FR2583047A1

FR2583047A1 - Process for the preparation of 4-(phenylpropyl)indole derivatives, and intermediates

Info

Publication number: FR2583047A1
Application number: FR8508459A
Authority: FR
Inventors: Francois Clemence; Jacques Guillaume; Gilles Hamon
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1985-06-05
Filing date: 1985-06-05
Publication date: 1986-12-12
Also published as: FR2583047B1; ATA151786A; FI862376A; HUT42066A; FI862376A0; AT386823B; CA1271197A; FI85465B; FI85465C; HU196751B

Abstract

Process for the preparation of derivatives of formula - R, R1 = H, C1-C5 alk; C3-C7 cycloalk, C4-C7 cycloalkalk; C7-C12 aralk; - R1 + R = heteroaryl; - A = (CH2)n-, n = 2, 3, 4, 5; - a + b = oxo; - a + c = carbon-carbon bond; - b = H; - b + a = oxo; - c = H; - c + a = carbon-carbon bond; - R2 = H, C1-C5 alk; - X = H, OH + Y = oxo, Y = H + Y = oxo and intermediates.>

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés du 4-phénylpropyl indole ainsi que de leurs sels et des intermédiaires. The present invention relates to a process for the preparation of 4-phenylpropylindole derivatives and their salts and intermediates.

L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés du 4-phénylpropyl indole, ainsi que de leurs sels, répondant à la formule I

dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi panni les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle ou naphtyle, ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone, A représente une chaine -(CH2)-n dans laquelle n peut prendre les valeurs 2, 3, 4 ou 5, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, x représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction oxo, et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une fonction oxo, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule Il

dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, et R2 et A ont la signification déjà indiquée, avec un dérivé de formule III :

dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée pour
R et R1, ou R' représente l'hydrogène et R'1 représente un radical trifluoro acétyle, pour obtenir un produit de formule IA ::

dans laquelle A, R' R'1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que, dans le cas où R'1 représente un radical trifluoro acéthyle, l'on soumet à l'action d'un agent de clivage pour obtenir l'amine primaire correspondante, et.produits de formule IA que soit l'on hydrogène par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant tel qu'un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle, ou encore par action pendant moins de 3 heures de sodium dans l'ammoniac dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, pour obtenir un produit de formule IB ::

dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification d'ej indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on réduit par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de formule IC

dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquee, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on réduit par action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule 1D ::

dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et si désiré salifie, soit l'on fait réagir ledit produit de formule IA avec le complexe forme entre un borhydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit de formule IE ;;

dans laquelle A, R, R1, et R2 ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à l'aide de sodlum dans l'ammoniac pour obtenir-un produit de formule ID que l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on réduit ledit produit de formule IA à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ID que l'on isole et, si désiré, salifie, puis soumet, si désire, lesdits produits de formule IA, Ig, IC,
ID et IE à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule IV

dans laquelle Hal représente un atome de brome ou de chlore, et x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule
IF

dans laquelle x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie.The subject of the invention is a process for the preparation of 4-phenylpropylindole derivatives and their salts corresponding to formula I

in which R and R 1 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, a branched alkyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms, a radical cycloalkyl containing from 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms, or an aralkyl radical containing from 7 to 12 optionally substituted carbon atoms, or R and R1 together form a saturated or unsaturated heterocycle which may contain a second heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, said nitrogen atom being optionally substituted by a linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, a phenyl or naphthyl radical, or by a aralkyl radical containing 7 to 12 carbon atoms, a together with b represents an oxo function, or together with a carbon-carbon bond, b represents a hydrogen atom, or together with an oxo function, c represents a hydrogen atom, or together with a represents a carbon-carbon bond, the dotted line represents the possible presence of a carbon-carbon bond, A represents a - (CH2) -n chain in which n can take the values 2, 3, 4 or 5, R 2 represents a hydrogen atom, a linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or a branched alkyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms, x represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, or together with y, an oxo function, and y represents a hydrogen atom or, together with x, an oxo function, characterized in that a product of formula is reacted he

in which Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, and R2 and A have the meaning already indicated, with a derivative of formula III:

in which R 'and R'1 have the meaning already indicated for
R and R1, where R 'represents hydrogen and R'1 represents a trifluoroacetyl radical, to obtain a product of formula IA ::

