Muneyoshi Ikezaki; Yasushi Okazaki, Nobuo Ito,
Masao Hoshiyama, Taku Nagao et Hiromichi Nakajima.
La présente invention concerne des dérivés nouveaux d'alcool benzylique et des procédés pour les préparer. L'invention concerne plus particulièrement un mélange racémique ou une forme active d'alcool
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
dans laquelle R représente un alkyle inférieur de même que les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables,de ces composés.
<EMI ID=3.1>
méthyl)-3,4-dihydroxybenzylique et l'alcool a-(3,4-diméthoxyphénéthylaminométhyl)-3,4-dihydroxybenzylique sont préparés par hydrogénation
<EMI ID=4.1>
oxyacétophénone correspondante en présence d'un catalyseur du type palla-
<EMI ID=5.1>
brevet allemande publiée DT-OS 2 420 427). Ces composés présentent une
<EMI ID=6.1>
agents cardiotoniques n'exerçant pratiquement pas d'influence marquée
sur la tension sanguine.
La Demanderesse trouvé que les dérivés d'alcool benzylique
de formule (I) peuvent provoquer une réduction remarquable du sucre sanguin et sont par conséquent utiles comme agent anti-diabétique. L'activité de réduction du niveau du sucre sanguin des dérivés d'alcool benzylique
(I) est approximativement 3 à 100 fois supérieur à celle de la phénformine
(nom chimique : 1-phénéthylbiguanidine). Ainsi, si, l'alcool dl-a-(3,4diméthoxyphénéthylaminométhyl)-2-méthoxybenzylique (dose : 2 mg/kg) ou son isomère-1 (dose : 1 mg/kg) est administré par voie orale aux souris avant une injection subcutanée de glucose (1 g/kg), ledit dérivé alcool 2-méthoxybenzylique de l'invention réduit le niveau du sucre dans le sang d'environ 26 à 31 %. D'autre part, lorsqu'on fait des essais dans les mêmes conditions que ci-dessus, 100 mg/kg de phénformine sont nécessaires pour amener une réduction d'environ 30 % du sucre sanguin.
De plus, la toxicité du dérivé d'alcool benzylique (I) est faible. Par exemple, la dose létale 50 % (DL50) de l'alcool dl-a-(3,4-diméthox-yphénéthylamino- méthyl)-2-méthoxybenzylique qui est estimée par administration orale de
ce composé à la souris est d'environ 580 mg/kg.
Le dérivé d'alcool benzylique (I) de la présente inversion
peut être utilisé pour des usages médicaux, .soit sous forme d'un mélange racémique ou sous une forme optiquement active. Le dérivé d'alcool benzylique (I) peut être également utilisé pour des applications pharmaceutiques sous forme d'une base libre ou sous forme d'un sel de cette base. La base et les sels peuvent être facilement transformés l'un dans l'autre part des procédés classiques. Des exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables sont des sels d'addition avec des acides inorganiques tels que le chlorhydrate, le phosphate, le . nitrate et le sulfate ainsi que les sels d'addition avec des acides organiques tels que l'acétate, le lactate, le citrate, le tartrate, le fuma-
<EMI ID=7.1>
administré soit par voie orale soit par voie parentérale et peut être de plus utilisé en conjonction ou en mélange avec un excipient pharmaceutique convenant pour une administration orale ou parentérale. La préparation pharmaceutique peut être une forme de dosage solide telle que des poudres, des comprimés et des capsules ou une forme de dosage liquide telle qu'une solution, une émulsion ou une suspension. Un dose journalière convenable pour une administration orale du dérivé (I) peut être de l'ordre d'environ
<EMI ID=8.1>
des patients adultes.
Selon la présente invention, le dérivé d'alcool benzylique (I) peut être préparé par les étapes consistant en :
(i) condensation de la 3,4-diméthoxyphénéthylamine avec un dérivé phénylglyoxal de formule (il) :
<EMI ID=9.1>
dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, ou un hydrate de ce composé pour produire un dérivé d'a-(3,4-diméthoxyphénéthylimino)acétophénone de formule (III) :
<EMI ID=10.1>
dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, ou
(ii) condensation de la 3,4-diméthoxyphénéthylamine avec un dérivé d'a-(halogénométhyl)acétophénone de formule (IV) :
<EMI ID=11.1>
dans laquelle X représente halogène et R a la même signification que ci-
<EMI ID=12.1>
de formule (V) :
<EMI ID=13.1>
dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, et ensuite
(iii) réduction du dérivé acétophénone (III) ou (V) pour obtenir le composé de formule (I).
