FR2530242A1 - Antiinflammatory 2-phenyl:benzoxazolyl-propionic acid prepn. - Google Patents

Antiinflammatory 2-phenyl:benzoxazolyl-propionic acid prepn. Download PDF

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Prepn. of 2-(2-(4-(X)-phenyl) -benzoxazol-5-yl)- propionic acids of formula (I): (X is H, Cl, Br, F or opt. branched 1-6C alkyl)comprises (a) hydrogenating 3-nitro-4-hydroxyphenyl -alpha-methyl-acetic acid (II) dissolved in aq. NaHCO3 in presence of Pd/C; (b) treating the obtd. aq. soln. of crude 3-amino-4-hydroxyphenyl-alpha- methyl-acetic acid with opt. p-substd.-benzoyl chloride (V) in presence of a dialkyl ether; and (c) treating the soln. with 85% H3PO4 to complete the formation of the oxazole ring. (II) is pref. hydrogenated at 35-40 deg.C and atmos. pressure. (III) is pref. reacted with (V) at 0-25 deg.C in presence of tert. butyl-methyl ether (TBME). Step (c) is pref. effected with heating to 120 deg.C. (I) may be obtd. in racemic, (+)-isomer or (-)-isomer form from the corresp. isomer of (II). (I) are known antiinflammatories with lower toxicity and higher activity than phenylbutazone. Unlike in the known process in which (II) is hydrogenated in aq. soln., it is not necessary to isolate the carcinogenic intermediate (III). Conversion of (III) is almost quantitative. Overall yields are at least as high as those obtd. previously.

Description

la présente invention concerne un nouveau procédé pour la production de dérivés de l'acide benzoxazolyl-propionique de formule

Figure img00010001

dans laquelle X = H, Cl, Br, F, alcoyle l'inéaire ou ramifié à 1-6 atomes de C. Le carbone signalé par un astérisque est asymé- trique, ce qui ait que tous les composes de formule générale (I) existent sous forme dextrogyre, lévogyre et, évidemment, sous forme de mélange racémique.the present invention relates to a new process for the production of benzoxazolylpropionic acid derivatives of formula
Figure img00010001

in which X = H, Cl, Br, F, alkyl the linear or branched at 1-6 atoms of C. The carbon indicated by an asterisk is asymmetric, which has that all the compounds of general formula (I) exist in dextrorotatory, levorotatory and, obviously, in the form of a racemic mixture.

les composes de formule generale (I) sont connus (J. Medic. the compounds of general formula (I) are known (J. Medic.

Chem. 1975, vol. 18, no 1 - pages 53-58) et on sait également que ce sont de bonnes substances anti-inflammatoires, nettement plus actives que la phénylbutazone et avec une moindre toxicité.Chem. 1975, vol. 18, no 1 - pages 53-58) and we also know that they are good anti-inflammatory substances, clearly more active than phenylbutazone and with less toxicity.

Dans la demande de brevet italien no 26498A/78 de la même
Demanderesse, il est décrit un porcédé pour la préparation des composés de formule (I), tant sous la forme racémique que sous celle des antipodes optiques respectifs. Le procédé revendiqué comprend les phases opératoires indiquées schématiquement ciaprès au moyen des réactions qui sont effectuées dans chacune d'entre elles

Figure img00010002
In Italian patent application no 26498A / 78 of the same
Applicant, there is described a pig for the preparation of the compounds of formula (I), both in the racemic form and in that of the respective optical antipodes. The claimed process comprises the operating phases indicated schematically below by means of the reactions which are carried out in each of them
Figure img00010002

Figure img00020001

x ayant l'une quelconque des significations données précedemment.
Figure img00020001

x having any of the meanings given above.

Dans la phase (A) du nouveau procédés le 3-nitro-4-hydroxy- phényl- a -méthyl-acétonitrile est hydrolysé, par chauffage au reflux avec de 11 acide chlorhydrique concentré, pour donner l'acide correspondant. Cette hydrolyse se produit avec des rendements compris entre 85 et 90 %. In phase (A) of the new process, 3-nitro-4-hydroxyphenyl-a-methyl-acetonitrile is hydrolyzed by heating at reflux with concentrated hydrochloric acid to give the corresponding acid. This hydrolysis occurs with yields of between 85 and 90%.

