FR2491471A1

FR2491471A1 - 6-Substd. 2-benzoxazolinone derivs. - useful as analgesics

Info

Publication number: FR2491471A1
Application number: FR8021293A
Authority: FR
Inventors: Daniel Lesieur; Charles Lespagnol; Daniel Caignard; Micheline Casin; Norbert Busch; Michel Combourieu
Original assignee: Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Current assignee: Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Priority date: 1980-10-03
Filing date: 1980-10-03
Publication date: 1982-04-09
Also published as: FR2491471B1

Abstract

Benzoxazolin-2-one derivs. of formula (I) and their salts are new. R is H or lower alkyl; X + Y is a bond and Z is OH, or X is H and Y and Z are H, 1-5C alkyl or arylmethyl). Specifically claimed are 5 cpds. (I), including 3-methyl-6 (1- hydroxyimino-2-phenylethyl)- 2-benzoxazolinone (Ia) and 3- methyl-6 (1-amino-2-phenylethyl) 2-benzoxazolinone. (I) are analgesics which has low toxicity (LD50 generally 1-4g/kg., p.o. mouse) and are effective at daily doses of 0.1-2g.

Description

La présente invention concerne des dérivés d'( - amino ou ed-imino phénéthyl)-6 benzoxazolinones répondant à la formule générale suivante

dans laquelle R désigne l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;
X et Y représentent ensemble une double liaison,tandis que Z représente le radical hydroxy,ou bien X représente l'hydrogène et
Y et Z identiques ou différents représentent chacun l'hydrogène, un radical alkyle ayant au plus 5 atomes de carbone ou un radical aralkyle -CH2-Ar,tel que le radical benzyle,ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.The present invention relates to (- amino or ediminomethyl) -6 benzoxazolinone derivatives having the following general formula

wherein R denotes hydrogen or a lower alkyl radical;
X and Y together represent a double bond, while Z represents the hydroxy radical, or X represents hydrogen and
Y and Z are identical or different and each represents hydrogen, an alkyl radical having at most 5 carbon atoms or an aralkyl radical -CH 2 -Ar, such as the benzyl radical, as well as their pharmaceutically acceptable salts.

Ces composés sont nouveaux et se sont révélés posséder d'intéressantes propriétés pharmacologiques. These compounds are new and have been found to possess valuable pharmacological properties.

Un autre aspect de l'invention réside donc dans l'application de ces composés en thérapeutique pour leur action analgésique. Another aspect of the invention therefore lies in the application of these compounds in therapy for their analgesic action.

L'invention a également pour objet un procédé et ses différentes variantes d'exécution permettant d'obtenir ces composés à partir de la phénylacétyl-6 benzoxazolinone convenablement substituée en 3 par le substituant R. The subject of the invention is also a method and its various variant embodiments making it possible to obtain these compounds from phenylacetyl-6-benzoxazolinone suitably substituted at 3 with the substituent R.