On peut également préparer le dérivé d'alcool benzylique (I)
<EMI ID=14.1>
a-(halogénométhyl)benzylique de formule (VI) :
<EMI ID=15.1>
dans laquelle R et X ont la même signification que ci-dessus , ou avec un dérivé 2-phényloxirane de formule (VII) :
<EMI ID=16.1>
dans laquelle R est comme défini ci-dessus. D'une autre manière, le
dérivé (I) peut être préparé par condensation de N-(3,4-diméthoxyphénéthyl)
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
dans laquelle R a la même signification que ci-dessus.
Chacun des composés de départ (II), (IV), (VI) et (VII) peut être obtenu facilement. Par exemple, le composé (il) est obtenu par oxydation d'une 2-alkoxy-acétophénone inférieure avec du dioxyde de sélénium selon des procédés connus en soi (par exemple Chemical Abstracts Vol. 66,
46399c (1967);ibid. Vol. 72, 89963Y (1970". Le composé de départ (IV) peut être préparé par addition goutte à goutte d'halogénure de sulfuryle.
(par exemple chlorure de sulfuryle) à une solution dans le chlorure de méthylène de 2-alkoxy-acétophénone inférieure à une température de 0 à
30[deg.]C en agitant. Le traitement du composé (IV) avec le borohydrure de sodium à une température de 5 à 30[deg.]C dans un solvant (par exemple le dioxanne) donne le composé (VI).
De plus, le dérivé oxirane (VII) peut être préparé à partir du composé (VI) par traitement de celui-ci à l'aide d'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium) à la température ordinaire dans un solvant (par exemple le dioxanne).
La condensation de la 3,4-diméthoxyphénéthylamine avec le dérivé
i phénylglyoxal (II) ou un dérivé de celui-ci peut être réalisée par des procédés classiques. Par exemple, le composé (III) est préparé par mélange des composés de départ en présence ou en l'absence d'un catalyseur dans
un solvant. Il est préférable d'effectuer la réaction à une température
de 0 à 50[deg.]C. Des exemples préférés de solvant réactionnel sont constituais
<EMI ID=19.1>
être utilisé pour une réaction ultérieure sans l'isoler de la solution réactionnelle.
D'autre part, la condensation de 3,4-diméthoxyphénéthylamine
avec un dérivé d'a-(halogénométhyl)acétophénone (IV) s'effectue par mélange de ceux-ci en présence ou en l'absence d'un accepteur d'acide. La réaction de condensation s'effectue de préférence à une température de
0 à 50[deg.]C. Ladite réaction s'effectue également en présence ou en l'absence de solvant. Des exemples préférés de solvants réactionnels sont constitués par : chlorure de méthylène, chloroforme, diméthylformamide, tétrahydro- furanne et alkanol inférieur (par exemple méthanol, éthanol). Des hydroxydes de métaux alcalins (par exemple l'hydroxyde de Fodium, l'hydroxyde de potassium), des carbonates de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium) et des amines tertiaires organiques (par exemple triméthylamine, triéthylamine, pyridine) conviennent comme accepteurs d'acide.
Le dérivé d'alcool benzylique (I) est préparé par traitement des produits résultants (III) et (V) avec un agent de réduction dans un solvant. Des exemples convenables d'agents de réduction sont les boro- i hydrures de métal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, le borohydrure de potassium, le borohydrure de lithium), l'hydrure de lithium
<EMI ID=20.1>
(par exemple méthanol, éthanol, propanol), les alkanols aqueux, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires conviennent comme solvant réactionnel. Il est préférable d'effectuer la réaction à une température de
-10[deg.] à 30[deg.]C. L'hydrogénation catalytique du composé (III) ou (V) en présence de palladium sur charbon ou de dioxyde de platine permet également d'obtenir le dérivé alcool benzylique de formule (I).
<EMI ID=21.1>
avec le dérivé d'alcool a-(halogénométhyl)benzylique (VI) ou le dérivé
de 2-phényloxirane (VII) s'effectue facilement en chauffant le mélange
de ces composés. Il est)préférable d'effectuer la réaction à une température de 50 à 150[deg.]C. Lorsqu'on utilise le dérivé d'alcool a-(halogéno- méthyl)benzylique (VI) comme produit de départ, la réaction peut s'effectuer soit en présence soit en l'absence d'accepteur d'acide. Des exemples convenables dudit accepteur d'acide sont constitués par les hydroxyde-
de métal alcalin (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium). un carbonate de métal alcalin (par exemple hydroxyde de sodium) et des amines tertiaires organiques (par exemple triméthylamine, triéthylamine, pyridine).
<EMI ID=22.1>
avec le dérivé phénylaldéhyde (VIII) s'effectue en présence d'un réactif alcalin dans un solvant. Des exemples préférés de réactifs alcalins sont constitués par la pyridine, la triéthylamine et le Triton-B. Il est préférable d'effectuer la réaction à une température de 50 à 150[deg.]C.