in which A, R 'R' 1 and R 2 have the meaning already indicated, that in the case where R '1 represents a trifluoroacetyl radical, it is subjected to the action of a cleavage agent to obtain the corresponding primary amine, and.products of formula IA which are hydrogenated by the action of hydrogen gas in the presence of a platinum or palladium catalyst in a solvent such as an alkanol containing from 1 to 5 carbon atoms. carbon, or by action of hydrogen gas in the presence of Raney nickel in a solvent such as ethyl acetate, or by action for less than 3 hours of sodium in ammonia in a solvent such as tetrahydrofuran, to obtain a product of formula IB ::

wherein A, R, R1 and R2 have the meaning of ej indicated, that either is isolated and, if desired, salified, or is reduced by action of a borohydride or alkaline cyanoborohydride to obtain a product Formula IC

wherein A, R, R 1 and R 2 have the meaning already indicated, whether or not it is isolated and, if desired, salified, or it is reduced by action of sodium in ammonia to obtain a product of formula 1D ::

wherein A, R, R 1 and R 2 have the meaning already indicated, which is isolated and if desired salified, or is reacted said product of formula IA with the complex form between an alkaline borohydride and pyridine, to obtain a product of formula IE ;;

wherein A, R, R 1, and R 2 have the meaning already indicated, that is either isolated, or reduced with sodlum in ammonia to give a product of formula ID that is isolated and, if desired, salified, or is reduced to said product of formula IA with sodium in ammonia to obtain a product of formula ID which is isolated and, if desired, salified, then subject, if desired, said products of formula IA, Ig, IC,
ID and IE to the action of a halogenating agent to obtain a product of formula IV

in which Hal represents a bromine or chlorine atom, and x, y, A, R, R 1, R 2 and the dotted line have the meaning already indicated, which is subjected to hydrolysis to obtain a product of formula
IF

in which x, y, A, R, R 1, R 2 and the dotted line have the meaning already indicated, which is isolated and, if desired, salified.

Des dérivés de formule I sont également décrits dans la demande française n" 85-06135 déposée le 23 Avril 1985 et ayant pour objet de nouveaux dérivés du 4-phénylpropyl indoles, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments, et compositions les renfermant. Derivatives of formula I are also described in the French application No. 85-06135 filed April 23, 1985 and relating to new derivatives of 4-phenylpropyl indoles, their salts, process for their preparation, application as medicaments, and compositions enclosing them.

La réaction du produit de formule II avec le dérivé de formule
III est réalisée par exemple au sein d'un solvant organique inerte tel que le dioxanne, le benzène, le toluène ou, notamment, le diméthylformamide, de préférence en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin comme le carbonate de potassium, un hydroxyde alcalin comme la soude ou la potasse, ou une amine tertiaire comme le tri atyl amine. On peut opérer également en utilisant comme solvant directement l'amine de formule III.The reaction of the product of formula II with the derivative of formula
III is carried out for example in an inert organic solvent such as dioxane, benzene, toluene or, in particular, dimethylformamide, preferably in the presence of a condensing agent such as an alkaline carbonate or bicarbonate, such as potassium carbonate, an alkaline hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or a tertiary amine such as tri atyl amine. It is also possible to operate using the amine of formula III as the solvent directly.

Lorsque l'on veut préparer un produit de formule 18 à partir d'un produit de formule IA par action de sodium dans l'ammoniac, le temps de contact est de préférence d'environ 1 heure ; lorsque l'on veut préparer un produit de formule ID, le temps de contact est de préférence d'environ 6 heures. On opère de préférence dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. When it is desired to prepare a product of formula 18 from a product of formula IA by action of sodium in ammonia, the contact time is preferably about 1 hour; when it is desired to prepare a product of formula ID, the contact time is preferably about 6 hours. It is preferably carried out in a solvent such as tetrahydrofuran.

Le borohydure ou cyanoborhydrure alcalin utilisé pour la réduction du produit de formule Ig est par exemple le cyanoborohydrure de potassium ou de sodium, ou de préférence le borohydrure de sodium. The borohydride or alkaline cyanoborohydride used for the reduction of the product of formula Ig is, for example, potassium or sodium cyanoborohydride, or preferably sodium borohydride.

Le borohydure alcalin utilisé en complexe avec la pyridine est de préférence le borhydure de sodium. On utilise comme milieu réactionnel de préférence un alcanol renfermant au plus 5 atomes de carbone, tel que l'éthanol. The alkaline borohydride used in complex with pyridine is preferably sodium borohydride. The reaction medium used is preferably an alkanol containing at most 5 carbon atoms, such as ethanol.

