10g无水硫酸钠脱水后减压除去乙酸乙酯。在游离胺粗品中加入化合物5，升温至80℃，保温反应2h，反应完毕减压除去乙醇，得化合物6。
将上诉化合物6加入380g二苯醚中，迅速升温至250～255℃，保温反应10～15min后降温至40℃，加入380g石油醚并搅散固体，过滤，滤饼用少量石油醚洗涤后烘干；滤液先升温蒸除石油醚，再迅速升温至250～255℃，保温反应10～15min后降温至40℃，加入380g石油醚并搅散固体，过滤，滤饼用少量石油醚洗涤后烘干，如此反应3次，化合物6基本反应完毕，得化合物7共161.8g，收率85.3％。
实施例2：化合物8的制备
取15.5g氢氧化钠，溶于140g水中，依次加入100g乙醇和49g化合物7，升温至回流，保温反应3h，反应完毕后滴加30％盐酸，析出大量固体，降温至室温，搅拌30min，过滤，滤饼用水洗涤后烘干，得44g化合物8，收率97％。
实施例3：化合物1的制备
取44g化合物8，将其加入760g甲醇中，降温至0～5℃，滴加135.6g二氯亚砜后搅拌30min，升温至回流，保温反应24h，反应完毕降温至室温，将其倒入1000g 5％碳酸氢钠溶液中淬灭，析出大量固体，搅拌30min后过滤，滤饼用水洗涤后烘干，得化合物1粗品，再用DMF重结晶，得44.9g化合物1，收率95.2％。
实施例4：化合物7的制备
取34.6g碳酸钾，溶于600g水中，加入520g甲苯，搅拌，再分批加入149.5g化合物2，搅拌30min后静置分层，有机层用10g无水硫酸钠脱水后加入化合物5，升温至100℃，保温反应2h，反应完毕减压除去甲苯，得化合物6。
将上诉化合物6加入380g二苯醚中，迅速升温至250～255℃，保温反应10～15min后降温至40℃，加入380g石油醚并搅散固体，过滤，滤饼用少量石油醚洗涤后烘干；滤液先升温蒸除石油醚，再迅速升温至250～255℃，保温反应10～15min后降温至40℃，加入380g石油醚并搅散固体，过滤，滤饼用少量石油醚洗涤后烘干，如此反应3次，化合物6基本反应完毕，得化合物7共160.8g，收率84.8％。
实施例5：化合物8的制备
取21.7g氢氧化钾，溶于140g水中，依次加入100g乙醇和49g化合物7，升温至回流，保温反应3h，反应完毕后滴加78.4g50％硫酸，析出大量固体，降温至室温，搅拌30min，过滤，滤饼用水洗涤后烘干，得44.1g化合物8，收率97.3％。
本领域普通技术人员可以理解，以上所述仅为发明的优选实例而已，并不用于限制发明，尽管参照前述实例对发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实例记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在发明的精神和原则之内，所做的修改、等同替换等均应包含在发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种合成萘喹酯的新方法，反应式如下：
包括以下步骤：
1)将化合物2用无机碱或有机碱游离，有机溶剂萃取，浓缩溶剂后，加入化合物5加热保温反应，反应完毕后除去溶剂，得6粗品，直接用于步骤2)；
2)将步骤1)得到的粗品6与溶剂混合中，升温反应，反应完毕后降温，加入适当的溶剂混合搅拌后，过滤、洗涤得化合物7；
3)将步骤2)得到的化合物7用碱水解，然后酸化得化合物8；
4)将步骤3)得到的化合物8甲酯化，甲酯化通常采用甲醇/二氯亚砜体系，后处理得到奈喹酯粗品，再重结晶得产品1。
2.根据权利要求1所述的合成萘喹酯的新方法，其特征在于：所述的步骤1)中，所用无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种或几种。
3.根据权利要求1所述的合成萘喹酯的新方法，其特征在于：所述的步骤1)中，所用溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的合成萘喹酯的新方法，其特征在于：所述的步骤1)中，反应温度为60～120℃。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的合成萘喹酯的新方法，其特征在于：所述的步骤2)中，所述溶剂是二苯醚，联苯，甘油，聚乙二醇二甲醚，Dowtherm A中的任意一种。
6.根据权利要求5所述的合成萘喹酯的新方法，其特征在于：所述的步骤2)中，化合物6与溶剂的质量比为1:2～10。
7.根据权利要求5所述的合成萘喹酯的新方法，所述的步骤2)中，反应温度为240～260℃。
8.根据权利要求1或2或3或4或6或7所述的合成萘喹酯的新方法，所述的步骤2)中，所述的反应时间为5～30min。
9.根据权利要求8所述的合成萘喹酯的新方法，所述的步骤2)中，因反应时间短，化合物6反应不完全，将过滤后将母液再次升温反应，反复多次直至化合物6反应完全。
10.根据权利要求8所述的合成萘喹酯的新方法，所述的步骤3)中，所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种，所用酸为盐酸、磷酸、硫酸中的任意一种。
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