La pyridine et le xylène conviennent comme solvant réactionnel.
Le dérivé d'alcool benzylique (I) ainsi obtenu existe toujours sous forme d'une modification racémique et peut être, si souhaité, dédoublé dans chacun des énantiomères optiquement actifs. Le dédoublement;
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
racémique avec, un agent de dédoublement dans un solvant afin de former des sels diastéréoisomères qui sont séparés en chacun des composants par cristallisation sélective. Au cours de la cristallisation sélective, on récupère le diastéréoisomère le moins soluble sous forme de cristaux dans le mélange réactionnel tandis que le diastéréoisomère le plus soluble reste dans le mélange réactionnel. Il est préférable d'effectuer la cristallisation sélective à une température de -20[deg.] à +20[deg.]C. Des dérivés
<EMI ID=25.1>
actifs d'acide dibenzpyltartrique, d'acide diacétyltartrique et d'acide monobenzoyltartrique), d'acide d-camphorsulfonique, d'acide d-a-bromocamphorsulfonique, d'acide L-(-)-malique, d'acide 1-mandélique, d'acide quinique et d'aminô-acide optiquement actif ainsi que leurs dérivés
(par exemple les énantiomères optiquement actifs de N-acétylphénylaline, d'acide glutamique et d'acide N-carbobenzyloxyglutamique) peuvent être utilisés comme agent de dédoublement. Le solvant qui est utilisé dans cette réaction de dédoublement doit être tel que les solubilités des ,
<EMI ID=26.1>
l'autre. A cet effet, il est avantageux d'utiliser de l'eau, des alkanols inférieurs (par exemple méthanol, éthanol), l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le diméthylformamide ou un mélange de ces solvants.
Des modes d'exécution pratiques et actuellement préférés de la présente invention seront illustrés dans les exemples qui suivent, sans intention limitative. Dans la description et les revendications, l'Axpression "alkyle inférieur" devra être interprétée comme se référant à
un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone.
Exemple 1
(1) 3 g de 2-méthoxyacétophénone sont dissous dans 15 ml de dioxanne, et on y ajoute une solution de 3,3 g de dioxyde de sélénium ' dans 1,5 ml d'eau. La solution est soumise a reflux pendant 15 heures. Après la réaction, la matière insoluble est retirée par filtration et le filtrat est concentré. Le résidu huileux ainsi obtenu est dissous dans l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée successivement par de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium aqueuse et de l'eau. Ensuite, ladite solution est séchée et évaporée pour éliminer le '
<EMI ID=27.1>
d'une huile brute.
i
<EMI ID=28.1>
d'une solution de diméthylsulfoxyde contenant 3,1 g d'hydrate de 2- méthoxyphénylglyoxal (huile brute). La solution est agitée à la température ordinaire pendant une heure, après quoi on obtient une solution contenant l'a-(3,4-diméthoxyphénéthylimino)-2-méthoxyacétophénone.
(3) 10 ml de méthanol sont ajoutés à la solution d'a-(3,4diméthoxyphénéthylimino)-2-méthoxyacétophénone obtenue selon le paragraphe précédent. Après refroidissement à la glace, 1,5 g de borohydrure de' sodium sont ajoutés progressivement à la solution et le mélange est agité à la même température pendant 30 minutes et à la température ordinaire pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est versé dans un mélange eau- . glace. Le mélange aqueux est extrait par l'acétate d'éthyle= L'extrait est lavé par de l'eau, séché et ensuite évaporé pour éliminer le solvant. Le résidu huileux ainsi obtenu est traité par de l'acide chlorhydrique et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther. 3,2 g du chlor-
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
Base libre :
Pf. 92[deg.]C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle)
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
Analyse de masse :
<EMI ID=33.1>
Exemple 2
(1) 4,55 g de 2-méthoxy-a-chloroacétophénone sont dissous dans 70 ml de dioxanne, et on y ajoute 30 ml d'eau. 1,5 g de borohydrure de sodium sont ajoutés progressivement dans la solution à une température de 10-20[deg.]C. Ensuite le mélange est agité à la température ordinaire pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est versé dans un mélange eau-glace. Le mélange aqueux est extrait par le benzène. Ensuite, l'extrait est séché et évaporé pour éliminer le solvant. On obtient 3,7 g d'alcool
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
benzylique (huile brute) et 10,9 g de 3,4-diméthoxyphénéthylamine est
<EMI ID=36.1> <EMI ID=37.1>
l'eau. Le mélange est séché et évaporé pour éliminer le solvant. 30 ml d'éthanol sont ajoutés au résidu obtenu. Ensuite, de l'éther diéthylique contenant de l'acide chlorhydrique est ajouté au mélange d'éthanol et les précipités cristallins sont recueillis par filtration. 3,0 g de
<EMI ID=38.1>
Exemple 3
(1) 1,7 g de 2-méthoxy-a-chloroacétophénone sont dissous dans.
