<EMI ID=1.1>
leur utilisation" - <EMI ID=2.1> lente action pharmacologique. Plus particulièrement, la présente invention est relative à. des composés de formule :
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
formule
<EMI ID=5.1>
et l'autre symbole est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur ,dans les formules II et III ci-dessus, R
<EMI ID=6.1>
un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe
<EMI ID=7.1>
inférieur, ou les sels d'addition acide de ceux-ci, qui ont une excellente action vasodilatatrice des coronaires.
<EMI ID=8.1>
acide qui montrent une excellente action vasodilatatrice des coronaires et également les compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs de ces composés. La présente invention vise encore un procédé réalisable industriellement pour produire ces composés. Les autres caractéristiques de la présente invention apparaîtront clairement dans la description ci-après.
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
ou un groupe alcoxy inférieur. L'atome d'halogène peut être soit chlore, brome ou fluor . Le groupe alcoxy inférieur peut, par
<EMI ID=12.1>
groupes alcoxy inférieurs ayant jusqu'à 3 atomes de carbone sont particulièrement préférés.
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
Un composé de formule .
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
ci-dessus; R , R et R représentent chacun un groupe hydroxyle qui peut être protégé et A est un groupe réactif capable de réagir avec l'ammoniac pour-donner un groupe amino, est mis à réagir avec l'ammoniac et le produit de réaction résultant est, si nécessaire, soumis à un traitement d'élimination de la protection pour obtenir un composé (I).
En se référant à la formule (IV) ci-dessus, les groupes
6 protecteurs pour les groupes hydroxyle R , R et R peuvent, par exemple, être des groupes acyle dérivés d'acides carboxyliques (par exemple groupes acyle, aliphatiques, aromatiques ou
<EMI ID=18.1>
etc, bien que les groupes acyle dérivés d'acides carboxyliques aliphatiques ou aromatiques contenant pas plus de 7 atomes de carbone soient préférés.
6
<EMI ID=19.1>
R , peuvent être protégés. Egalement, tous les symboles R ,
<EMI ID=20.1>
Normalement, les groupes protecteurs sur de tels groupes hydroxyle protégés sont éliminés lors de la réaction du composé (IV) avec l'ammoniac. Toutefois, dans le oas de groupes qui sont difficiles à éliminer par une simple réaction avec
<EMI ID=21.1>
isopropylidëne, ils peuvent être facilement éliminés par des procédés connus per se, par exemple par traitement avec un métal alcalin dans le cas de benzoyle ou toluoyle, par réduction catalytique dans le cas de nitro ou par traitement avec un acide (par exemple acide formique, acide acétique ou acide
<EMI ID=22.1>
Le groupe réactif A peut être n'importe quel groupe qui
est capable de donner naissance à un groupe amino lors de la réaction avec l'ammoniac. Ainsi, par exemple, un atome d'haloêgne tel que chlore, brome ou iode, ou un groupe de formule -SOnR9 (R 9 est hydrogène, alkyle ou aralkyle; n est 0, lou 2) , tel que mercapto, alkylthio, aralkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, etc., peuvent être utilisés avec avantage.
Dans la réaction du composé (IV) avec l'ammoniac dans ce procédé A, il est généralement, avantageux de dissoudre l'am- moniac dans un solvant et de mettre en contact la solution avec le composé (IV) . En ce qui concerne le composé (IV) , pas moins qu'une quantité équimoléculaire, de préférence environ 2 à 5 équivalents moléculaires, d'ammoniac, sont de préférence utilisés. Le solvant peut, par exemple, être un alcanol inférieur (par
<EMI ID=23.1>
bien un mélange de ceux-ci.
Cette réaction généralement se déroule.bien à une température élevée d'environ 100 à 200[deg.]C et elle est avantageusement conduite dans un récipient de réaction scellé, par chauffage à la température sus-mentionnée. Le composé de départ
(IV) sus-mentionné peut être préparé par le procédé décrit dans le brevet EUA n[deg.] 3 936 439 ou par un procédé analogue à celui-ci.
Procédé B
Un composé de formule
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
hydroxyle qui peut éventuellement être protégée est mis à réagir avec un composé de formule
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
produit de réaction est soumis, si nécessaire, à un traitement d'élimination de la protection pour obtenir le composé, CI).
