CA1097682A

CA1097682A - Process for the production of phenylacetic acid derivatives

Info

Publication number: CA1097682A
Application number: CA282,742A
Authority: CA
Inventors: Emile Bouchara
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1977-07-14
Filing date: 1977-07-14
Publication date: 1981-03-17

Abstract

L'invention se rapporte ? la prêparation d'un dérivé phényl a-methylacétique de la formule générale: dans laquelle R2 est un radical alcoyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone, un radical alcényle ayant de 3 a 5 atomes de carbone, un radical alcynyle ayant de 3 a 5 atomes de carbone ou un radical benzyle et R6 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. Ces composes ont des propriétés analgésiques et antinflammatoires.The invention relates to? the preparation of a phenyl a-methylacetic derivative of the general formula: in which R2 is an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl radical having from 3 to 5 carbon atoms, an alkynyl radical having from 3 to 5 carbon atoms or a benzyl radical and R6 represents hydrogen or a lower alkyl radical. These compounds have analgesic and anti-inflammatory properties.

Description

`` 10~7682 La présente invention a pour objet un nouveau procéde d'obtention de derives de l'acide phenylacetique.
On connaît dej~ (brevets français 2,137,211 et n 2,193,579) -des procedes de preparation des composes de formule generale I:

~ C - COOR5 (I) `` 10 ~ 7682 The subject of the present invention is a new process for obtaining phenylacetic acid derivatives.
We already know ~ (French patents 2,137,211 and n 2,193,579) -processes for the preparation of compounds of general formula I:

~ C - COOR5 (I)

2 ~.

dans laquelle Rl represente de l'hydrogènei ~:-R2 represente un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcenyle ayant de 3 a 5 atomes de carbone, alcynyle de 3 a 5 atomes de carbone;
R3 et R4, identiques ou differents, representent de l'hydrogène ou un radical methyle; `
R5 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcényle de 3 ~ 5 atomes de carbone, alcynyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'acides minéraux ou organiques lorsque R5 est de l'hydrogène.
La présente invention fournit un mode amélioré
pour l'obtention des composés de formule generale I.
Elle consiste essentiellement en ce que pour obtenir un compose de formule générale I dans laquelle R3 représente de l'hydrogène et R4 représente un radical méthyle, on soumet le p-nitro chlorobenzene à l'action .~

10~7682 . . .l. . .

d'un méthylmalonate dialcoylique pour obtenir un p-nitrophénylméthyl malonate dialcoylique de formule générale II

20N ~ C - CH3 (II) \ COOR6 dans laquelle R6 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone,que l'on réduit en dérivé aminé à l'aide d'un réducteur métallique ou par hydrogénation catalytique pour former un dérivé de formule générale III

C \ CH3 (III) COOR6 - ~.

dans laquelle R6 est défini comme ci-dessus, traite ce dernier avec un agent d'alcoylation saturé ou non saturé pour former le dérivé N-mono substitué de formule genérale IV

R2H ~ ~ COOR6 (~IV) dans laquelle les substituants R2 et R6 sont définis comme précédemment, soumet celui-ci à une mono-décarbéthoxylation à
l'aide d'un agent basique, obtient un dérivé propionique de formule générale V

R2HN~3 CH~CH3 (V) \

- - /- - -', , , , , ' ' ,, ; ' ; ' , , ` ` 10"768Z
... /.......................................................... ..

dans laquelle R2 et R6 sont définis comme ~récédemment que l'onpeut, si désiré, saponifier en composé~~our lequel R6 est de l'hydrogène au moyen d'un agent alcalin ou dédoubler en ses antipodes optiques par salification par un acide optiquement actif.

Après saponification de l'ester pour obtenir le dérivé ~-méthylacétique, il est possible de former un sel avec une base minérale ou organique, de préférence une base thérapeuti-quement compatible.