30 ml de dioxanne et on y ajoute 12 ml d'eau. 600 mg de borohydrure de sodium sont ajoutés progressivement à la solution à une température de
10-20[deg.]C. Ensuite, le mélange est traité de la même manière que décrit
dans l'exemple 2-(1). On obtient 1,4 g d'alcool a-chlorométhyl-2-méthoxybenzylique sous forme d'une huile brute.
(2) 1,4 g d'alcool a-chlorométhyl-2-méthoxybenzylique (huile brute) sont dissous dans 12 ml de dioxanne et on y ajoute une solution de
840 mg d'hydroxyde de potassium dans 5 ml d'eau. Le mélange est agité à
la température ordinaire pendant 3 heures. Ensuite, le mélange réactionnel est versé dans l'eau/glace et le mélange aqueux est extrait par le brnzène.
<EMI ID=39.1>
de 2-(2-méthoxyphényl)oxirane sous forme d'un produit brut.
(3) Un mélange de 0,5 g de 2-(2-méthoxyphényl)oxirane (produit
<EMI ID=40.1>
pendant 2 heures. Après refroidissement, on ajoute du chloroforme au mélange réactionnel et ce mélange est lavé par de l'eau. Le mélange est séché et évaporé pour éliminer le solvant. 2 ml d'éthanol sont ajoutés
au résidu obtenu. Ensuite de l'éther diéthylique contenant de l'acide chlorhydrique est ajouté au mélange éthanol et le précipité cristallin est recueilli par filtration. 290 mg de chlorhydrate d'alcool a-(3,4diméthoxyphénéthylaminométhyl)-2-méthoxybenzylique sont obtenus sous
<EMI ID=41.1>
Exemple 4
(1) Une solution de 3,5 g de 2-méthoxy-a-chloroacétophénone dans 10 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à 10,5 g de 3,4-diméthoxyphénéthylamine à la température ordinaire. Le mélange est, soumis à reflux pendant une heure, ce qui permet d'obtenir une solution contenant l'a-(3,4-diméthoxyphénéthylamino)-2-méthoxyacétophénone.
<EMI ID=42.1>
précédent. Une solution de 0,9 g d'hydroxyde de sodium dans un ml d'eau est ajoutée à la solution en refroidissant par de la glace. Ensuite,
1,0 g de borohydrure de sodium est ajouté progressivement à la solution et le mélange est agité à la même température pendant 30 minutes et à la température ordinaire pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel est évaporé pour éliminer le solvant. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans le chloroforme et la solution chloroformée est lavée par de l'eau. La solution chloroformée est séchée et évaporée pour éliminer le solvant. Le
<EMI ID=43.1>
ajoute de l'éther diéthylique contenant de l'acide chlorhydrique au mélange éthanolique et le précipité cristallin est recueilli par filtra-
<EMI ID=44.1>
méthyl)-2-méthoxybenzylique sont obtenus.
Pf. 142-143[deg.]C.
Exemple 5
<EMI ID=45.1>
reposer la solution à la température ordinaire pendant 2 jours. Les précipités cristallins sont recueillis par filtration et les précipités sont recristallisés deux fois dans l'acétate d'éthyle. 56 g du sel de
<EMI ID=46.1>
56 g de sel obtenu sont dissous dans le chloroforme et la solution est lavée par une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 % et ensuite par de l'eau- Ensuite, la solution est séchée et évaporée pour éliminer le solvant. Les cristaux ainsi obtenus sont recristallisés dans
<EMI ID=47.1>
Exemple 6
(1) 2 g de 2-éthoxyacétophénone sont dissous dans 20 ml de dioxanne,et une solution de 2 g de dioxyde de sélénium dans un ml d'eau y est ajoutée. La solution est soumise à reflux pendant 10 heures.
Après réaction, les matières insolubles sont éliminées par filtration et le filtrat est concentré. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée successivement par de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium aqueuse et de l'eau. Ensuite ladite solution est séchée et évaporée pour éliminer le solvant. On obtient 2,1 g de 2-éthoxyphénylglyoxal sous forme d'une huile brute.