En se référant à la formule (V) ci-dessus, les groupes de
<EMI ID=28.1>
peuvent être des groupes hydroxyle non protégés. Tandis que les groupes de protection dégroupes hydroxyle sont normalement éliminés lors de la réaction du composé (V) avec le composé (VI) ils peuvent être, en cas de nécessité, facilement éliminés par
<EMI ID=29.1>
produit réactionnel avec une base (par exemple ammoniac aqueux, métal alcalin, etc) dans le cas de groupes acyle dérivés d'acides carboxyliques, par réduction catalytique dans le cas du groupe nitro ou par traitement avec un acide (par exemple acide formique, acide acétique, acide chlorhydrique, etc) dans
<EMI ID=30.1>
formule (VI) ci-dessus peut être facilement obtenu, par exemple par le procédé décrit dans Berichte der Deutschen Chemischen
<EMI ID=31.1>
procédé analogue à celui=ci.
Dans la réaction du composé (V) avec le composé (VI) dans le procédé $, il est généralement avantageux d'utiliser pas moins d'une quantité équimoléculaire, de préférence environ 2 à 5 équivalents moléculaires, du composé (VI) par rapport au composé (V). Généralement, cette réaction est de préférence conduite en présence d'une base. Comme exemple de base, on peut
<EMI ID=32.1>
préférence, les aminés de point d'ébullition bas y compris les amines cycliques, par exemple n-propylamine, isopropylamine ,
<EMI ID=33.1>
par rapport au composé (V). Généralement cette réaction est .de préférence conduite dans'un solvant. Le solvant peut être n'importe quel solvant qui n'interférera pas dans la réaction.. Ainsi, par exemple, les alcanols inférieurs (méthanol, éthanol, <EMI ID=34.1>
formamide, etc:. ainsi que des mélanges de ceux-ci, peuvent . être avantageusement utilisés. Généralement, cette réaction
<EMI ID=35.1>
et elle est conduite avantageusement dans un récipient de réaction scellé.
Lorsque les groupes hydroxyle du composé résultant portent encore des groupes protecteurs, le composé peut être soumis à un traitement d'élimination de la protection par un procédé
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
Le composé (V) de départ ci-dessus peut, par exemple, être facilement produit avec un bon rendement à partir du
<EMI ID=38.1>
facilement disponible sous forme d'un produit de fermentation bon marché, en deux ou trois étapes par le procéda selon le brevet EUA n[deg.] 3 450 693 ou un procédé modifié de celui-ci.
<EMI ID=39.1>
2,6-diaminonébularine (I) recherchée, peut être facilement isolée par le procédé connu par'!,!. A titre d'exemple, le composé (I) peut être obtenu dans la forme pure en éliminant les réactifs en excès et le solvant à partir du mélange
<EMI ID=40.1> alcanol inférieur et recristallisation à partir d'eau, d'un
<EMI ID=41.1>
peut également être converti par des procédés connus per se en un sel d'addition acide physiologiquement acceptable tel qu'un sel d'addition d'acide minéral (chlorhydrate, sulfate, etc) et le sel ainsi obtenu peut être récupéré.
<EMI ID=42.1>
des coronaires, en dehors du fait qu'ils sont sans effets secondaires tels que effet hypotensif et qu'ils ont une toxicité faible, et ils sont de valeur, par exemple, comme
<EMI ID=43.1>
coeur, telle que insuffisante. coronarienne, angine de poitrine, infarctus du myocarde, etc, chez les animaux mammifères
(animaux familiers tels que chiens et chats; animaux de laboratoire tels que rats et souris; et l'homme, etc) .Lorsque le composé de la présente invention est utilisé pour un tel but médicinal, il peut être administré par voie orale ou parentérale comme tel ou en combinaison avec des excipients pharmaceutiquement acceptables appropriés, des véhicules et des diluants, dans des formes dosées, telles que poudres, granulés, tablettes, capsules, injections, etc. Le dosage dépend de la maladie à traiter et de la voie d'administration.
Toutefois, le dosage avantageux pour le traitement de l'insuffisance coronarienne chez un humain adulte, par exemple, est d'environ 1 10 mg par jour par voie orale et d'environ 0,05 à environ 0,5 mg par jour par voie intravéneuse.
La présente invention est illustrée par les exemples, . exemples de référence et expériences non limitatifs ci-après.'