Dans le cas général,ce procédé correspond au schéma réncticnnel suivont

In the general case, this process corresponds to the renal regimen followed by

Ce schéma réactionnel,notamment les formules particulières (II),(III) et (V),permet d'expliciter certaines significations possibles des substituants X, Y et Z
Dans le procédé selon l'invention,le produit de départ est un composé de formule (I),dans lequel R est tel que défini plus haut, En pratique, on fait réagir sur cette phénylocétyl-6 benzoxazolinone,éventuellement alkylée en 3,du chlorhydrate d'hydroxylamine,dans des conditions appropriées. Le produit de formule (II) ainsi préparé peut être utile en tant que tel,ou être réduit en le composé aminé correspondant,notamment par hydrogénation catalytique avec par exemple du nickel de Raney.Le composé de formule (III)alors obtenu peut également être soit utilisé dans l'application considérée, soit condensé avec un aldéhyde aromatique Ar-CH0,9Ui,dans des conditions opératoires appropriées,permet d'obtenir un composé de formule (IV),qui peut lui-même être traité avec du borohydrure de sodium et conduire au composé correspondant conforme à la formule (V)
Ainsi,dans le cas particulier où Y et Z représentent tous les deux l'hydrogène, on utilisera avantageusement le procédé consistant à traiter la phénylacétyl-6 benzoxazolinone par le chlorhydrate d'hydroxylamine,puis à réduire le dérivé hydroxyimino obtenu par hydrogénation catalytique,par exemple en présence de nickel de Raney.This reaction scheme, especially the particular formulas (II), (III) and (V), makes it possible to explain certain possible meanings of the substituents X, Y and Z
In the process according to the invention, the starting material is a compound of formula (I), in which R is as defined above. In practice, this 6-phenylocetylbenzoxazolinone, optionally 3-alkylated, is reacted with hydroxylamine hydrochloride under appropriate conditions. The product of formula (II) thus prepared can be useful as such, or can be reduced to the corresponding amine compound, in particular by catalytic hydrogenation with, for example, Raney nickel. The compound of formula (III) then obtained can also be either used in the application under consideration or condensed with an aromatic aldehyde Ar-CH0.9Ui, under appropriate operating conditions, makes it possible to obtain a compound of formula (IV), which may itself be treated with sodium borohydride and to the corresponding compound according to formula (V)
Thus, in the particular case where Y and Z both represent hydrogen, the process of treating 6-phenylacetylbenzoxazolinone with hydroxylamine hydrochloride and then reducing the hydroxyimino derivative obtained by catalytic hydrogenation by example in the presence of Raney nickel.

Les composés dans lesquels Y = H et Z représente -CH2-Ar rArdésignant alors un radical aromatique? peuvent être obtenus en partant des dérivés amino obtenus comme indiqué précédemment et sur lesquels on fait agir un aldéhyde Ar-CHO,puis en traitant le composé obtenu par le borohydrure de sodium
Dans le cas où X représente l'hyarogène,Y l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et Z un radical alkyle inférieur, les composés de l'invention,répondont à la formule VI ciaprès,sont obtenus de préférence selon une variante de procédé correspondant au schéma réactionnel suivant

The compounds wherein Y = H and Z is -CH 2 -Ar then indicating an aromatic radical? can be obtained starting from the amino derivatives obtained as indicated above and on which an Ar-CHO aldehyde is reacted, then treating the compound obtained by sodium borohydride
In the case where X represents the hyarogen, Y is hydrogen or a lower alkyl radical and Z is a lower alkyl radical, the compounds of the invention correspond to formula VI below, are preferably obtained according to a corresponding process variant. to the following reaction scheme

Dans une première étape, on réduit la fonction carbonyle de la phénylacétyl-6 bonzoxazolinone par les moyens habituels.On peut par exemple faire agir le borohydrure de sodium sur la phénylacétyl-6 benzoxazolinone préalablement dissoute dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 3%. In a first step, the carbonyl function of 6-phenylacetyl bonzoxazolinone is reduced by the usual means. For example, the sodium borohydride can be reacted with 6-phenylacetylbenzoxazolinone dissolved beforehand in an aqueous solution of sodium hydroxide at 3 ° C. %.

Dans une deuxième étape, on procède à l'helogéna- tion de l'alcool précédemment obtenu. Après dissolution de l'alcool dans un solvant organique approprié, par exemple l'acétate d'éthy le,on fait agir,à température ambiante, le chlorure de thionyle en solution dans le meme solvant. In a second step, the previously obtained alcohol is helogenated. After dissolving the alcohol in a suitable organic solvent, for example ethyl acetate, the thionyl chloride dissolved in the same solvent is reacted at ambient temperature.

Dans la dernière étape, le dérivé halogéné obtenu est mis à réagir avec une amine NHYZ, dans des conditions appropriées,c'est-- à-dire en pratique au sein d'un solvant organique et en présence de triéthylamine. In the last step, the resulting halogenated derivative is reacted with an NHY 2 amine under appropriate conditions, i.e. practically in an organic solvent and in the presence of triethylamine.

Les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés sont obtenus de façon habituelle par action avec un acide organique ou inorganique. Par exemple, pour obtenir le chlorhydrate, on fait barbotter un courant d'acide chlorhydrique sec dans une solution de la base dans de l'alcool absolu. The pharmaceutically acceptable salts of these compounds are obtained in the usual manner by action with an organic or inorganic acid. For example, to obtain the hydrochloride, a stream of dry hydrochloric acid is bubbled into a solution of the base in absolute alcohol.