(2) 2,1 g de 2-éthoxyphénylglyoxal (huile brute) sont dissous dans 20 ml d'éthanol, et 1,85 g de 3,4-diméthoxyphénéthylamine y sont ajoutés. La solution est agitée à la température ordinaire pendant 30
<EMI ID=48.1>
2-méthoxyacétophénone est obtenue. 0,6 g de borohydrure de sodium sont ajoutés .progressivement à ladite solution en refroidissant par de la glace et le mélange est agité à la température ordinaire pendant une heure. Le mélange réactionnel est évaporé pour éliminer le solvant. De l'eau est ajoutée au résidu obtenu. Ensuite le mélange réactionnel est extrait par le chloroforme. L'extrait est lavé par de l'eau, séché et ensuite évaporé pour éliminer le solvant. Le résidu huileux ainsi obtenu est traité par l'acide chlorhydrique et recristallisé d'un mélange d'isopropanol et
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
Exemple 7
2 g de 2-n-butoxyacétophénone et 1,7 g de dioxyde de sélénium sont traités de la même manière que décrit dans l'exemple 6-(1). 2 g de 2-n-butoxyphénylglyoxal ainsi obtenus sont dissous dans 6 ml de diméthyl-' sulfoxyde,et 1,8 g de 3,4-diméthoxyphénéthylamine y sont ajoutés. La solution est agitée à la température ordinaire pendant 30 minutes. Ensuite
12 ml d'éthanol sont ajoutés à la solution. Après refroidissement à la glace, 0,55 g de borohydrure de sodium sont ajoutés progressivement à la solution, et le mélange est agité à la température ordinaire pendant
une heure. Le mélange réactionnel est évaporé pour éliminer le solvant. De l'eau est ajoutée au résidu obtenu et le mélange aqueux est extrait par l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé par de l'eau, séché et ensuite . évaporé pour éliminer le solvant. Le résidu huileux ainsi obtenus est traité par l'acide chlorhydrique et recristallisé d'un mélange d'éthanol ;
<EMI ID=51.1> <EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :
<EMI ID=54.1>
dans laquelle R représente un alkyle inférieur, ainsi que les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables,de ce composé.
Muneyoshi Ikezaki; Yasushi Okazaki, Nobuo Ito,
Masao Hoshiyama, Taku Nagao and Hiromichi Nakajima.
The present invention relates to novel benzyl alcohol derivatives and processes for their preparation. The invention relates more particularly to a racemic mixture or an active form of alcohol.
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
in which R represents lower alkyl as well as the addition salts with pharmaceutically acceptable acids of these compounds.
<EMI ID = 3.1>
methyl) -3,4-dihydroxybenzyl and a- (3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl) -3,4-dihydroxybenzyl alcohol are prepared by hydrogenation
<EMI ID = 4.1>
corresponding oxyacetophenone in the presence of a catalyst of the palla-type
<EMI ID = 5.1>
German published patent DT-OS 2,420,427). These compounds exhibit
<EMI ID = 6.1>
cardiotonic agents having practically no marked influence
on blood pressure.
The Applicant has found that the benzyl alcohol derivatives
of formula (I) can cause a remarkable reduction in blood sugar and are therefore useful as an anti-diabetic agent. The blood sugar lowering activity of benzyl alcohol derivatives
(I) is approximately 3 to 100 times greater than that of phenformin
(chemical name: 1-phenethylbiguanidine). Thus, if, dl-a- (3,4dimethoxyphenethylaminomethyl) -2-methoxybenzyl alcohol (dose: 2 mg / kg) or its isomer-1 (dose: 1 mg / kg) is administered orally to mice before a subcutaneous injection of glucose (1 g / kg), said 2-methoxybenzyl alcohol derivative of the invention reduces the level of sugar in the blood by approximately 26 to 31%. On the other hand, when tests are carried out under the same conditions as above, 100 mg / kg of phenformin are necessary to bring about a reduction of about 30% in blood sugar.
In addition, the toxicity of the benzyl alcohol derivative (I) is low. For example, the 50% lethal dose (LD50) of dl-a- (3,4-dimethox-yphenethylamino-methyl) -2-methoxybenzyl alcohol which is estimated by oral administration of
this compound in the mouse is approximately 580 mg / kg.
The benzyl alcohol derivative (I) of the present inversion
can be used for medical purposes, either as a racemic mixture or in an optically active form. The benzyl alcohol derivative (I) can also be used for pharmaceutical applications in the form of a free base or in the form of a salt of this base. The base and the salts can be easily converted into each other by conventional methods. Examples of addition salts with pharmaceutically acceptable acids are addition salts with inorganic acids such as hydrochloride, phosphate,. nitrate and sulfate as well as addition salts with organic acids such as acetate, lactate, citrate, tartrate, fuma-
<EMI ID = 7.1>
administered either orally or parenterally and may further be used in conjunction or admixture with a pharmaceutical excipient suitable for oral or parenteral administration. The pharmaceutical preparation can be a solid dosage form such as powders, tablets and capsules or a liquid dosage form such as a solution, an emulsion or a suspension. A suitable daily dose for oral administration of derivative (I) can be of the order of about
<EMI ID = 8.1>
adult patients.