<EMI ID=44.1>
Dans 200 ml d'eau on dissout 34,5 g de chlorhydrate de 4-aminobenzamide, on fait suivre de l'addition de 25 g de
<EMI ID=45.1>
3 heures à la suite de quoi, 10 g de 4-carbamoylphênylthiourée se séparent. Les cristaux sont mis en suspension dans 0,5 litre d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde dé sodium et l'on fait suivre de L'addition de 50 g d'acétate de plomb, la suspension est agitée à température ambiante pendant 20 minutes et encore à 80[deg.]C pendant 20 minutes. Le sulfure de plomb précipité est filtré et le filtrat est neutralisé à l'aide d'acide acétique; Par le procède ci-dessus, on obtient 3 g de 4-carbamoylphênyl-
<EMI ID=46.1>
de bromure de cyanogène, on agite la suspension pendant 3 heure Le précipité est recueilli par filtration et lave à l'eau. Par
<EMI ID=47.1>
tableau 1.
Tableau
<EMI ID=48.1>
Excède de référence 3
<EMI ID=49.1>
aniline dans 100 ml d'eau, on ajoute 5 g de thiocyanate de potassium et l'on chauffe le mélange pendant 4 heures à 100[deg.]C. Après refroidissement, on recueille le précipité par filtration.
<EMI ID=50.1>
on agite le mélange pendant 3 heures. On sépare par filtration le précipité et l'on concentre le filtrat à siccité pour donner une substance huileuse qui cristallise graduellement. On pulvérise les cristaux et on les lave à l'eau pour obtenir
<EMI ID=51.1>
De la même manière que ci-dessus, les dérivés de phénylcyanamide donnés dans le tableau 2 sont obtenus.
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
Exemple 1 .'
<EMI ID=54.1>
sition).
<EMI ID=55.1>
Exemple 2
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
On porte au reflux pendant 5 heures un mélange de 5 g du sel d'ammonium de 2-bromoinosine, 8 g de 4-aminobenzamide et
<EMI ID=59.1>
d'anhydride acétique et on laisse le mélange au repos température ambiante pendant 2 heures. On le concentre ensuite à siccité sous pression réduite et l'on dissout le .résidu,' dans 100 ml de chloroforme et on le sèche sur du sulfate anhydre de
<EMI ID=60.1>
formamide et 3 ml d'oxychlorure de phosphore sous refroidissement par de la glace et l'on porte au reflux pendant 1 heure. On concentre le mélange rédactionnel, on décompose le résidu sirupeux
<EMI ID=61.1>
pendant 5 heures, à la suite de- quoi on la concentre à siccité. Le résidu est recristallisé à partir d'eau bouillante pour
<EMI ID=62.1>
Les composés (I) indiques dans le tableau 3 sont obtenus en suivant la même réaction et les mêmes procédés de purification que ceux décrits dans les exemples 1 à 3.
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
Exemple 12
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
Exemple 13
<EMI ID=69.1>
à 20%. On concentre le mélange réactionnel à siccité et on extrait le résidu à l'aide de 700 ml d'eau chaude. On refroidit la solution extraite â la suite de quoi les cristaux bruns précipitent que l'on fait recristalliser à partir de 300 ml
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
dissout le résidu sirupeux résultant dans 70 ml de chloroforme et on le sèche sur du sulfate anhydre de sodium. A la solution
<EMI ID=75.1>
d'oxychlorure de phosphore sous refroidissement par de la glace et.l'on porte au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est concentré et le résidu est décomposé par glace-eau, on fait suivre par l'extraction à l'aide de 100 ml d'eau. L'extrait
<EMI ID=76.1>
nolique à 20% et chauffée pendant 5 heures à 120"C dans un autoclave. On concentre le mélange réactionnel à siccité et on fait recristalliser le résidu à partir d'eau chaude pour
<EMI ID=77.1>
obtenus par la réaction et les procédés de purification identiques à ceux mis en évidance dans les exemples 13 à 15.
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
Exemple 21
<EMI ID=82.1>
sition).
<EMI ID=83.1>
Exemple 2 2
<EMI ID=84.1>
que l'insuffisance coronarienne, l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, etc. , le composé (I) de la présente invention peut être administré dans les formes dosées suivantes.
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
la moitié de. (5) sont mélangés et granulés . Aux granulés sont ajoutés les restes de (4) et (5) et l'ensemble de la composition est moulée par compression en-une tablette.
2. Capsules
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
Les quantités entières de (1), (2) et (3) et la moitié de
(4) sont mélangées et granulées. Le reste de (4) est ajouté et la composition entière est scellée dans une capsule de gélatine.