Il est également possible par salification de l'acide -méthylacétique de formule générale I au moyen d'une base optiquement active,de dédoubler cet acide en ses antipodes optiques.
Selon des modalités actuellement préférees, il est encore possible de définir le procédé selon l'invention de la manière suivante : ;
1) La condensation du p-nitrochlorobenzène avec un méthylmalonate dialcoylique de formule générale II s'effectue en présence d'un agent basique tel que l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, le ter-amylate de potassium, le diéthylamidure de lithium ou le dimsylsodium.
2) La condensation du p-nitro-chlorobenzène avec un méthylmalonate dialcoylique s'effectue dans un solvant polaire aprotique comme par exemple le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphoramide ou la pyridine. 2 ~.

in which Rl represents hydrogeni ~: -R2 represents an alkyl radical of 1 to 4 atoms of carbon, an alkenyl radical having 3 to 5 atoms of carbon, alkynyl of 3 to 5 carbon atoms;
R3 and R4, identical or different, represent hydrogen or a methyl radical; ``
R5 represents hydrogen, an alkyl radical from 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl radical of 3 ~ 5 carbon atoms, alkynyl having 3 to 5 carbon atoms as well as their mineral or organic acid salts when R5 is hydrogen.
The present invention provides an improved mode for obtaining the compounds of general formula I.
It basically consists in that to obtain a compound of general formula I in which R3 represents hydrogen and R4 represents a radical methyl, subject p-nitro chlorobenzene to action . ~

10 ~ 7682 . . .l. . .

of a dialkyl methylmalonate to obtain a p-nitrophenylmethyl dialkyl malonate of general formula II

20N ~ C - CH3 (II) \ COOR6 in which R6 represents a lower alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which are reduced to an amino derivative using a metallic reducing agent or by catalytic hydrogenation to form a derivative of general formula III

C \ CH3 (III) COOR6 - ~.

in which R6 is defined as above, treats the latter with a saturated or unsaturated alkylating agent to form the substituted N-mono derivative of general formula IV

R2H ~ ~ COOR6 (~ IV) in which the substituents R2 and R6 are defined as previously, subject it to mono-decarbethoxylation at using a basic agent, obtains a propionic derivative of general formula V

R2HN ~ 3 CH ~ CH3 (V) \

- - / - - -',,,,,'',,;';',, `` 10 "768Z
... / .............................................. ............ ..

in which R2 and R6 are defined as ~ recently that one can, if desired, saponify into compound ~~ for which R6 is hydrogen by means of an alkaline agent or split into its optical antipodes by optically acid salification active.

After saponification of the ester to obtain the derivative ~ -methylacetic, it is possible to form a salt with a mineral or organic base, preferably a therapeutic base only compatible.

It is also possible by salification of the acid -methylacetic acid of general formula I using a base optically active, to split this acid into its optical antipodes.
According to currently preferred methods, it is still possible to define the method according to the invention as follows:;
1) Condensation of p-nitrochlorobenzene with a methylmalonate dialkyl of general formula II is carried out in the presence of a basic agent such as sodium hydride, sodium amide, potassium ter-amylate, lithium diethylamide or dimsylsodium.
2) Condensation of p-nitro-chlorobenzene with a methylmalonate dialkyl is carried out in a polar aprotic solvent such as, for example, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide or pyridine.

3) La réduction du dérivé p-nitré de formule générale III
s'effectue à l'aide d'un réducteur métallique comme par exemple le fer ou l'étain en milieu acide chlorhydrique ou le zinc en milieu acide acétique. 3) The reduction of the p-nitro derivative of general formula III
is carried out using a metallic reducer as by example iron or tin in hydrochloric acid medium or zinc in acetic acid medium.

4) La réduction du dérivé p-nitré de formule générale III
s'effectue par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur de la famille du platine comme par exemple l'oxyde de platine, le noir de platine, le palladium sur différents .
- - / - -`i 10~7682 supports, le rhodium ou l'irridium; l'hydrogénation catalytiqueest effectuée de préférence en milieu acide mais peut aussi s'effectuer en milieu neutre. 4) The reduction of the p-nitro derivative of general formula III
is carried out by catalytic hydrogenation in the presence of a platinum family catalyst such as oxide platinum, platinum black, palladium on different .
- - / - -`i 10 ~ 7682 supports, rhodium or irridium; the catalytic hydrogenation is preferably carried out in an acid medium but can also take place in a neutral environment.

5) La monoalcoylation du dérivé aminé de formule générale IV est effectuée à l'aide d'un ester réactif d'alcoyle, d'alcényle ou d'alcynyle comme par exemple un halogénure ou un sulfate. 5) The monoalcoylation of the amino derivative of general formula IV is carried out using a reactive ester of alkyl, alkenyl or alkynyl such as for example a halide or a sulfate.

6~ La décarbéthoxylation du composé de formule générale V est effectuée par chauffage avec un alcoolate de métal alcalin comme par exemple l'éthylate de sodium, l'isopropylate d'aluminium ou le ter-butylate de potassium. 6 ~ The decarbethoxylation of the compound of general formula V is performed by heating with an alkali metal alcoholate like for example sodium ethylate, isopropylate aluminum or potassium ter-butoxide.