L'halogénation des produits de formules (1A), (Ig), (Ic) (ID) et (IE) peut être réalisée, par exemple1 à l'aide du complexe bromé de la pyridine de formule

dans le cas de la bromation. Elle est réalisée avantageusement a l'aide d'un N-halo succinimide, de préférence le N-bromo ou le N-chloro succinimide ; on opère dans le dioxanne ou de préférence dans l'acide acétique. Le produit de formule (IV) obtenu est de préférence un produit chloré.The halogenation of the products of the formulas (1A), (Ig), (Ic) (ID) and (IE) can be carried out, for example, using the brominated pyridine complex of the formula

in the case of bromination. It is advantageously carried out using an N-halo succinimide, preferably N-bromo or N-chloro succinimide; the reaction is carried out in dioxane or preferably in acetic acid. The product of formula (IV) obtained is preferably a chlorinated product.

L'hydrolyse du produit de formule (IV) est réalisée, de préférence à l'aide d'un acide minéral tel que l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, ou de préférence l'acide chlorhydrique en solution aqueuse. Cette solution peut être utilisée concentrée, mais de préférence diluée par exemple en solution normale. On peut utiliser, en outre, un solvant tel qu'un alcool alphatique comme l'éthanol. The hydrolysis of the product of formula (IV) is carried out, preferably with the aid of a mineral acid such as phosphoric acid, sulfuric acid or, preferably, hydrochloric acid in aqueous solution. This solution can be used concentrated, but preferably diluted for example in normal solution. In addition, a solvent such as an alpha alcohol such as ethanol can be used.

La présente invention a également pour objet une variante du procédé ci-dessus décrit caractérisée en ce que l'on effectue sur le dérivé de formule II les différentes opérations prévues pour transformer le dérivé de formule IA en dérivés de formules Ig, IC) ID, IE et IF, puis fait réagir les produit ainsi obtenus avec le dérivé de formule III. The subject of the present invention is also a variant of the process described above, characterized in that the various operations provided for converting the derivative of formula IA into derivatives of formula Ig, IC) ID are performed on the derivative of formula II. IE and IF, then reacts the products thus obtained with the derivative of formula III.

Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre, le procédé ci-dessus décrit est caractérisé en ce que le dérivé de formule II est préparé par réaction d'un indole de formule V

dans laquelle R2 a la signfication déjà indiquée, avec un dérivé de formule VI

pour obtenir un dérivé de formule VII

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec un halogénure, un dérivé hydroxylé, ou un sulfonate dudit dérivé hydroxylé d'un halogénure d'alkylène de formule VIII V
-A-Hal VIII dans laquelle A et Hal ont la signification déja indiquée, pour obtenir le dérivé de formule II désiré.Under preferred conditions of use, the process described above is characterized in that the derivative of formula II is prepared by reacting an indole of formula V

in which R2 has the meaning already indicated, with a derivative of formula VI

to obtain a derivative of formula VII

wherein R2 has the meaning already indicated, which is reacted with a halide, a hydroxylated derivative, or a sulfonate of said hydroxylated derivative of an alkylene halide of formula VIII V
-A-Hal VIII in which A and Hal have the meaning already indicated, to obtain the desired derivative of formula II.

La réaction entre l'indole de formule V et le dérivé de formule VI est réalisée de préférence en milieu alcanolique, notamment éthanolique, en présence d'un agent alcalin, de préférence la soude ou notamment la potasse. On opère avantageusement en présence d'un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de triéthylbenzyl ammonium. The reaction between the indole of formula V and the derivative of formula VI is preferably carried out in alkanolic medium, in particular ethanolic, in the presence of an alkaline agent, preferably sodium hydroxide or in particular potassium hydroxide. It is advantageously carried out in the presence of a quaternary ammonium salt such as triethylbenzyl ammonium chloride.

La réaction entre l'indole de formule Y et le dérivé de formule
VI peut être aussi réalisée par transfert de phase en utilisant comme phase aqueuse de préférence une solution aqueuse diun hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de potassium ou de sodium, et comme phase organique non miscible à l'eau un solvant tel que le benzène, en présence d'un agent de transfert tel qu'un sel d'ammonium quaternaire de tétrabutyl ammonium, notamment le bromure ou l'hydrogénosulfate.The reaction between the indole of formula Y and the derivative of formula
VI can also be carried out by phase transfer using, as aqueous phase, preferably an aqueous solution of an alkaline hydroxide such as potassium or sodium hydroxide, and as an organic phase which is immiscible with water, a solvent such as benzene, in the presence of a transfer agent such as a quaternary ammonium salt of tetrabutylammonium, especially bromide or hydrogen sulfate.