According to the present invention, the benzyl alcohol derivative (I) can be prepared by the steps consisting of:
(i) condensation of 3,4-dimethoxyphenethylamine with a phenylglyoxal derivative of formula (II):
<EMI ID = 9.1>
wherein R has the same meaning as above, or a hydrate of this compound to produce an α- (3,4-dimethoxyphenethylimino) acetophenone derivative of the formula (III):
<EMI ID = 10.1>
where R has the same meaning as above, or
(ii) condensation of 3,4-dimethoxyphenethylamine with an α- (halogenomethyl) acetophenone derivative of formula (IV):
<EMI ID = 11.1>
in which X represents halogen and R has the same meaning as above
<EMI ID = 12.1>
of formula (V):
<EMI ID = 13.1>
where R has the same meaning as above, and then
(iii) reduction of the acetophenone derivative (III) or (V) to obtain the compound of formula (I).
The benzyl alcohol derivative (I) can also be prepared
<EMI ID = 14.1>
a- (halogenomethyl) benzyl of formula (VI):
<EMI ID = 15.1>
in which R and X have the same meaning as above, or with a 2-phenyloxirane derivative of formula (VII):
<EMI ID = 16.1>
where R is as defined above. In another way, the
derivative (I) can be prepared by condensation of N- (3,4-dimethoxyphenethyl)
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
where R has the same meaning as above.
Each of the starting compounds (II), (IV), (VI) and (VII) can be obtained easily. For example, compound (ii) is obtained by oxidation of a lower 2-alkoxyacetophenone with selenium dioxide according to methods known per se (for example Chemical Abstracts Vol. 66,
46399c (1967); ibid. Flight. 72, 89963Y (1970 ". The starting compound (IV) can be prepared by the dropwise addition of sulfuryl halide.
(e.g. sulfuryl chloride) to a solution in methylene chloride of 2-alkoxy-acetophenone below a temperature of 0 to
30 [deg.] C with stirring. Treatment of compound (IV) with sodium borohydride at a temperature of 5 to 30 [deg.] C in a solvent (eg dioxane) gives compound (VI).
In addition, the oxirane derivative (VII) can be prepared from the compound (VI) by treating the same with an alkali metal hydroxide (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide) at the temperature ordinary in a solvent (eg dioxane).
The condensation of 3,4-dimethoxyphenethylamine with the derivative
Phenylglyoxal (II) or a derivative thereof can be made by conventional methods. For example, the compound (III) is prepared by mixing the starting compounds in the presence or in the absence of a catalyst in
a solvent. It is preferable to carry out the reaction at a temperature
from 0 to 50 [deg.] C. Preferred examples of the reaction solvent are
<EMI ID = 19.1>
be used for a subsequent reaction without isolating it from the reaction solution.
On the other hand, the condensation of 3,4-dimethoxyphenethylamine
with an α- (halogenomethyl) acetophenone (IV) derivative is carried out by mixing them in the presence or absence of an acid acceptor. The condensation reaction is preferably carried out at a temperature of
0 to 50 [deg.] C. Said reaction is also carried out in the presence or absence of a solvent. Preferred examples of reaction solvents consist of: methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, tetrahydrofuran and lower alkanol (eg methanol, ethanol). Alkali metal hydroxides (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide), alkali metal carbonates (eg sodium carbonate) and organic tertiary amines (eg trimethylamine, triethylamine, pyridine) are suitable as acid acceptors.
The benzyl alcohol derivative (I) is prepared by treating the resulting products (III) and (V) with a reducing agent in a solvent. Suitable examples of reducing agents are alkali metal borohydrides (eg sodium borohydride, potassium borohydride, lithium borohydride), lithium hydride.
<EMI ID = 20.1>
(eg methanol, ethanol, propanol), aqueous alkanols, tetrahydrofuran, dioxane and the like are suitable as the reaction solvent. It is preferable to carry out the reaction at a temperature of
-10 [deg.] To 30 [deg.] C. The catalytic hydrogenation of compound (III) or (V) in the presence of palladium on carbon or of platinum dioxide also makes it possible to obtain the benzyl alcohol derivative of formula (I).
<EMI ID = 21.1>
with the derivative of a- (halogenomethyl) benzylic (VI) alcohol or the derivative
of 2-phenyloxirane (VII) is easily carried out by heating the mixture
of these compounds. It is) preferable to carry out the reaction at a temperature of 50 to 150 [deg.] C. When the α- (halomethyl) benzyl alcohol derivative (VI) is used as the starting material, the reaction can be carried out either in the presence or in the absence of an acid acceptor. Suitable examples of said acid acceptor are the hydroxides
alkali metal (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide). alkali metal carbonate (eg sodium hydroxide) and organic tertiary amines (eg trimethylamine, triethylamine, pyridine).