7) La saponification du dérivé ~ -méthylacétique de formule géné-rale V en acide s'effectue par chauffage en milieu hydro-alcoo-lique en présence d'un hydroxyde de métal alcalin comme par exemple la soude ou la potasse. 7) The saponification of the ~ -methylacetic derivative of the general formula rale V in acid is carried out by heating in hydro-alcoholic medium lique in the presence of an alkali metal hydroxide as by example soda or potash.

8) Le dédoublement des composés de ~ormule générale V s'effectue par salification à l'aide d'un acide optiquement actif comme par e~emple l'acide abiétigue, l'acide d-camphorique, l'acide NN-diéthyl d-tartramique ou l'acide d-camphosulfonique. 8) The splitting of the compounds of ~ general formula V is carried out by salification using an optically active acid such as by e ~ example abiétigue acid, d-camphoric acid, acid NN-diethyl d-tartramic or d-camphosulfonic acid.

9) Le dëdouble~ent des acides de formule générale I pour lesquels R5 est de l'hydrogène s'effectue par salification avec une base optiquement active comme l'éphédrine, la brucine, la strychnine ou le d-thréo-1 p-nitrophényl 2 diméthylamino propane 1,3-diol. 9) The double ent of acids of general formula I for which R5 is hydrogen is carried out by salification with a base optically active like ephedrine, brucine, strychnine or d-threo-1 p-nitrophenyl 2 dimethylamino propane 1,3-diol.

10) La salification de l'acide ~-méthylacétique de formule générale I pour laquelle R5 est de l'hydrogène est effectuée à l'aide d'une base minérale ou organique, d'~n carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'un oxyde métallique comme par exemple - l'alumine, la chaux ou la magnésie.
L'invention a aussi pour objet les composés de formule générale V t R2HN ~ COOR6 (V ) \

... ...

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dans laquelle R2 est un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle ou benzyle, R6 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ainsi que leurs sels d'addition avec une base minérale ou organique, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de l'invention.
L'invention a encore pour objet l'acide 2-L4-(méthyl-allylamino) phényl~ propionique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé qui crJnsiste à former le 4-nitrophényl méthylmalonate diéthyliaue par condensation du p-nitro chlorobenzène, avec le méthylmalonate diéthylique en présence d'hydrure de sodium, a réduire celui-ci en (4-aminophényl~ méthylmalonate diéthylique par hydrogénation catalytique en présence de palladium, à traiter ce dernier par le chlorure de méthallyle en présence d'un accepteur de proton, puis J décarbéthoxyler le L(4-méthallylamino) phényl~ méthylmalonate diéthylique par chauffage avec de l'éthylate de sodium dans l'éthanol en r~4-méthallylamino) phény ~ -méthylacé-tate d'éthyle que l'on saponifie en acide 2-~(4-méthylallylomino) ~ -phényl~ propionique par la soude en milieu hydrométhanolique, que l'on peut salifier par addition d'une base minérale ou organi-que ou dédoubler en ses isomères optiques par salification à
l'aide d'une base optiquement active.
L'exemple de préparation ci-après est donné à titre indicatif et né saurait constituer une limitation du procédé.
4-nitrophénylméthylmalona.e de diéthyle Dans un réacteur muni d'une a~itation et d'un système de chauf~age, on place 96 parties d'hydrure de sodium en dispersion à 50 pour cent dans l'huile minérale et 750 parties de diméthyl-~ormamide (D.M.F.). On coule ensuite en 3 heures 390 parties de méthylmalonate de diéthyle dans 200 parties de D.M.F. Après l'addition, la solution est chauffée à 85 et on coule à cette température une solution de 315 parties de 4-chloronitrobenzène dans 300 parties de D.M,F. puis on laisse réagir 16 heures à 80.
Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite puis le résidu est traité à l'eau et extrait à l'éther.