Lorsque l'on utilise un halogénure d'un halogénure d'alkylene de formule VIII, il est préférable d'utiliser deux halogènes différents pour éviter la condensation de deux molécules de produit de formule VII. C'est ainsi que, par exemple, pour Hal représentant un atome de chlore, on choisira comme halogénure un halogénure plus réactif tel que le bromure. When a halide of an alkylene halide of formula VIII is used, it is preferable to use two different halogens to avoid the condensation of two product molecules of formula VII. Thus, for example, for Hal representing a chlorine atom, one will choose as a halide a more reactive halide such as bromide.

On peut utiliser un dérivéhydroxylé d'un halogénure d'alkylène de formule VIII répondant à la formule VIII :
HO-A-Hal VI Il" dans laquelle A et Hal ont la signification déjà indiquée, pour le faire réagir avec le drivé de formule VII. On opère alors de préférence en présence de triphényl phosphine et d'azodicarboxylate d'ethyle dans le tétrahydrofuranne.A hydroxylated derivative of an alkylene halide of formula VIII having the formula VIII may be used:
In which A and Hal have the meaning already indicated, in order to react with the derivative of formula VII, the operation is preferably carried out in the presence of triphenyl phosphine and ethyl azodicarboxylate in tetrahydrofuran. .

Avantageusement, on utilise un sulfonate du dérivé de formule VIII" ; dans ce cas, de préférence, on utilise comme sulfonate du dérivé hydroxylé de l'halogénure d'alkylène de formule
VIII son tosylate de formule VIII' :
TsO-A-Hal VIII' dans laquelle Ts représente un radical tosyle et A et Hal ont la signification déja indiquée.Advantageously, a sulphonate of the compound of formula VIII is used, in which case the hydroxylated derivative of the alkylene halide of formula
VIII its tosylate of formula VIII ':
TsO-A-Hal VIII 'in which Ts represents a tosyl radical and A and Hal have the meaning already indicated.

On opère alors par transfert de phase, dans les conditions décrites ci-dessus. It is then carried out by phase transfer under the conditions described above.

La présente Invention a en outre pour objet une variante du procédé ci-dessus décrit, caractérisée en ce que l'on effectue sur le dérivé de formule Villes différentes opérations prévues pour transformer le dérivé de formule IA en dérivés de formule IB, Ic, ID, IE et IF, puis fait réagir les différents produits ainsi obtenus avec le dérivé de formule VII I. The subject of the present invention is also a variant of the process described above, characterized in that different operations are carried out on the derivative of formula Cities intended to convert the derivative of formula IA into derivatives of formula IB, Ic, ID. , IE and IF, then reacts the different products thus obtained with the derivative of formula VII I.

Dans d'autres conditions préférentielles, le procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus décrit est caractérisé en ce que le dérivé de formule II est préparé par réaction d'un indole de formule V

dans laquelle R2 a la signification déja indiquée, avec un dérivé de formule IX

dans laquelle Hal a la signification déja indiquée, pour obtenir le dérivé de formule II désiré.In other preferred conditions, the process for preparing the derivatives of formula I described above is characterized in that the derivative of formula II is prepared by reacting an indole of formula V

in which R2 has the meaning already indicated, with a derivative of formula IX

in which Hal has the meaning already indicated, to obtain the desired derivative of formula II.

La réaction de l'indole de formule V avec le dérivé de formule IX est réalisée de préférence en présence d'une base telle que le soude ou la potasse. The reaction of the indole of formula V with the derivative of formula IX is preferably carried out in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.

Les dérivés de formule I présentent un caractere basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule
I, en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.The derivatives of formula I have a basic character. It is advantageous to prepare the addition salts of the derivatives of formula
I, by reacting, in substantially stoichiometric proportions, a mineral or organic acid with said derivative of formula I. The salts can be prepared without isolating the corresponding bases.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléfique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxyl ique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et aryl carboxyl i ques. The addition salts with inorganic or organic acids may be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, malefic, fumaric, succinic, tartaric, citric acids. oxalic, glyoxylic, aspartic, alkane sulfonic acids such as methane or ethanesulphonic, arylsulphonic acids, such as benzene or para-toluenesulphonic and aryl carboxylic acids.

Les dérivés de formule I possèdent de très intéressantes propriétes pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiarythmiques et bloquantes de canaux calcicosodiques lents. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. The derivatives of formula I possess very interesting pharmacological properties; they are endowed notably with remarkable antiarrhythmic and blocking properties of slow calcicosodium channels. These properties are illustrated further in the experimental section.