<EMI ID = 22.1>
with the phenylaldehyde derivative (VIII) is carried out in the presence of an alkaline reagent in a solvent. Preferred examples of alkaline reagents are pyridine, triethylamine and Triton-B. It is preferable to carry out the reaction at a temperature of 50 to 150 [deg.] C.
Pyridine and xylene are suitable as the reaction solvent.
The benzyl alcohol derivative (I) thus obtained still exists as a racemic modification and can be, if desired, resolved into each of the optically active enantiomers. The duplication;
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
racemic with a resolving agent in a solvent to form diastereomeric salts which are separated into each of the components by selective crystallization. During the selective crystallization, the less soluble diastereoisomer is recovered as crystals in the reaction mixture while the more soluble diastereomer remains in the reaction mixture. It is preferable to carry out the selective crystallization at a temperature of -20 [deg.] To +20 [deg.] C. Drifts
<EMI ID = 25.1>
active agents of dibenzpyltartaric acid, diacetyltartaric acid and monobenzoyltartaric acid), d-camphorsulfonic acid, da-bromocamphorsulfonic acid, L - (-) - malic acid, 1-mandelic acid, d 'quinic acid and optically active amino acid as well as their derivatives
(eg, the optically active enantiomers of N-acetylphenylaline, glutamic acid and N-carbobenzyloxyglutamic acid) can be used as a resolving agent. The solvent which is used in this resolution reaction should be such that the solubilities of,
<EMI ID = 26.1>
the other. To this end, it is advantageous to use water, lower alkanols (for example methanol, ethanol), ethyl acetate, chloroform, dimethylformamide or a mixture of these solvents.
Practical and presently preferred embodiments of the present invention will be illustrated in the examples which follow, without limiting intention. In the description and claims, the expression "lower alkyl" should be interpreted as referring to
an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
Example 1
(1) 3 g of 2-methoxyacetophenone are dissolved in 15 ml of dioxane, and thereto is added a solution of 3.3 g of selenium dioxide in 1.5 ml of water. The solution is refluxed for 15 hours. After the reaction, the insoluble material is removed by filtration and the filtrate is concentrated. The oily residue thus obtained is dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed successively with water, an aqueous sodium bicarbonate solution and water. Then, said solution is dried and evaporated to remove the '
<EMI ID = 27.1>
of a crude oil.
i
<EMI ID = 28.1>
of a dimethyl sulfoxide solution containing 3.1 g of 2-methoxyphenylglyoxal hydrate (crude oil). The solution is stirred at room temperature for one hour, after which a solution is obtained containing α- (3,4-dimethoxyphenethylimino) -2-methoxyacetophenone.
(3) 10 ml of methanol are added to the solution of α- (3,4dimethoxyphenethylimino) -2-methoxyacetophenone obtained according to the preceding paragraph. After cooling with ice, 1.5 g of sodium borohydride is gradually added to the solution and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is poured into a water-mixture. ice cream. The aqueous mixture is extracted with ethyl acetate = The extract is washed with water, dried and then evaporated to remove the solvent. The oily residue thus obtained is treated with hydrochloric acid and recrystallized from a mixture of ethanol and ether. 3.2 g of chlor-
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
Free base:
Mp. 92 [deg.] C (recrystallized from ethyl acetate)
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
Mass analysis:
<EMI ID = 33.1>
Example 2
(1) 4.55 g of 2-methoxy-α-chloroacetophenone are dissolved in 70 ml of dioxane, and 30 ml of water are added thereto. 1.5 g of sodium borohydride are gradually added to the solution at a temperature of 10-20 [deg.] C. Then the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is poured into a water-ice mixture. The aqueous mixture is extracted with benzene. Then the extract is dried and evaporated to remove the solvent. 3.7 g of alcohol are obtained
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
benzyl (crude oil) and 10.9 g of 3,4-dimethoxyphenethylamine is
<EMI ID = 36.1> <EMI ID = 37.1>
the water. The mixture is dried and evaporated to remove the solvent. 30 ml of ethanol are added to the residue obtained. Then, diethyl ether containing hydrochloric acid is added to the ethanol mixture and the crystalline precipitates are collected by filtration. 3.0 g of
<EMI ID = 38.1>
Example 3
(1) 1.7 g of 2-methoxy-a-chloroacetophenone are dissolved in.
30 ml of dioxane and 12 ml of water are added thereto. 600 mg of sodium borohydride are gradually added to the solution at a temperature of
10-20 [deg.] C. Then the mixture is processed in the same way as described
in Example 2- (1). 1.4 g of α-chloromethyl-2-methoxybenzyl alcohol are obtained in the form of a crude oil.