L'invention est illustrée plus en détails par référence,d'une part aux exemples de synthèse donnés ci-après de façon non limitative,d'autre part aux résultats pharmacologiques résumés pour les composés les plus représentatifs. The invention is illustrated in greater detail by reference, on the one hand to the examples of synthesis given below in a non-limiting manner, on the other hand to the pharmacological results summarized for the most representative compounds.

EXEMPLE 1- Méthyl-3(hydroxyimino-1 phényl-2 éthyl)-6 benzoxazolinone
Dans une fiole à col rodé de un litre,munie d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur, on a introduit 26,70g (0,1 M) de méthyl-3 phénylacétyl-6 benzoxazolinone,l3,90g (0,2M) de chlorhydrate d' hydroxylamine,l6,40g(0,2M)d'acétate de sodium et 850 cm3 d'alcool à 95",puis on a chauffé le mélange à reflux pendant 6 heures sous agitation. Après avoir essoré le mélange réactionnel bouillant,on a évaporé l'alcool sous vide,lavé le résidu à l'eau, essoré et séché, puis recristallisé dans le benzène. EXAMPLE 1-Methyl-3-hydroxyimino-1-phenyl-2-ethyl-6-benzoxazolinone
In a one-liter, ground-necked flask equipped with a reflux condenser and a stirrer, 26.70 g (0.1 M) of 3-methyl-6-phenylacetylbenzoxazolinone, 13.90 g 2M) of hydroxylamine hydrochloride, 16.40 g (0.2M) of sodium acetate and 850 cm 3 of 95% alcohol, and the mixture was refluxed for 6 hours with stirring. After boiling reaction, the alcohol was evaporated in vacuo, the residue washed with water, drained and dried and recrystallized from benzene.

On a obtenu 25,4 g de méthyl-3 (hydroxyimino-l phényl-2 éthyl)-6 benzoxazolinone ayant pour point de fusion
F = 169-171 C,et pour analyse élémentaire: N% H% N% 0%
calculé 68,08 5,00 9,92 17,00
trouvé 67,79 4,77 9,76 17,15
EXEMPLE 2: (hydroxyimino-l phényl-2 éthyl)-6 benzoxazolinone
En répétant le processus de l'exemple 1,mais en partant de 5,08 g de phénylacétyl-6 benzoxazolinone,on a obtenu 3,7g de composé du titre après recristallisation dans l'alcool dilué au tiers.Le produit obtenu avait pour point de fusion
F = 189-192 C et pour analyse élémentaire: C% H% N% Ii% 0%
calculé 67,16 4,51 10,44 17,89
trouvé 67,21 4,35 10,22 17,88
EXEMPLE 3: méthyl-3 (amino-l phényl-2 éthyl)-6 benzoxazolinone
On a introduit dans un autoclave de 250 cm3, 200 cm3 de méthanol, 9,87g (0 > 035M)du composé obtenu à l'exemple 1 et 5g de nickel Raney préalablement lavé à trois reprises par du méthanol. On a ensuite hydrogéné le mélange sous une pression de 100 atmosphères et à une température de 100 C pendant 3 heures.25.4 g of methyl-3-hydroxyimino-1-phenyl-2-ethyl-6-benzoxazolinone having melting point were obtained.
Mp = 169-171 ° C, and for elemental analysis: N% H% N% 0%
calculated 68.08 5.00 9.92 17.00
found 67.79 4.77 9.76 17.15
EXAMPLE 2 (Hydroxyimino-1-phenyl-2-ethyl) -6-benzoxazolinone
By repeating the procedure of Example 1, but starting from 5.08 g of 6-phenylacetylbenzoxazolinone, there was obtained 3.7 g of title compound after recrystallization in alcohol diluted third. fusion
M = 189-192 ° C and for elemental analysis: C% H% N% Ii% 0%
calculated 67.16 4.51 10.44 17.89
found 67.21 4.35 10.22 17.88
EXAMPLE 3 Methyl-3-amino-1-phenyl-2-phenylethyl-6-benzoxazolinone
200 g of methanol, 9.87 g (0> 035M) of the compound obtained in Example 1 and 5 g of Raney nickel, washed three times with methanol, were introduced into an autoclave of 250 cm 3. The mixture was then hydrogenated under a pressure of 100 atmospheres and at a temperature of 100 C for 3 hours.