Les dérivés de formule I trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, de l'angor sous toutes ses formes et dans le traitement des arythmies. The derivatives of formula I find their use, for example in the treatment of heart failure, angina in all its forms and in the treatment of arrhythmias.

La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple, de 50 mg 1 g par jour. The usual dose, variable depending on the derivative used, the subject and the condition in question may be for example, 50 mg 1 g per day.

Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 8 Peut être administré å la dose quotidienne de 200 mg à 800 mg, par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires supraventiculaires et fonctionnelles, soit environ de 3 mg a 12 mg par kilogramme de poids corporel.Orally, in humans, the derivative of Example 8 can be administered at a daily dose of 200 mg to 800 mg, for example for the treatment of supraventicular and functional ventricular arrhythmias, approximately 3 mg to 12 mg per kilogram of body weight.

A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées a la vole digestive ou parentérale. As medicaments, the derivatives corresponding to formula I and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids may be incorporated into pharmaceutical compositions intended for the digestive or parenteral route.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granules, les suppositoires, les préparations i.;jectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. These pharmaceutical compositions may be, for example, solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example, tablets, single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, preparations; jectables; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non aqueous vehicles. fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.

L'invention a enfin pour objet des intermédiaires conçus pour la mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, à savoir les dérives de formule II'

dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et
A, R2, a, b, c, x, y et le pointillé y ont la signification déjà indiquée, et de formule VII'

dans laquelle R2, a, b, c, x, y, et le pointillé ont la signification déjà indiquée.The invention finally relates to intermediates designed for the implementation of the method described above, namely the derivatives of formula II '

in which Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, and
A, R2, a, b, c, x, y and the dotted line have the meaning already indicated, and of formula VII '

in which R2, a, b, c, x, y, and the dotted line have the meaning already indicated.

Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the present invention without limiting it.

Exemple n 1 : 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/phényl/ 3-/1H-indol-4-yl/2-propèn-1-one (E) et son () 2,3-dihydroxy butane dioate acide
On chauffe à 1200C pendant 17 heures un mélange de 71 mg de 1-/2-(2-chl oroéthoxy) phényl/ 3-/1H-indol-4-yl/ 2-propen-1-one, de 30 mg de carbonate de potassium, et de 0,23 cm3 de terbutylamine dans 1,5 cm3 de N,N-diméthylformamide, dilue a l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-triéthylamine 9-1) et obtient 40 mg du produit attendu.Example 1: 1- [2- [2- (1,1-dimethylethyl) amino] ethoxy] phenyl] -3H-indol-4-yl] -2-propen-1-one (E) and its ( ) 2,3-dihydroxy butane dioate acid
A mixture of 71 mg of 1- [2- (2-chloroethoxy) phenyl] -3H-indol-4-yl] -2-propen-1-one, of 30 mg of carbonate, is heated at 1200 ° C. for 17 hours. of potassium, and 0.23 cm3 of terbutylamine in 1.5 cm3 of N, N-dimethylformamide, diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried on desiccant, led to dry, purified by chromatography on silica (eluent ethyl acetate-triethylamine 9-1) and obtains 40 mg of the expected product.

Formation du (+) 2,3-dihydroxy butane-dioate acide
On ajoute à 80 C sous agitation 1,24 g d'acide DL tartrique à une solution de 3 g de base ci-dessus dans 159 cm3 d'isopropanol et 50 cm3 de méthanol, maintient à 80 C pendant 20 mn; évapore le solvant, reprend par un mélange de 45 cm3 de méthanol et 50 cm3 d'isopropanol en présence d'un peu de pentane et laisse cristalliser.Formation of (+) 2,3-dihydroxy butanedioate acid
1.24 g of tartaric DL acid are added at 80 ° C. under stirring to a solution of above 3 g of base in 159 cm 3 of isopropanol and 50 cm 3 of methanol, maintained at 80 ° C. for 20 minutes; the solvent is evaporated, taken up in a mixture of 45 cm 3 of methanol and 50 cm 3 of isopropanol in the presence of a little pentane and crystallized.

On filtre et sèche à 80 C sous pression réduite les cristaux obtenus, et obtient en 2 jets 2,83 g du produit attendu. The crystals obtained are filtered off and dried at 80 ° C. under reduced pressure and 2.83 g of the expected product are obtained in 2 units.