(2) 1.4 g of a-chloromethyl-2-methoxybenzyl alcohol (crude oil) is dissolved in 12 ml of dioxane and a solution of
840 mg of potassium hydroxide in 5 ml of water. The mixture is stirred at
room temperature for 3 hours. Then, the reaction mixture is poured into water / ice and the aqueous mixture is extracted with brnzene.
<EMI ID = 39.1>
of 2- (2-methoxyphenyl) oxirane as a crude product.
(3) A mixture of 0.5 g of 2- (2-methoxyphenyl) oxirane (product
<EMI ID = 40.1>
during 2 hours. After cooling, chloroform is added to the reaction mixture and this mixture is washed with water. The mixture is dried and evaporated to remove the solvent. 2 ml of ethanol are added
to the residue obtained. Then diethyl ether containing hydrochloric acid is added to the ethanol mixture and the crystalline precipitate is collected by filtration. 290 mg of a- (3,4dimethoxyphenethylaminomethyl) -2-methoxybenzyl alcohol hydrochloride are obtained under
<EMI ID = 41.1>
Example 4
(1) A solution of 3.5g of 2-methoxy-α-chloroacetophenone in 10ml of methylene chloride is added dropwise to 10.5g of 3,4-dimethoxyphenethylamine at room temperature. The mixture is refluxed for one hour, which makes it possible to obtain a solution containing α- (3,4-dimethoxyphenethylamino) -2-methoxyacetophenone.
<EMI ID = 42.1>
previous. A solution of 0.9 g of sodium hydroxide in one ml of water is added to the solution while cooling with ice. Then,
1.0 g of sodium borohydride is gradually added to the solution, and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture is evaporated to remove the solvent. The residue thus obtained is dissolved in chloroform and the chloroform solution is washed with water. The chloroform solution is dried and evaporated to remove the solvent. The
<EMI ID = 43.1>
add diethyl ether containing hydrochloric acid to the ethanolic mixture and the crystalline precipitate is collected by filtration.
<EMI ID = 44.1>
methyl) -2-methoxybenzyl are obtained.
Pf. 142-143 [deg.] C.
Example 5
<EMI ID = 45.1>
stand the solution at room temperature for 2 days. The crystalline precipitates are collected by filtration and the precipitates are recrystallized twice from ethyl acetate. 56 g salt
<EMI ID = 46.1>
56 g of the salt obtained are dissolved in chloroform and the solution is washed with a 10% aqueous solution of potassium carbonate and then with water. Then, the solution is dried and evaporated to remove the solvent. The crystals thus obtained are recrystallized from
<EMI ID = 47.1>
Example 6
(1) 2 g of 2-ethoxyacetophenone is dissolved in 20 ml of dioxane, and a solution of 2 g of selenium dioxide in one ml of water is added thereto. The solution is refluxed for 10 hours.
After reaction, the insoluble matters are removed by filtration and the filtrate is concentrated. The residue thus obtained is dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed successively with water, an aqueous sodium bicarbonate solution and water. Then said solution is dried and evaporated to remove the solvent. 2.1 g of 2-ethoxyphenylglyoxal are obtained in the form of a crude oil.
(2) 2.1 g of 2-ethoxyphenylglyoxal (crude oil) are dissolved in 20 ml of ethanol, and 1.85 g of 3,4-dimethoxyphenethylamine are added thereto. The solution is stirred at room temperature for 30
<EMI ID = 48.1>
2-methoxyacetophenone is obtained. 0.6 g of sodium borohydride are gradually added to said solution while cooling with ice and the mixture is stirred at room temperature for one hour. The reaction mixture is evaporated to remove the solvent. Water is added to the residue obtained. Then the reaction mixture is extracted with chloroform. The extract is washed with water, dried and then evaporated to remove the solvent. The oily residue thus obtained is treated with hydrochloric acid and recrystallized from a mixture of isopropanol and
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
Example 7
2 g of 2-n-butoxyacetophenone and 1.7 g of selenium dioxide are treated in the same manner as described in Example 6- (1). 2 g of 2-n-butoxyphenylglyoxal thus obtained are dissolved in 6 ml of dimethylsulfoxide, and 1.8 g of 3,4-dimethoxyphenethylamine are added thereto. The solution is stirred at room temperature for 30 minutes. Then
12 ml of ethanol are added to the solution. After cooling with ice, 0.55 g of sodium borohydride is gradually added to the solution, and the mixture is stirred at room temperature for
one o'clock. The reaction mixture is evaporated to remove the solvent. Water is added to the residue obtained and the aqueous mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried and then. evaporated to remove the solvent. The oily residue thus obtained is treated with hydrochloric acid and recrystallized from a mixture of ethanol;
<EMI ID = 51.1> <EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
CLAIMS
1. Compound of formula (I):
<EMI ID = 54.1>
in which R represents a lower alkyl, as well as the addition salts with pharmaceutically acceptable acids, of this compound.