L'acide 3-nitro-4-hydroxyphényl-α-méthylacétique est réduit en l'acide 3-aminé dérivé correspondant, suivant la réaction (3), par réduction du groupe nitro par l'hydrogène, en présence de catalyseurs de Pd sur charbon, à une température comprise entre 20 et 50 C, en opérant dans un solvant approprié, en particulier dans l'éthanol. La phase d'hydrogénation se déroule avec des ren deaents compris entre 90 et 95 %. L'acide 3-aminé dérivé est sépare du catalyseur et du solvant utilisé, pour être isolé à l'état pur. The 3-nitro-4-hydroxyphenyl- α -methylacetic acid is reduced to the corresponding 3-amino acid derivative, according to reaction (3), by reduction of the nitro group by hydrogen, in the presence of Pd catalysts on charcoal, at a temperature between 20 and 50 C, operating in an appropriate solvent, in particular in ethanol. The hydrogenation phase takes place with ren deaents of between 90 and 95%. The 3-amino acid derivative is separated from the catalyst and from the solvent used, to be isolated in the pure state.

La dernière phase (C), dans laquelle se produit la formation du noyau hétérocyclique, est certes une phase unique du procédé, en ce sens que, partant de l'acide 3-amino-4-hydroxyphényl-α- méthylacétique, on parvient directement au dérivé de l'acide benzoxasolyl-propionique sans séparation de produits intermédiai- res, mais elle doit toutefois être réalisée en deux temps successifs. The last phase (C), in which the formation of the heterocyclic nucleus occurs, is certainly a unique phase of the process, in the sense that, starting from 3-amino-4-hydroxyphenyl- α - methylacetic acid, we arrive directly to the derivative of benzoxasolylpropionic acid without separation of intermediate products, but it must however be carried out in two successive stages.

En effet, on commence par faire réagir l'acide 3-amino-4 hydroxyphényl-α-méthylacétique avec le chlorure de benzoyle ou l'un de ses dérivés p-substitués en présence d'une base alcaline forte dans l'éther éthylique anhydre, en refroidissant d'abord avec de la glace, puis en agitant pendant 4-heures à la température ambiante. La base est ajoutée dans un rapport molaire de 1 : 1 environ. Au bout de ce temps, on ajoute H ss 04 à 85 ?,o, de préférence dans un rapport de 1 : 10 en volume, et on chauffe pendant 2 heures à 100-150 C.On laisse ensuiterefroidir le mélange et on provoque la précipitation du composé cyclisé cristallin par addition d'eau froide. le rendement d'ensemble de cette phase (a) se situe constamment autour de 90 %. L'acide benzoxazolyl-propionique est purifié par préparation du sel ammonique soluble dans l'eau et reprécipitation de l'acide par l'acide acétique. Indeed, one begins by reacting 3-amino-4 hydroxyphenyl- α -methylacetic acid with benzoyl chloride or one of its p-substituted derivatives in the presence of a strong alkaline base in ethyl ether anhydrous, first cooling with ice, then stirring for 4-hours at room temperature. The base is added in a molar ratio of approximately 1: 1. At the end of this time, H ss 04 is added to 85%, preferably in a ratio of 1:10 by volume, and the mixture is heated for 2 hours at 100-150 ° C. The mixture is then allowed to cool and the precipitation of the crystallized cyclized compound by addition of cold water. the overall yield of this phase (a) is constantly around 90%. Benzoxazolylpropionic acid is purified by preparation of the water-soluble ammonium salt and reprecipitation of the acid with acetic acid.

Suivant la présente invention, le procédé décrit ci-dessus a été perfectionné par l'adoption, en tant que solvant de réaction dans la phase B de réduction, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au lieu d'un solvant organique (en particulier un alcool) et par l'utilisation directe de la solution aqueuse du produit de réduction dans la phase suivante C du procédé, Sans isoler le dérivé aminé. According to the present invention, the process described above has been improved by the adoption, as reaction solvent in phase B of reduction, an aqueous solution of sodium bicarbonate instead of an organic solvent (in particular a alcohol) and by the direct use of the aqueous solution of the reduction product in the next phase C of the process, without isolating the amino derivative.