3 . Solution injectable
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
dans une quantité suffisante d'eau distillée pour injection
<EMI ID=92.1>
de forme ampoule colorée en brun, lequel est ensuite purgé
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
sous une respiration de soutien, une thoractomie gauche est réalisée aa cinquième espace intercostal pour exposer le coeur. Un circuit sanguin extracorporel est établi entre l'artère fémorale et le circonflexe de l'artère coronaire gauche par
<EMI ID=95.1>
disposé le long du circuit extracorporel.
Le composé d'essai, sous forme d'une solution de 1 micro-
<EMI ID=96.1>
directement dans 1*. artère coronaire par l'intermédiaire du
<EMI ID=97.1>
artériel coronaire est mesuré à 30 secondes, minute, 2 minutes, 3 minutes et 5 minutes en suivant l'administration. Les résultats sont montrés dans le tableau 5. Les augmentations de pourcentage dans le débit artériel coronaire sont calculées au moyen de l'équation suivante.
Débit sanguin coronaire à chaque moment après dosage
<EMI ID=98.1>
Débit sanguin coronaire avant dosage
= augmentation de pourcentage dans le débit
sanguin coronaire.
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
' REVENDICATIONS
1. Compose de formule
<EMI ID=102.1>
dans laquelle soit l'un des symboles R et R est un groupe de formule :
<EMI ID=103.1>
et l'autre est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe
<EMI ID=104.1>
alkyle inférieur, R 4 étant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cyclohexyle ou un groupe phényle et
<EMI ID=105.1>
ou un sel d'addition acide de celui-ci.
<EMI ID = 1.1>
their use "- <EMI ID = 2.1> slow pharmacological action. More particularly, the present invention relates to compounds of formula:
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
formula
<EMI ID = 5.1>
and the other symbol is a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group, in formulas II and III above, R
<EMI ID = 6.1>
a hydrogen atom, a lower alkyl group, a group
<EMI ID = 7.1>
lower, or the acid addition salts thereof, which have an excellent vasodilatory action of the coronaries.
<EMI ID = 8.1>
acid which show an excellent vasodilatory action of the coronaries and also the pharmaceutical compositions comprising one or more of these compounds. The present invention also relates to an industrially feasible process for producing these compounds. The other characteristics of the present invention will appear clearly in the description below.
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
or a lower alkoxy group. The halogen atom can be either chlorine, bromine or fluorine. The lower alkoxy group may, for example
<EMI ID = 12.1>
lower alkoxy groups having up to 3 carbon atoms are particularly preferred.
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
A compound of formula.
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
above; R, R and R each represent a hydroxyl group which can be protected and A is a reactive group capable of reacting with ammonia to give an amino group, is reacted with ammonia and the resulting reaction product is, if necessary, subjected to a protective removal treatment to obtain a compound (I).
Referring to formula (IV) above, the groups
6 protectors for the hydroxyl groups R, R and R may, for example, be acyl groups derived from carboxylic acids (for example acyl, aliphatic, aromatic or
<EMI ID = 18.1>
etc, although acyl groups derived from aliphatic or aromatic carboxylic acids containing not more than 7 carbon atoms are preferred.
6
<EMI ID = 19.1>
R, can be protected. Also, all symbols R,
<EMI ID = 20.1>
Normally, the protecting groups on such protected hydroxyl groups are removed during the reaction of the compound (IV) with ammonia. However, in the case of groups which are difficult to eliminate by a simple reaction with
<EMI ID = 21.1>
isopropylidene, they can be easily removed by methods known per se, for example by treatment with an alkali metal in the case of benzoyl or toluoyl, by catalytic reduction in the case of nitro or by treatment with an acid (for example formic acid, acetic acid or acid
<EMI ID = 22.1>
Reactive group A can be any group that
is capable of giving rise to an amino group during the reaction with ammonia. Thus, for example, a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or a group of formula -SOnR9 (R 9 is hydrogen, alkyl or aralkyl; n is 0, lou 2), such as mercapto, alkylthio, aralkylthio , alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, etc., can be used with advantage.
In the reaction of the compound (IV) with ammonia in this process A, it is generally advantageous to dissolve the ammonia in a solvent and to bring the solution into contact with the compound (IV). As regards the compound (IV), no less than an equimolecular amount, preferably about 2 to 5 molecular equivalents, of ammonia, are preferably used. The solvent can, for example, be a lower alkanol (e.g.
<EMI ID = 23.1>
well a mixture of these.