Après refroidissement, le mélange a été filtré et le solvant évaporé sous vide. Après recristallisation dans le benzène, on a obtenu 6,10 g de composé du titre ayant pour point de fusion
F = 139 - 141 C et pour analyse élémentaire:
C% '4% 0%
calculé 71,62 6,01 11,93 10,44
trouvé 71,83 6,06 11,83 10,37
EXEMPLE 4- méthyl-3 (benzylamino-l phényl-2 éthyl)-6 benzoxazolinone
3
Dans un bullon de 250 cm muni d'un extracteur
3 d'eau par entraînement azéotropique,on a introduit 150 cm de benzène anhydre,10,72g (0,04 M) de méthyl-3 (amino-l phényl-2 éthyl)-6 benzoxazolinone préparé conformément à l'exemple 2 et 4,709 (0,044M)d'aldéhyde benzoïque.On a ensuite chauffé le mélange
3 à reflux jusqu'à obtention d'un volume d'eau de 0,72 cm Après évaporation du solvant sous vide, le résidu a été repris par 200cm3 de méthanol ,essoré et séché,puis lavé par de l'acide chlorhydrique normal et recristallisé dans le méthanol.After cooling, the mixture was filtered and the solvent evaporated in vacuo. After recrystallization from benzene, 6.10 g of the title compound having a melting point were obtained.
F = 139-141 C and for elemental analysis:
C% '4% 0%
calculated 71.62 6.01 11.93 10.44
found 71.83 6.06 11.83 10.37
EXAMPLE 4-Methyl-3-benzylamino-1-phenyl-2-ethyl-6-benzoxazolinone
3
In a 250 cm bullon with an extractor
3 g of water azeotropically, 150 cm 3 of anhydrous benzene, 10.72 g (0.04 M) of 3-methyl-1- (1-amino-2-phenylethyl) -benzoxazolinone, prepared in accordance with Example 2, were added. 4.709 (0.044M) benzoic aldehyde.The mixture was then heated
3 at reflux until a volume of water of 0.72 cm. After evaporation of the solvent in vacuo, the residue was taken up in 200 cm 3 of methanol, drained and dried, then washed with normal hydrochloric acid and recrystallized from methanol.

On a ainsi obtenu 13,269 de méthyl-3 (benzylidène amino-l phényl-2 éthyl)-6 benzoxazolinone ayant pour point de fusion F = 150 - 1550C0
Dans l'étape suivante,on a introduit dans une
3 fiole de un litre contenant 800 cm de méthanol et munie d'un agita- teur magnétique 14,249 (0,04M)du composé préparé comme indiqué ci-dessus, et on a ajouté progressivement 3,ost (0,08M) de borohydrure de sodium,en laissant l'agitation se poursuivre jusqu'à dissolution totale,puis on a ajouté une petite quantité d'acétone.There was thus obtained 13,269 of 3-methyl-benzylidene-1-amino-1-phenyl-2-ethyl-6-benzoxazolinone having a melting point F = 150-1550 ° C.
In the next step, we introduced into a
1 liter vial containing 800 cm 3 of methanol and equipped with a magnetic stirrer 14.249 (0.04 M) of the compound prepared as indicated above, and 3, O0 (0.08 M) of sodium borohydride was gradually added. sodium, allowing stirring to continue until complete dissolution, then a small amount of acetone is added.

On a ensuite évaporé le solvant sous vide, repris le résidu par 3 100cm de chloroforme,lavé deux fois à l'eau, séché la phase chloro- formique sur chlorure de calcium, filtré, et évaporé le solvant sous vide. L'huile obtenue a été triturée dans le cyclohexane et le produit pulvérulent a été séché et recristallisé dans le méthanol.The solvent was then evaporated in vacuo, the residue taken up in 100 ml of chloroform, washed twice with water, the chloroform phase dried over calcium chloride, filtered and the solvent evaporated in vacuo. The resulting oil was triturated in cyclohexane and the powdery product was dried and recrystallized from methanol.