La phase C est effectuée en utilisant cette solution aqueuse, additionnée d'un éther dialcoylique. Il n'y a pas besoin d'ajouter une base alcaline forte au milieu réactionnel, le bicarbonate de sodium introduit initialement étant ici suffisant. Phase C is carried out using this aqueous solution, added with a dialkyl ether. There is no need to add a strong alkaline base to the reaction medium, the sodium bicarbonate initially introduced being here sufficient.

le procédé suivant la technique connue, décrite dans le brevet antérieur précité de la Demanderesse, présente des difficultés techniques importantes pour la séparation du dérivé aminé à partir de la solution alcoolique obtenue dans la phase de réduction: il s'agit- en effet d'un composé soupçonné d'action cancérigène, qui exige par conséquent des précautions et des mesures particulières pour éviter l'exposition du personnel qui le manipule et pour la destruction d'éventuels résidus du traitement.Dans le procédé suivant la présente invention, la solution obtenue dans la phase de réduction passe en totalité, après la séparation du catalyseur, dans la phase suivante où il se produit une transforcation presque quantitative du dérivé aminé : cela réduit consi dérablement les-dangers de manipulation et les-problèmes des résidus du traitement. the process according to the known technique, described in the aforementioned prior patent of the Applicant, presents significant technical difficulties for the separation of the amino derivative from the alcoholic solution obtained in the reduction phase: these are indeed a compound suspected of carcinogenic action, which therefore requires special precautions and measures to avoid exposure of the personnel handling it and for the destruction of possible residues of the treatment. In the process according to the present invention, the solution obtained in the reduction phase passes entirely, after the separation of the catalyst, in the next phase where there is an almost quantitative transforcation of the amino derivative: this considerably reduces the dangers of handling and the problems of treatment residues.

Un autre inconvénient que l'on évite avec le procédé suivant l'invention est celui de la dégradation du dérivé aminé avec, en conséquence, une coloration qui apparait au moment où le produit est isolé à l'état pur à partir de la solution alcoolique. Another disadvantage which is avoided with the process according to the invention is that of the degradation of the amino derivative with, consequently, a coloration which appears when the product is isolated in the pure state from the alcoholic solution. .

Le rendement d'ensemble des phases B et O du procédé de la présente invention, par rapport à l'acide 3-nitro-4-hydroxyphényl- α -méthylacétique utilisé, est très élevé et égal ou supérieur à celui que l'on obtient dans ces phases, lorsqu'elles sont réalisées suivant le procédé de la technique connue citée. The overall yield of phases B and O of the process of the present invention, with respect to 3-nitro-4-hydroxyphenyl- α -methylacetic used, is very high and equal to or higher than that obtained in these phases, when they are carried out according to the process of the known technique cited.

IL est présenté ci-après, à titre purement indicatif, des exemples de réalisation du procédé suivant l'invention. IT is presented below, by way of indication only, of embodiments of the method according to the invention.

Exemeple 1
Préparation de l'aciede (+)2-[4-fluorophényl]-méthyl-5-benzoxazolo-acétique
I) On dissout l'acide (+)3-nitro-4-hydroxyphényl-méthylacétique (23 g - 0,109 M) dans une solution de 9,15 g (0,109 M) de bicarbonate de sodium dans 180 ml d'eau.Example 1
Preparation of the (+) 2- [4-fluorophenyl] -methyl-5-benzoxazolo-acetic acid
I) Dissolve the (+) 3-nitro-4-hydroxyphenyl-methylacetic acid (23 g - 0.109 M) in a solution of 9.15 g (0.109 M) of sodium bicarbonate in 180 ml of water.

On hydrogène sous la pression atmosphérique et à la température ambiante, en présence de 2,3 g de palladium à 5 % sur charbon. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été consommée, on arrête la réaction. On sépare le catalyseur par filtra t ion: et on utilise telle quelle la solution aqueuse pour la phase suivamte. Hydrogenation is carried out at atmospheric pressure and at room temperature, in the presence of 2.3 g of 5% palladium on carbon. When the theoretical amount of hydrogen has been consumed, the reaction is stopped. The catalyst is separated by filtration: and the aqueous solution is used as it is for the next phase.