' ' /' l~g7682 On obtient ainsi une huile qui est rectifiée sous pression réduite pour livrer 485 parties de 4-nitrophénylméthyl-malonate de diéthyle. Liquide jaune pale.
Eb 0,6 - 158 - 160 4-aminophénylméthylmalonate de diéthyle On hydrogène 1180 parties de 4-nitrophénylméthylmalonate de diéthyle en solution dans 3.000 parties d'éthanol absolu en présence de 60 parties de palladium/charbon à 5 pour cent. La quantité théorique d'hydrogène est absorbée en 3 heures, Après filtration du catalyseur et conce~tration, on obtient 1.050 parties de 4-aminophénylméthylmalonate de diéthyle, sous forme d'huile jaune, assez pur pour être utilisé tel quel dans le stade ultérieur.
.
Chlorhydrate du 4-méthallylaminophénylméthylmalonate de diéthyle On porte 10 heures à l'ébullition sous agitation, 137 parties de 4-aminophénylméthylmalonate de diéthyle, 50 parties de chlorure de méthallyle, 46 parties d'hy~rogénocarbonate de sodium et 600 parties d'éthanol. On filtre ensuite et concentre à sec, ce qui conduit à une huile dont l'analyse, par chromatographie en phase gazeuse (C.P.V.), montre qu'elle est constituée en majorité
de dérivé monoalkylé, d'un peu de produit de départ non transformé
et de traces de dérivé dialkylé.
Cette huile est dissoute dans l'éther et lavée à
l'acide chlorhydrique N/10 afin d'éliminer le produit de départ (qui peut être récupéré et recyclé). On ajoute ensuite, sous agitation, dans la solution éthérée séchée, la quantité théorique d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther correspondant au pourcentage de dérivé monoalkylé donné par la chromatographie.
Le chlorhydrate du méthallylaminophénylméthylmalonate de diéthyle précipite ainsi sous la forme d'un solide légèrement jaune (140 parti-es). On peut, si nécessaire, le purifier par recristallisation dans un mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle. Aiguilles blanches - Fi : 95 - 100, : . . . . . . . . . - i ; . , , , : - : -; .. -: , : . : - : :. : .. ,., .. , : , : . . , : ~: -/ 10~7682 (4-méthallylaminophényl)-2 propionate d'éthyle Dans un réacteur muni d'une agitation, d'un réfrigérant et d'un système de chauffage on prépare l'éthoxyde de sodium avec 370 parties de sodium et 3.500 parties d'éthanol absolu.
On coule ensuite une solution de 1.770 parties de chlorhydrate de 4-méthallylaminophénylméthylmalonate de diéthyle ~-en solution dans 2.500 parties d'éthanol absolu.
Le mélange est porté 18 h à l'ébullition puis on élimine environ la moitié de l'éthanol par évaporation sous pression réduite.
Le mélange est ensuite versé dans de la glace et extrait à l'éther.
On obtient ainsi une huile qui est rectifiée sous pression réduite pour fournir 1.0Cn parties de produit.
Eb 0,2 ~ 140 - 142.
Acide (4-méthallylaminophényl)-2 propionique Dans un réacteur muni d'u~e agitation et d'un système de chauffage, on place 1.546 parties de (4-méthallylaminophényl)-2 propionate d'éthyle, 2.570 parties de soude 3,65 normale et 10.000 pùrties d'eau.
On chauffe 2 h 30 à l'ébullition, laisse refroidir, filtre la solution et verse dans 30.000 parties d'eau.
On neutralise alors par 1.760 parties d'acide chlorhy-drique 5,35 N.
Le produit qui cristallise est ensuite fi-ltré, lavé à
l'eau et séché.
On obtient finalement 1,300 parties d'acide (4-méthal-lylaminophényl)-2 propionique. Cristaux blancs - Fi = 106 - 107, En opérant selon le même procédé on obtient les produits suivants :
Acide (4-éthylaminophényl)-2 propionique Fi , 102 - 103 cristaux blancs .

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; , .' .` `, , ' `,' ` ` ' ' ~ . ,' ,' Acide (4-méthylaminophényl)-2 propionique Fi = 117 - 118 cristaux blancs Acide (4-propylaminophényl)-2 propionique Fi = 83 cristaux blancs Acide (4-isopropylaminophényl)-2 propionique Fi = 115 - 116 cristaux blancs Acide (4-butylaminophényl)-2 propionique Fi ~ 109 cristaux blancs Acide (4-isobutylaminophényl)-2 propionique Fi = 106 cristaux blancs Acide (4-propargylaminophényl)-2 propionique Fi = 88 cristaux blancs Acide (4-allylaminophényl)-2 propionigue Fi = 64 - 65 cristaux blancs Acide (4-benzylaminophényl¦-2 propionique Fi - 125 cristaux blancs Les composes de la presente invention ont des proprietes analgesiques et antiinflammatoires.