On a ainsi obtenu 7,ô6g de composé du titre ayant pour point de fusion F = 101 - 103"C et pour analyse élémentaire
C% 11% N% 0%
calculé 77,07 6,19 7,81 8,93
trouvé 76,96 6,29 7,76 9,07
EXEMPLE 5: (phényl-2 isopropylamino-l éthyl)-6 benzoxazolinone
Dans un réacteur contenant 7,60g (0,03M) de phénylacétyl-6 benzoxazolinone en solution aqueuse dans 50 cm3 d'hydroxyde de sodium à 3%,on a ajouté lentement et sous agitation 0,609 (0,015 M) de borohydrure de sodium. On a laissé la réaction se poursuivre sous agitation à température ambiante pendant 2 heures, puis on a acidifié le milieu réactionnel par de l'acide chlorhydrique dilué au demi.Le précipité de (phényl-2 hydroxy-1 éthyl)-6 benzoxazolinone obtenu a été essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans l'alcool à 950. There was thus obtained 7.66 g of title compound having mp = 101 ° -103 ° C. and for elemental analysis.
C% 11% N% 0%
calculated 77.07 6.19 7.81 8.93
found 76.96 6.29 7.76 9.07
EXAMPLE 5 (2-phenyl-1-isopropylamino-ethyl) -6-benzoxazolinone
In a reactor containing 7.60 g (0.03M) of 6-phenylacetylbenzoxazolinone in aqueous solution in 50 cm3 of 3% sodium hydroxide, 0.609 (0.015 M) of sodium borohydride was slowly added with stirring. The reaction was allowed to proceed with stirring at room temperature for 2 hours, then the reaction medium was acidified with half-diluted hydrochloric acid. The precipitate of (2-phenyl-1-hydroxy-ethyl) -6-benzoxazolinone obtained from was drained, washed with water, dried and recrystallized in alcohol at 950.

On a ainsi obtenu 6,509 de produit ayant pour point de fusion F= 1790C. There was thus obtained 6,509 of product having melting point F = 1790C.

Dans une deuxième étape, on a mis en suspension 3 5,11g (0,02M)du composé précédemment obtenu dans 30 cm d' acétate d'éthyle,puís on a ajouté progressivement,et sous refroidissement 2,399 (O, 02M) de chlorure de thionyle en solution dans 10 cm3 d 'acé- tate d'éthyîe. On a maintenu le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 1 h 30,puis on a évaporé le solvant sous vide. Le résidu de (phényl-2 chloro-1 éthyl)-6 benzoxazolinone obtenu a été recristallisé dans l'acétate d'éthyle,et on a obtenu 4,659 de produit ayant pour point de fusion F = 192"C. In a second step, 35.1 g (0.02M) of the previously obtained compound were suspended in 30 cm 3 of ethyl acetate, and 2.399 (0.02 M) of chloride were added gradually while cooling. of thionyl in solution in 10 cm3 of ethyl acetate. The reaction medium was stirred at room temperature for 1 h 30 min, then the solvent was evaporated in vacuo. The residue of (2-phenyl-1-chloroethyl) -6-benzoxazolinone obtained was recrystallized from ethyl acetate, and there was obtained 4.659 of product having mp = 192 ° C.

Dans une dernière étape, on a mis en solution 5,479 (0,02M) du composé obtenu comme indiqué précédemment dans 30cm3 d'acétone anhydre,puis on a ajouté 1,189 (0,02M)dtisopropylamine, puis 3,049 (0,03M) de triéthylomineO Après avoir laissé sous agitation à température ambiante pendant 3 heures, on a chauffé le mélange à reflux pendant 30 minutes. On a essoré à chaud le chlorhydrate de triéthylamine,puis évaporé le solvant sous vide et dissous le résidu dans le minimum d'alcool absolu. On a ensuite extrait le composé du titre sous forme de chlorhydrate en faisant barbotter un courant de gaz chlorhydrique sec, puis en abandonnant une nuit au réfrigérateur. In a final step, 5.479 (0.02M) of the compound obtained as indicated above was dissolved in 30 cm3 of anhydrous acetone, then 1.189 (0.02M) of isopropylamine and then 3.049 (0.03M) of triethylomine were added. After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was refluxed for 30 minutes. The triethylamine hydrochloride was hot-spun, then the solvent evaporated in vacuo and the residue dissolved in absolute alcohol minimum. The title compound was then extracted as the hydrochloride salt by bubbling a stream of dry hydrochloric gas and then leaving overnight in the refrigerator.