This reaction generally takes place. Well at an elevated temperature of about 100 to 200 [deg.] C and it is advantageously carried out in a sealed reaction vessel, by heating to the above-mentioned temperature. The starting compound
(IV) mentioned above can be prepared by the process described in EUA patent n [deg.] 3,936,439 or by a process analogous thereto.
Method B
A compound of formula
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
hydroxyl which can optionally be protected is reacted with a compound of formula
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
reaction product is subjected, if necessary, to a treatment for the elimination of protection in order to obtain the compound, CI).
Referring to formula (V) above, the groups of
<EMI ID = 28.1>
may be unprotected hydroxyl groups. While the hydroxyl group protecting groups are normally removed during the reaction of the compound (V) with the compound (VI) they can be, if necessary, easily removed by
<EMI ID = 29.1>
reaction product with a base (for example aqueous ammonia, alkali metal, etc.) in the case of acyl groups derived from carboxylic acids, by catalytic reduction in the case of the nitro group or by treatment with an acid (for example formic acid, acid acetic, hydrochloric acid, etc.) in
<EMI ID = 30.1>
formula (VI) above can be easily obtained, for example by the method described in Berichte der Deutschen Chemischen
<EMI ID = 31.1>
process similar to that = this.
In the reaction of the compound (V) with the compound (VI) in the process $, it is generally advantageous to use not less than an equimolecular amount, preferably about 2 to 5 molecular equivalents, of the compound (VI) relative to compound (V). Generally, this reaction is preferably carried out in the presence of a base. As a basic example, we can
<EMI ID = 32.1>
preferably low boiling amines including cyclic amines, for example n-propylamine, isopropylamine,
<EMI ID = 33.1>
with respect to the compound (V). Generally this reaction is preferably carried out in a solvent. The solvent can be any solvent which will not interfere in the reaction. So, for example, lower alkanols (methanol, ethanol, <EMI ID = 34.1>
formamide, etc :. as well as mixtures thereof, may. be advantageously used. Generally, this reaction
<EMI ID = 35.1>
and it is advantageously carried out in a sealed reaction vessel.
When the hydroxyl groups of the resulting compound still carry protective groups, the compound can be subjected to a treatment for removing protection by a process
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
The above starting compound (V) can, for example, be easily produced with good yield from
<EMI ID = 38.1>
readily available as a cheap fermentation product, in two or three stages by the process according to EUA patent n [deg.] 3,450,693 or a modified process thereof.
<EMI ID = 39.1>
2,6-diaminonébularine (I) sought, can be easily isolated by the method known as'!,!. For example, the compound (I) can be obtained in the pure form by eliminating the excess reagents and the solvent from the mixture
<EMI ID = 40.1> lower alkanol and recrystallization from water, a
<EMI ID = 41.1>
can also be converted by methods known per se into a physiologically acceptable acid addition salt such as a mineral acid addition salt (hydrochloride, sulfate, etc.) and the salt thus obtained can be recovered.
<EMI ID = 42.1>
coronaries, apart from the fact that they have no side effects such as hypotensive effect and that they have low toxicity, and they are of value, for example, as
<EMI ID = 43.1>
heart, as insufficient. coronary artery disease, angina, myocardial infarction, etc., in mammalian animals
(pets such as dogs and cats; laboratory animals such as rats and mice; and humans, etc.). When the compound of the present invention is used for such a medicinal purpose, it can be administered orally or parenterally as such or in combination with suitable pharmaceutically acceptable excipients, vehicles and diluents, in dosage forms, such as powders, granules, tablets, capsules, injections, etc. The dosage depends on the disease to be treated and the route of administration.
However, the preferred dosage for the treatment of coronary artery disease in an adult human, for example, is about 110 mg per day orally and about 0.05 to about 0.5 mg per day orally intravenous.
The present invention is illustrated by the examples,. reference examples and non-limiting experiments below. '
<EMI ID = 44.1>
34.5 g of 4-aminobenzamide hydrochloride are dissolved in 200 ml of water, followed by the addition of 25 g of
<EMI ID = 45.1>
3 hours after which, 10 g of 4-carbamoylphenylthiourea separate. The crystals are suspended in 0.5 liters of a 10% aqueous solution of sodium hydroxide and followed by the addition of 50 g of lead acetate, the suspension is stirred at room temperature for 20 minutes and again at 80 [deg.] C for 20 minutes. The precipitated lead sulfide is filtered and the filtrate is neutralized using acetic acid; By the above process, 3 g of 4-carbamoylphenyl-
<EMI ID = 46.1>
of cyanogen bromide, the suspension is stirred for 3 hours. The precipitate is collected by filtration and washed with water. By
<EMI ID = 47.1>
table 1.