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- - ~ ; 10) Salification of ~ -methylacetic acid of general formula I for which R5 is hydrogen is carried out using of a mineral or organic base, of an alkali metal carbonate or alkaline earth or a metal oxide such as for example - alumina, lime or magnesia.
A subject of the invention is also the compounds of formula general V t R2HN ~ COOR6 (V) \

... ...

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in which R2 is an alkyl, alkenyl or alkynyl radical or benzyl, R6 is hydrogen or a lower alkyl radical as well as their addition salts with a mineral or organic base, each time they are obtained according to the method of the invention.
The subject of the invention is also 2-L4- (methyl-allylamino) phenyl ~ propionic each time it is obtained by a process which consists in forming 4-nitrophenyl methylmalonate diethyliaue by condensation of p-nitro chlorobenzene, with the diethyl methylmalonate in the presence of sodium hydride, a reduce this to (4-aminophenyl ~ diethyl methylmalonate by catalytic hydrogenation in the presence of palladium, to be treated the latter with methallyl chloride in the presence of a proton acceptor, then J decarbethoxylate L (4-methallylamino) phenyl ~ diethyl methylmalonate by heating with ethylate sodium in ethanol in r ~ 4-methallylamino) pheny ~ -methylaceous-ethyl tate which is saponified into 2- - (4-methylallylomino) acid ~ -phenyl ~ propionic with sodium hydroxide in a hydromethanolic medium, which can be salified by adding a mineral or organic base that or split into its optical isomers by salification at using an optically active base.
The example of preparation below is given as indicative and cannot constitute a limitation of the process.
Diethyl 4-nitrophenylmethylmalona.e In a reactor equipped with a ~ itation and a system of heating ~ age, 96 parts of sodium hydride in dispersion are placed 50 percent in mineral oil and 750 parts of dimethyl-~ ormamide (DMF). Then, in 3 hours, 390 parts of diethyl methylmalonate in 200 parts of DMF After addition, the solution is heated to 85 and poured to this temperature a solution of 315 parts of 4-chloronitrobenzene in 300 parts of DM, F. then left to react for 16 hours at 80.
The solvent is then evaporated under reduced pressure and then the residue is treated with water and extracted with ether.

/ 'l ~ g7682 An oil is thus obtained which is rectified under reduced pressure to deliver 485 parts of 4-nitrophenylmethyl-diethyl malonate. Pale yellow liquid.
Eb 0.6 - 158 - 160 Diethyl 4-aminophenylmethylmalonate 1180 parts of 4-nitrophenylmethylmalonate are hydrogenated of diethyl in solution in 3,000 parts of absolute ethanol in presence of 60 parts of 5 percent palladium / carbon. The theoretical amount of hydrogen is absorbed in 3 hours, After filtration of the catalyst and conception, obtains 1,050 parts of diethyl 4-aminophenylmethylmalonate, as yellow oil, pure enough to be used as is in the later stage.
.
Diethyl 4-methallylaminophenylmethylmalonate hydrochloride The mixture is brought to the boil for 10 hours with stirring, 137 parts of diethyl 4-aminophenylmethylmalonate, 50 parts of methallyl chloride, 46 parts of sodium hydrogen carbonate and 600 parts of ethanol. It is then filtered and concentrated to dryness, which leads to an oil whose analysis, by chromatography in gas phase (CPV), shows that it is made up in majority monoalkylated derivative, a little unprocessed starting material and traces of dialkylated derivative.
This oil is dissolved in ether and washed with hydrochloric acid N / 10 in order to eliminate the starting product (which can be recovered and recycled). Then we add, under stirring, in the dried ethereal solution, the theoretical amount hydrochloric acid in solution in ether corresponding to percentage of monoalkylated derivative given by chromatography.
Methallylaminophenylmethylmalonate hydrochloride of diethyl thus precipitates in the form of a solid slightly yellow (140 parties). It can, if necessary, be purified by recrystallization from an isopropyl ether-acetate mixture ethyl. White needles - Fi: 95 - 100, :. . . . . . . . . - i; . ,,,: -: -; .. -:, :. : -::. : ..,., ..,:,:. . ,: ~: -/ 10 ~ 7682 (4-methallylaminophenyl) -2 ethyl propionate In a reactor fitted with a stirrer, a coolant and from a heating system, sodium ethoxide is prepared with 370 parts of sodium and 3,500 parts of absolute ethanol.
A solution of 1,770 parts of diethyl 4-methallylaminophenylmethylmalonate hydrochloride ~ -dissolved in 2,500 parts of absolute ethanol.
The mixture is brought to 18 h at boiling point and then eliminated about half of ethanol by pressure evaporation scaled down.
The mixture is then poured into ice and ether extract.
An oil is thus obtained which is rectified under reduced pressure to supply 1.0Cn parts of product.
Eb 0.2 ~ 140 - 142.
(4-methallylaminophenyl) -2 propionic acid In a reactor with u ~ e stirring and a system heating, 1.546 parts of (4-methallylaminophenyl) -2 are placed ethyl propionate, 2,570 parts of normal soda 3.65 and 10,000 water supplies.
It is heated for 2 h 30 min at the boil, allowed to cool, filters the solution and pours into 30,000 parts of water.
Then neutralized with 1,760 parts of chlorhy-5.35 N dric.
The product which crystallizes is then filtered, washed with water and dried.
Finally, 1,300 parts of acid (4-methal-lylaminophenyl) -2 propionic. White crystals - Fi = 106 - 107, By operating according to the same process we obtain the following products:
(4-Ethylaminophenyl) -2 propionic acid Fi, 102-103 white crystals .