Après avoir essoré et séché le précipité,on l'a recristallisé dans l'alcool absolu et on a obtenu sous forme de chlorhydrate 5,069 de produit ayant pour point de fusion F=2400C et pour analyse élémentaire:
0% '4% Cî% '4% 0%
calculé 64,96 6,31 10,68 8,42 9,62
trouvé 64,97 6,32 10,54 8,46 9,77
Ces composés se sont révélés intéressants en tant qu'analgésiques, ainsi qu'on l'a déterminé chez la souris par le test de Koster.After having drained and dried the precipitate, it was recrystallized from absolute alcohol and obtained in the form of hydrochloride 5.069 of product having mp = 2400C and for elemental analysis:
0% '4% Cî%' 4% 0%
calculated 64.96 6.31 10.68 8.42 9.62
found 64.97 6.32 10.54 8.46 9.77
These compounds have proved to be of interest as analgesics, as has been determined in the mouse by the Koster test.

Dans ce test la douleur a été provoquée par injection intrapéritonéale de 300 mg/kg d'acide acétique en solution à 36. In this test the pain was caused by intraperitoneal injection of 300 mg / kg of acetic acid in solution at 36.

Cinq minutes après l'injection, on a noté l'apparition chez la souris d'un syndrome douloureux caractéristique:contractions abdomi nales,torsions du tronc, étirement des membres postérieurs. On a compté pendant 10 minutes le nombre de réactions douloureuses d'un lot de huit animaux.Five minutes after the injection, a characteristic pain syndrome appeared in the mouse: abdominal contractions, torsion of the trunk, stretching of the hind limbs. The number of painful reactions in a batch of eight animals was counted for 10 minutes.

Les produits de l'invention ont été administrés par voie orale,en suspension dans du sirop de gomme dilué au demi, quelques instants avant l'injection d'acide acétique et le pourcentage d'inhibition du nombre de crises douloureuses a été calculé par comparaison avec un lot témoin n'ayant reçu que du sirop de gomme. The products of the invention were administered orally, suspended in half-diluted gum syrup a few moments before the acetic acid injection and the percentage inhibition of the number of painful crises was calculated by comparison. with a control group that received only gum syrup.

Le tableau ci-après résume les résultats observés au bout d'l heure,l h 1/2 et 2 h.

The table below summarizes the results observed at the end of the hour, lh 1/2 and 2 h.

Composé <SEP> de <SEP> Dose <SEP> Pourcentage <SEP> d'inhibition <SEP> au <SEP> bout <SEP> de:
<tb> <SEP> n <SEP> P <SEP> mg/kg <SEP> PeOo <SEP> 1 <SEP> h <SEP> lh <SEP> 30 <SEP> 2 <SEP> h
<tb> <SEP> l <SEP> 250 <SEP> 40%
<tb> <SEP> 100 <SEP> 35% <SEP> 75% <SEP> lOO%
<tb> <SEP> 25 <SEP> 29% <SEP> 40% <SEP> ~ <SEP> 7Qs
<tb> <SEP> 2 <SEP> 100 <SEP> 60% <SEP> 60% <SEP> 80%
<tb> <SEP> 25 <SEP> 25% <SEP> 45% <SEP> 66%
<tb> <SEP> 3 <SEP> 25 <SEP> 70% <SEP> 8Cs
<tb> <SEP> 10 <SEP> 60% <SEP> 57% <SEP> 70%
<tb> <SEP> 200 <SEP> 60% <SEP> 57% <SEP> 78%
<tb> <SEP> 50 <SEP> 40% <SEP> 50% <SEP> 74%
<tb>
Ces composés se sont en outre révélés posséder une toxicité faible: la DL50 par voie orale chez la souris est comprise entre 1000 et 4000mg/kg,à l'exception du composé de l'exemple 3 dont la DL50 est de l'ordre de 455 mg/kg. Ces résultats permettent l'application de ces composés en thérapeutique humaine, associés aux excipients pharmaceutiques habituels, pour le traitement des syndromes douloureux,à des doses journalières comprises entre 0,1 et 2g Compound <SEP> of <SEP> Dose <SEP> Percentage <SEP> of inhibition <SEP> at <SEP> end <SEP> of:
<tb><SEP> n <SEP> P <SEP> mg / kg <SEP> PeOo <SEP> 1 <SEP> h <SEP> lh <SEP> 30 <SEP> 2 <SEP> h
<tb><SEP> l <SEP> 250 <SEP> 40%
<tb><SEP> 100 <SEP> 35% <SEP> 75% <SEP> 100%
<tb><SEP> 25 <SEP> 29% <SEP> 40% <SEP> ~ <SEP> 7Qs
<tb><SEP> 2 <SEP> 100 <SEP> 60% <SEP> 60% <SEP> 80%
<tb><SEP> 25 <SEP> 25% <SEP> 45% <SEP> 66%
<tb><SEP> 3 <SEP> 25 <SEP> 70% <SEP> 8Cs
<tb><SEP> 10 <SEP> 60% <SEP> 57% <SEP> 70%
<tb><SEP> 200 <SEP> 60% <SEP> 57% <SEP> 78%
<tb><SEP> 50 <SEP> 40% <SEP> 50% <SEP> 74%
<Tb>
These compounds have also been found to have low toxicity: the oral LD50 in the mouse is between 1000 and 4000 mg / kg, with the exception of the compound of Example 3, the LD50 is of the order of 455. mg / kg. These results allow the application of these compounds in human therapy, associated with the usual pharmaceutical excipients, for the treatment of pain syndromes, at daily doses of between 0.1 and 2 g.