F # 172 C
Analyse (ler jet) pour C23H26N2O2,C4H6O6 : 512,564
Calculé C% 63,27 HS 6,29 N% 5,46
Trouvé 63,3 6,6 5,5
Exemple n' 2 : 1-/2-(3-chloropropoxy) phényl/3-/1H-indol-4-yl/ 2-propèn-1-one
Stade A : 3-(1H-indol-4-yl) 1-(2-hydroxyphényl) 2-propèn-1-one
On ajoute à 30 C sous agitation et atmosphère inerte 0,5 cm3 de potasse à 38 % à un mélange de 0,132 g d'indole 4-carboxaldéhyde, de 0,1 cm3 de 2-hydroxyacétophénone et de 0,189 g de chlorure de triéthylbenzyl ammonium dans 2 cm3 d'éthanol.Après 23 h d'agitation à 30 C, on dilue a l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène) et obtient 159 mg du produit attendu.F # 172 C
Analysis (1st jet) for C23H26N2O2, C4H6O6: 512.564
Calculated C% 63.27 HS 6.29 N% 5.46
Found 63.3 6.6 5.5
Example 2: 1- [2- (3-chloropropoxy) phenyl] -3 H -indol-4-yl] -2-propen-1-one
Step A: 3- (1H-Indol-4-yl) 1- (2-hydroxyphenyl) 2-propen-1-one
0.5 cm3 of 38% potassium hydroxide are added to a mixture of 0.132 g of indole 4-carboxaldehyde, 0.1 cm 3 of 2-hydroxyacetophenone and 0.189 g of triethylbenzyl ammonium chloride at 30 ° C. with stirring and inert atmosphere. in 2 cm3 of ethanol.After stirring for 23 h at 30 ° C., the mixture is diluted with water, extracted with ethyl acetate, the water is washed, dried on desiccant, taken to dryness and purified by chromatography on silica (eluent: methylene chloride) and gives 159 mg of the expected product.

F " 164 C
Stade B : 1-/2-(3-chloropropoxy) phényle 3-/1H-indol-4-yl/2-propèn- 1-one
On ajoute 2 cm3 de soude à 50 % à un mélange de 100 mg de produit du stade A, 94 mg de 3-chloropropyl paratoluène sulfonate et 54 mg de sulfate de trétabutylammonium dans 2 cm3 de benzene et 2 cm3 d'acétonitrile. F "164 C
Stage B: 1- [2- (3-chloropropoxy) phenyl]] - [1H-indol-4-yl] -2-propen-1-one
2 cm3 of 50% sodium hydroxide are added to a mixture of 100 mg of product of stage A, 94 mg of 3-chloropropyl paratoluene sulphonate and 54 mg of tretabutylammonium sulphate in 2 cm 3 of benzene and 2 cm 3 of acetonitrile.

Après 6 heures d'agitation à 80 C, on décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amene à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant chlorure de métylène) et obtient 68 mg du produit attendu. After stirring for 6 hours at 80 ° C., the mixture is decanted, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried on desiccant, taken to dryness and purified by chromatography on silica (eluent: methylene chloride) and 68 mg of the expected product.

Spectre UV : (éthanol)
max 218 nm E11 951 # = 32 300
" 266 nm E11 390 # = 13 300
infl 342 nm E 11 269
max 389 nm E 11 424 #= 14 400
Exemple n 3 : 1-/2-(2-chloroéthoxy) phényl/ 3-/1H-indol-4 yl/
2-propèn-1-one
On ajoute sous atomosphère inerte 0,4 cm3 de soude à 50 %
à une solution de 278 mg de 1-/2-(2-chloroéthoxy) phényl/ éthanone
dans 3 cm3 d'éthanol, puis ajoute 200 mg d'indole-4-carboxaldéhyde.UV spectrum: (ethanol)
max 218 nm E11 951 # = 32 300
"266 nm E11 390 # = 13,300
infl 342 nm E 11 269
max 389 nm E 11 424 # = 14 400
Example 3: 1- [2- (2-chloroethoxy) phenyl] -3 H -indol-4-yl
2-propen-1-one
0.4 cm3 of 50% sodium hydroxide is added under inert atomosphere.
to a solution of 278 mg of 1- [2- (2-chloroethoxy) phenyl] ethanone
in 3 cm3 of ethanol, then add 200 mg of indole-4-carboxaldehyde.

Après 30 h d'agitation, on dilue à l'eau, extrait à l'acétate
d'ethyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, purifie
par chromatographie sur silice (Eluant chlorure de méthylène) et
obtient 142 my du produit attendu.After stirring for 30 h, the mixture is diluted with water and extracted with acetate.
of ethyl, washed with water, dries on desiccant, brings dry, purifies
by chromatography on silica (eluent methylene chloride) and
gets 142 my of the expected product.