Board
<EMI ID = 48.1>
Reference excess 3
<EMI ID = 49.1>
aniline in 100 ml of water, 5 g of potassium thiocyanate are added and the mixture is heated for 4 hours at 100 [deg.] C. After cooling, the precipitate is collected by filtration.
<EMI ID = 50.1>
the mixture is stirred for 3 hours. The precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness to give an oily substance which gradually crystallizes. The crystals are sprayed and washed with water to obtain
<EMI ID = 51.1>
In the same way as above, the phenylcyanamide derivatives given in table 2 are obtained.
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
Example 1. '
<EMI ID = 54.1>
sition).
<EMI ID = 55.1>
Example 2
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
A mixture of 5 g of the ammonium salt of 2-bromoinosine, 8 g of 4-aminobenzamide and
<EMI ID = 59.1>
of acetic anhydride and the mixture is left to stand at room temperature for 2 hours. It is then concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is dissolved in 100 ml of chloroform and dried over anhydrous sulfate.
<EMI ID = 60.1>
formamide and 3 ml of phosphorus oxychloride under cooling by ice and the mixture is brought to reflux for 1 hour. Concentrate the editorial mixture, decompose the syrupy residue
<EMI ID = 61.1>
for 5 hours, after which it is concentrated to dryness. The residue is recrystallized from boiling water to
<EMI ID = 62.1>
The compounds (I) indicated in Table 3 are obtained by following the same reaction and the same purification methods as those described in Examples 1 to 3.
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
Example 12
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
Example 13
<EMI ID = 69.1>
at 20%. The reaction mixture is concentrated to dryness and the residue is extracted with 700 ml of hot water. The extracted solution is cooled after which the brown crystals precipitate which is recrystallized from 300 ml
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
dissolve the resulting syrupy residue in 70 ml of chloroform and dry over anhydrous sodium sulfate. To the solution
<EMI ID = 75.1>
of phosphorus oxychloride under cooling by ice and the mixture is brought to reflux for 1 hour. The reaction mixture is concentrated and the residue is decomposed by ice-water, followed by extraction with 100 ml of water. The extract
<EMI ID = 76.1>
20% solution and heated for 5 hours at 120 ° C. in an autoclave. The reaction mixture is concentrated to dryness and the residue is recrystallized from hot water to
<EMI ID = 77.1>
obtained by the reaction and the purification methods identical to those evidenced in Examples 13 to 15.
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
Example 21
<EMI ID = 82.1>
sition).
<EMI ID = 83.1>
Example 2 2
<EMI ID = 84.1>
such as coronary insufficiency, angina pectoris, myocardial infarction, etc. , the compound (I) of the present invention can be administered in the following dosage forms.
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
half of. (5) are mixed and granulated. To the granules are added the remains of (4) and (5) and the entire composition is compression molded into a tablet.
2. Capsules
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
Whole quantities of (1), (2) and (3) and half of
(4) are mixed and granulated. The rest of (4) is added and the entire composition is sealed in a gelatin capsule.
3. Solution for injection
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
in sufficient distilled water for injection
<EMI ID = 92.1>
bulb-shaped colored brown, which is then purged
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
under a supporting breath, a left thoractomy is performed in the fifth intercostal space to expose the heart. An extracorporeal blood circuit is established between the femoral artery and the circumflex of the left coronary artery through
<EMI ID = 95.1>
arranged along the extracorporeal circuit.
The test compound, in the form of a solution of 1 micro-
<EMI ID = 96.1>
directly in 1 *. coronary artery through the
<EMI ID = 97.1>
coronary artery is measured at 30 seconds, minute, 2 minutes, 3 minutes and 5 minutes following administration. The results are shown in Table 5. Percentage increases in coronary arterial flow are calculated using the following equation.
Coronary blood flow at any time after dosing
<EMI ID = 98.1>
Coronary blood flow before dosing
= percentage increase in flow
coronary blood.
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
'' CLAIMS
1. Compounds of formula
<EMI ID = 102.1>
in which either one of the symbols R and R is a group of formula:
<EMI ID = 103.1>
and the other is a hydrogen or halogen atom or a group
<EMI ID = 104.1>
lower alkyl, R 4 being a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclohexyl group or a phenyl group and
<EMI ID = 105.1>
or an acid addition salt thereof.