Claims

X and Y together represent a double bond while Z represents the hydroxy radical, or X represents hydrogen and Y and Z, which are identical or different, each represent hydrogen, an alkyl radical having at most 5 carbon atoms or a radical aralkyl-CH2-Ar, such as the benzyl radical, as well as their pharmaceutically acceptable salts.

wherein R denotes hydrogen or a lower alkyl radical;

1, Compounds, characterized in that they correspond to the formula:

2.Compounds according to claim 1, characterized in that X and Y together form a double bond and Z represents the hydroxyl radical

3. Compounds according to claim 1, characterized in that X is a hydrogen atom and Y and Z, which may be identical or different, each represent hydrogen, an alkyl radical having at most 5 carbon atoms or an aralkyl-CH 2 radical. Ar in which Ar denotes an aromatic radical.

4.Compounds according to claim 2, characterized in that they are chosen from: 3-methyl-hydroxyimino-1-phenyl-2-ethyl-6-benzoxazolinone, 1-hydroxyimino-1-phenyl-2-ethyl-6-benzoxazolinone.

5.Compounds according to claim 3, characterized in that they are chosen from 3-methyl-1- (1-amino-phenyl-2-ethyl) -benzoxazolinone, 3-methyl-1-benzylamino-2-phenylenethyl) - 6-benzoxazolinone, and (2-phenyl-1-isopropylaminoethyl) benzoxazolinone.

6. Process for obtaining compounds according to claim 1, characterized in that it comprises the condensation of hydroxylamine hydrochloride with a phenylacetyl-6-benzoxazolinone optionally substituted at 3 by a lower alkyl group, and if desired reducing the hydroxyimino compound formed to the corresponding primary amine, as well as possibly condensing this amine with an aromatic aldehyde and treating the condensation product with sodium borohydride.

7. Process for obtaining compounds according to claim 1 in which R denotes hydrogen or a lower alkyl group, X is a hydrogen atom, Y represents hydrogen or a lower alkyl radical and Z is a radial alkyl radical. lower, characterized in that it comprises

the reduction of the carboxyl function of 6-phenylacetylbenzoxazolinone,

the replacement with a halogen atom of the -OH function of the alcohol previously obtained, and

the reaction of the halogenated derivative thus obtained with an NHY 2 amine, under appropriate conditions.

8. Pharmaceutical composition especially useful for the treatment of pain syndromes, characterized in that it comprises, associated with the usual pharmaceutical excipients, at least one compound according to any one of claims 1 to 5.

9. Pharmaceutical composition according to claim 8, characterized in that it comprises said active compounds to a doseunitaire not exceeding 0.1e 2 g.