Spectre UV : (éthanol)
max 215 nm E 11 925 # 30 100
max 268 nm E 11 397 # = 12 900
infl 340 nm E 11 255
max 390 nm E 11 434 # 14 100
Exemple n 4 : 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/ phényl/
3-/1H-indol-4-yl/ 1-propanone et son chlorhydrate
On hydrogène 3,218 g de base de l'exemple 1 en présence de 1,1 g charbon palladié à 10 % dans 350 cm3 de méthanol, filtre, amène à sec sous pression éduite, lave avec 7 cm3 d'isopropanol, filtre, sèche sous pression réduite et obtient en 2 jets 2,35 g du produit attendu.UV spectrum: (ethanol)
max 215 nm E 11 925 # 30 100
max 268 nm E 11 397 # = 12 900
infl 340 nm E 11 255
max 390 nm E 11 434 # 14 100
Example No. 4: 1- [2- [2- (1,1-dimethylethyl) amino] ethoxy] phenyl]
3- / 1H-indol-4-yl / 1-propanone and its hydrochloride
3,218 g of base of Example 1 are hydrogenated in the presence of 1.1 g of 10% palladium on carbon in 350 cm 3 of methanol, filtered, brought to dryness under reduced pressure, washed with 7 cm 3 of isopropanol, filtered, dried under reduced pressure and obtained in 2 jets 2.35 g of the expected product.

F # 112 C
Formation du chlorhydrate
On ajoute 4 cm3 d'une solution d'acétate d'éthyle chlorhydrique à une suspension de 2,25 g de base ci-dessus dans 70 cm3 d'isopropanol, filtre, seche à 80 C et obtient 2,38 g du produit attendu.F # 112 C
Hydrochloride formation
4 cm 3 of a hydrochloric ethyl acetate solution are added to a suspension of 2.25 g of base above in 70 cm 3 of isopropanol, filtered, dried at 80 ° C. and 2.38 g of the expected product are obtained. .

F w 250 C
Analyse pour C23H28N202, HCl = 400,952
Calculé C% 68,9 H% 7,29 N% 6,99 Cl% 8,84
Trouve 68,9 7,5 6,9 8,7
Exemple n 5 : α-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/ phényl/-1H-indole-4-propanol et son (E) butène dioate neutre
On ajoute 0,934 g de borhydrure de sodium à une solution de 3 g de base de l'exemple 4 dans 90 cm3 de méthanol, agite 20 mn sous atmosphère inerte, ajoute de l'eau glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, et obtient 2,79 g du produit attendu.F w 250 C
Analysis for C23H28N2O2, HCl = 400.952
Calculated C% 68.9 H% 7.29 N% 6.99 Cl% 8.84
Find 68.9 7.5 6.9 8.7
EXAMPLE 5 ## STR3 ## in which: ## STR1 ## in which: ## STR2 ## is a 2- (2-ethyl) -1- (1,1-dimethylethyl) amino-ethoxy-phenyl-1H-indole-4-propanol and its neutral (E) butene dioate
0.934 g of sodium borohydride is added to a solution of 3 g of base of Example 4 in 90 cm 3 of methanol, stirred for 20 minutes under an inert atmosphere, ice water is added, the mixture is extracted with ethyl acetate, washed with water, dried on desiccant, brought to dryness, and obtains 2.79 g of the expected product.

Formation du (E) butène dioate neutre
On ajoute sous agitation 0,862 g d'acide fumarique à une solution de 2,73 g de base ci-dessus dans 70 cm3 d'isopropanol, ajoute à nouveau 20 cm3 d'isopropanol et amorce la cristallisation. Après 16 h à +4 C on filtre, sèche à 80 C sous pression réduite, et obtient 2,5 g du produit attendu.Formation of (E) neutral butene dioate
0.862 g of fumaric acid are added with stirring to a solution of 2.73 g of base above in 70 cm 3 of isopropanol, another 20 cm 3 of isopropanol are added and the crystallization is initiated. After 16 hours at +4 ° C., it is filtered, dried at 80 ° C. under reduced pressure and 2.5 g of the expected product are obtained.