2) On refroidit la solution aqueuse dans l'eau glacée, on y ajoute 80 - d'éther tertiobutylméthylique et on verse goutte à cette une solution de chlorure de 4-fluorobenzoyle (11,8 ml d 1,342 - PN 158,55) dans 30 ml d'éther tertiobutylméthylique.2) The aqueous solution is cooled in ice water, 80 - of tert-butyl methyl ether is added thereto and a solution of 4-fluorobenzoyl chloride (11.8 ml of 1.342 - PN 158.55) is poured into this. 30 ml of tert-butyl methyl ether.

On agite vigoureusement pendant 6 heures à la température ambiante, puis le précipité obtenu est séparé par filtration.Vigorously stirred for 6 hours at room temperature, then the precipitate obtained is separated by filtration.

3) Le solide obtenu est ajouté sous agitation à 210 ml d'acide phosphorique à 85 %, chauffé à 120 C. On chauffe pendant 20 mn à 120 C. On refroidit, on ajoute de l'eau jusqu'à ce que le produit cristallise. On filtre et on sèche à 45-50 C. On obtient 26 g (rendement, 84 %), p.f. 160-162 C, [α]20D = +50 C (C = 2 %, DMF).3) The solid obtained is added with stirring to 210 ml of 85% phosphoric acid, heated to 120 C. It is heated for 20 min at 120 C. It is cooled, water is added until the product crystallizes. Filtered and dried at 45-50 C. 26 g (yield, 84%) are obtained, m.p. 160-162 C, [α] 20D = +50 C (C = 2%, DMF).

On cristallise à partir de triéline (1 : 10). et on filtre à chaud avec du charbon. P.f. 164-166 C, [α]20D = +50 (C = 2 %
Exemple 2
Préparation de l'acide 2-[4-fluorophényl]-α-méthyl-5-benzoxa zolo-acétique sous forme racémique. It is crystallized from trielin (1:10). and filtered hot with charcoal. Pf 164-166 C, [α] 20D = +50 (C = 2%
Example 2
Preparation of 2- [4-fluorophenyl] - α -methyl-5-benzoxa zolo-acetic acid in racemic form.

1) 30 g de l'acide 3-nitro-4-hydroxyphényl-α-méthylacétique racémique (0,14 M) sont dissous dans une solution de 11,9 g de bicarbonate de soude dans 230 mi d'eau, On hydrogène sous la pression atmosphérique et à la température ambiante, en présence de 3 g de palladium à 5 % sur charbon lorsque la quantité théo- rique d'hydrogène a été consommée, on arrête la réaction On filtre le catalyseur et la solution est refroidie dans l'eau glacée. On y ajoute alors 100 mi d'éther tertiobutylméthylique et on verse goutte à goutte, sous agitation vigoureuse, 15,3 mi de chlorure de 4-fluorobenzoyle (α1,342 - PM 158,55) dissous dans 40 mi d'éther tertiobutylméthylique. . Au bout de 6 heures d'agitation à la température ambiante, on filtre le précipité obtenu.1) 30 g of racemic 3-nitro-4-hydroxyphenyl- α -methylacetic acid (0.14 M) are dissolved in a solution of 11.9 g of sodium bicarbonate in 230 ml of water, Hydrogen under atmospheric pressure and at room temperature, in the presence of 3 g of 5% palladium on carbon when the theoretical quantity of hydrogen has been consumed, the reaction is stopped. The catalyst is filtered and the solution is cooled in 1 'frozen water. Then added 100 ml of tert-butyl methyl ether and poured dropwise, with vigorous stirring, 15.3 mi of 4-fluorobenzoyl chloride (α 1.342 - PM 158.55) dissolved in 40 mi of tert-butyl methyl ether. . After 6 hours of stirring at room temperature, the precipitate obtained is filtered.

Le solide obtenu est ajouté, sous agitation, à 270 mi dsaciZ de phosphorique à 85 % chauffé à 120 C. On chauffe à 120 C pendant 20 à 30 minutes. On refroidit, on ajoute de l'eau jusqu'à ce que le produit eristallise. On filtre et on sèche. The solid obtained is added, with stirring, to 270 ml of 85% phosphoric acid heated to 120 C. It is heated at 120 C for 20 to 30 minutes. Cool, add water until the product eristallizes. It is filtered and dried.