.:,:. . . :: - - ~:.

`-` `,.,. . '. '''. . '' - ~ ~ '''' `` -,.

; ,. ' .` `,, '', '` `''~. , ',' (4-methylaminophenyl) -2 propionic acid Fi = 117 - 118 white crystals (4-Propylaminophenyl) -2 propionic acid Fi = 83 white crystals (4-isopropylaminophenyl) -2 propionic acid Fi = 115 - 116 white crystals (4-Butylaminophenyl) -2 propionic acid Fi ~ 109 white crystals Propionic (4-isobutylaminophenyl) -2 acid Fi = 106 white crystals (4-Propargylaminophenyl) -2 propionic acid Fi = 88 white crystals Propionic (4-allylaminophenyl) -2 acid Fi = 64 - 65 white crystals (4-Benzylaminophenyl¦-2-propionic acid Fi - 125 white crystals The compounds of the present invention have analgesic and anti-inflammatory properties.

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Claims

The invention for the embodiments of which a exclusive right of privileges is claimed, is defined as it follows:
1 °) A process for obtaining phenyl derivatives -methylacetics of general formula V

(V) in which R2 is an alkyl radical having from 1 to 4 atoms of carbon, an alkenyl radical having 3 to 5 carbon atoms, an alkynyl radical having 3 to 5 carbon atoms or a radical benzyl and R6 represents hydrogen or an alkyl radical inferior in which p-nitrochlorobenzene is subjected to the action of a dialkyl methylmalonate to form a methyl p-nitrophenyl dialkyl malonate of general formula II

(II) in which R6 represents a lower alkyl radical having

1 to 6 carbon atoms, which are reduced to an amino derivative using a metallic reducing agent or by catalytic hydrogenation to form a derivative of general formula III

(III) in which R6 is defined as above, treats the latter with a saturated or unsaturated alkylating agent to form the N-monosubstituted derivative of general formula IV:

(IV) in which the substituents R2 and R6 have the values provided above, which is subjected to a mono-decarbethoxyla-tion using a basic agent, obtains a propio-pic of general formula V:

(V) in which R2 is defined as above and R6 is a lower alkyl radical.

2. A method according to claim 1 wherein we carry out the additional saponification step to form a compound of general formula V in which R6 is hydrogen.

3. A method according to claim 1 wherein the additional step of duplication is carried out using an optically active acid.

4. A method according to claim 1 and the claim 2 in which salification is carried out using a mineral or organic acid.

5. A method according to claim 1 wherein we prepare 2-? 4- (methylallylamino) pheny acid? propionic by reacting p-nitro-chlorobenzene with methyl-diethyl malonate in the presence of sodium hydride, at reduce diethyl 4-nitrophenyl methylmalonate by hydro-catalytic generation in the presence of palladium in (4-amino-phenyl) methylmalonate diethyl, to alkylate it by the methallyl chloride in the presence of a proton acceptor, then decarbethoxylate the? (4-methylallylamino) pheny?
diethyl methylmalonate by heating with ethylate sodium in ethanol in 2 -? (4-methylallylamino) pheny?
ethyl propionate which is saponified to 2 -? (4-methyl-allylamino) pheny? propionic by soda in hydro-methanolic.

6. The method of claim l wherein performs the additional step of salification by addition of a mineral or organic acid.

7. The method of claim 1 wherein performs the additional step of duplication by salifica-tion using an optically active base.