On obtient 33,8 g; p.f. 158-160 C. Rendement 84 %. On cristallise à partir de triéline (1 . 10) et on filtre avec du charbon - p.f. 162-164 C.  33.8 g are obtained; m.p. 158-160 C. Yield 84%. It is crystallized from trielin (1.10) and filtered with charcoal - m.p. 162-164 C.

Claims (8)

REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de dérivés 2-phénylés de l'acide benzoxazolyl-propionique de formule1. Process for the preparation of 2-phenylated derivatives of benzoxazolylpropionic acid of formula
Figure img00060001
Figure img00060001
 dans laquelle X = H, Cl, Br, F, alcoyle linéaire ou ramifié à 1-6 atomes de C, caractérisé en ce que l'acide 3-nitro-4-hydroxy phényl- α-méthylacétique, dissous dans une solution aqueuse e bicarbonate de sodium, est hydrogéné en présence de palladium sur charbon et l'acide 3-amino-4-hydroxyphényl- α-méthylacétique qui en dérive est mis en réaction, sous forme de solution aqueuse brute, d'abord avec le chlorure de benzoyle ou avec un chlorure de benzoyle para-substitué en présence d'un éther dialcoylique, puis avec l'acide phosphorique à 85 %, ce qui achève la formation du noyau oxazolinique. in which X = H, Cl, Br, F, linear or branched alkyl containing 1-6 C atoms, characterized in that 3-nitro-4-hydroxy phenyl- α -methylacetic acid, dissolved in an aqueous solution e sodium bicarbonate, is hydrogenated in the presence of palladium on carbon and the 3-amino-4-hydroxyphenyl- α -methylacetic acid which is derived therefrom is reacted, in the form of a crude aqueous solution, first with the chloride of benzoyl or with a para-substituted benzoyl chloride in the presence of a dialkyl ether, then with 85% phosphoric acid, which completes the formation of the oxazolinic nucleus. 2. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'hydrogénation de l'acide 3-nitro-4-hydroxyphényl- α -méthylacétique est conduite sous la pression atmosphérique et à une température de 35 à 40 C.2. Method according to claim 7 characterized in that the hydrogenation of 3-nitro-4-hydroxyphenyl- α -methylacetic is carried out under atmospheric pressure and at a temperature of 35 to 40 C. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la réaction entre l'acide 3-amino-4-hydroxyphényl-α-méthylacéti que et le chlorure de benzoyle est eflectuée à une température comprise entre 0 et 20 C.3. Method according to claim 1 or 2, characterized in that the reaction between 3-amino-4-hydroxyphenyl- α -methylacéti que and benzoyl chloride is carried out at a temperature between 0 and 20 C. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la cyclisation finale avec H3PO4 à 85 % est effectuée par chauffage à 120 C.4. Method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the final cyclization with 85% H3PO4 is carried out by heating to 120 C. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la réaction avec le chlorure de benzoyle ou un dérivé p-substitué du chlorure de benzoyle est effectuée en présence d'éther tertiobutylméthylique.5. Method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the reaction with benzoyl chloride or a p-substituted derivative of benzoyl chloride is carried out in the presence of tert-butyl methyl ether. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés racémiques de formule6. Method according to claim 1, characterized in that racemic compounds of formula are prepared
Figure img00070001
Figure img00070001
 dans laquelle X = H, Cl, Br, F, alcoyle linéaire ou ramifié à 1-6 atomes de C, en partant de l'acide 3-nitro-4-hydroxyphényl- α -méthylacétique racémique. in which X = H, Cl, Br, F, linear or branched alkyl containing 1-6 C atoms, starting from 3-nitro-4-hydroxyphenyl- α - racemic methylacetic. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés dextrogyres de formule7. Method according to claim 1, characterized in that dextrorotatory compounds of formula are prepared
Figure img00070002
Figure img00070002
 en partant de l'acide 3-nitro-4-hydroxyphényl-α-méthylacétique dextrogyre. starting from 3-nitro-4-hydroxyphenyl- α -methylacetic acid dextrorotatory. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés lévogyres de formule8. Method according to claim 1, characterized in that levorotatory compounds of formula are prepared
Figure img00070003
Figure img00070003
 en partant de l'acide 3-nitro-4-hydroxyphényl-α-méthylacétique lévogyre.   starting from levorotatory 3-nitro-4-hydroxyphenyl- α -methylacetic acid.
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