F # 190 C
Analyse pour (C23H30N2O2)2, C4H4O4 = 849,089
Calculé C% 70,73 H% 7,60 N% 6,60
Trouve 70,5 7,8 6,5
Exemple n 6 : N - /2-/2-/3-(1H-indol-4-yl) propyl/ phénoxy/ éthyl/ 2-méthyl-2-propanamine
On ajoute une solution de 31 mg de base de l'exemple 5 dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne à 3 cm3 d'ammoniac à -78 C, ajoute 100 mg de sodium à -40 C sous atmosphère inerte. Après 1 h d'agitation, on ajoute 800 mg de chlorure d'ammonium à -40 C, laisse évaporer à température ambiante, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, évapore le solvant, ajoute un peu de pentane, filtre, sèche, et obtient 22 mg du produit attendu.F # 190 C
Analysis for (C 23 H 30 N 2 O 2) 2, C 4 H 4 O 4 = 849.089
Calculated C% 70.73 H% 7.60 N% 6.60
Find 70.5 7.8 6.5
Example 6: N - [2- [2- [3- (1H-indol-4-yl) propyl] phenoxy] ethyl] -2-methyl-2-propanamine
A solution of 31 mg of base of Example 5 in 2 cm3 of tetrahydrofuran is added to 3 cm3 of ammonia at -78 ° C., 100 mg of sodium are added at -40 ° C. under an inert atmosphere. After stirring for 1 h, 800 mg of ammonium chloride are added at -40 ° C., allowed to evaporate at room temperature, diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over desiccant, filter, evaporate the solvent, add a little pentane, filter, dry, and obtain 22 mg of the expected product.

F # 112 C
Exemple n 7 : 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/ phényl/ 3-/1H-indol-4-yl /2-propèn-l-ol
On ajoute 1,1 cm3 de pyridine et 624 mg de borohydrure de sodium sous atomosphère inerte, à une solution de 1,5 g de base de produit de l'exemple 1 dans 35 cm3 d'éthanol, agite pendant 15 mn à 70 C, ajoute de l'eau, refroidit, extrait a l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-triéthylamine 9-1) et obtient 1,32 g du produit attendu.F # 112 C
Example 7: 1- [2- [2 - [(1,1-dimethylethyl) amino] ethoxy] phenyl] -3H-indol-4-yl] -2-propen-1-ol
1.1 cm3 of pyridine and 624 mg of sodium borohydride under inert atomosphere are added to a solution of 1.5 g of product base of Example 1 in 35 cm3 of ethanol, and stirred for 15 minutes at 70 ° C. , add water, cool, extract with ethyl acetate, wash with water, dry on desiccant, bring to dryness, purify by chromatography on silica (eluent ethyl acetate-triethylamine 9-1) and 1.32 g of the expected product are obtained.

Spectre UV (éthanol) max : 221 nm E 11 685 #= 24 968 inf : 233 nm E 11 533 infl : 276 nm E 1 151 infl : 285 nm E11 186 infl : 292 nm E 11 219 max : 308 nm E 11 267 # = 9 732
Exeaple n 8 : N-/2/2-/3-(1H-indol-4-yl) propyl/ phénoxy/ éthyl/ 2-méthyl-2-propanamine et son (E) butène dioate neutre
A 30 cm3 d'ammoniac à -78 C, on ajoute une solution de 3,94 g de produit de l'exemple 7 dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, porte le mélange à -40 C, ajoute 4,2 g de sodium en morceaux, poursuit l'agitation pendant 2 h sous atmosphère inerte, ajoute 36 g de chlorure d'ammonium à -40 C, laisse évaporer, dilue à l'eau en refroidissant, extrait à l'acétate d'éthyle, lave a l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, anène à sec, lave à l'isopropanol, sèche sour pression réduite et obtient 2,43 g du produit attendu.UV spectrum (ethanol) max: 221 nm E 11,685 # = 24,968 inf: 233 nm E 11,533 infl: 276 nm E 1,151 infl: 285 nm E11 186 infl: 292 nm E 11,219 max: 308 nm E 11,267 # = 9,732
Example 8: N- / 2 / 2- / 3- (1H-indol-4-yl) propyl / phenoxy / ethyl / 2-methyl-2-propanamine and its neutral (E) butene dioate
To 30 cm3 of ammonia at -78 ° C., a solution of 3.94 g of product of Example 7 in 25 cm3 of tetrahydrofuran is added, the mixture is brought to -40 ° C., 4.2 g of sodium are added in pieces. stirring is continued for 2 h under an inert atmosphere, 36 g of ammonium chloride are added at -40 ° C., evaporated, diluted with water while cooling, extracted with ethyl acetate, washed with water Dry on desiccant, filter, dry anene, wash with isopropanol, dry under reduced pressure and obtain 2.43 g of the expected product.

F # 114 C
Formation du (E) butène dioate neutre
A une solution de 2,4 g de base ci-dessus, dans 90 cm3 d'méthanol on ajoute sous agitation 0,795 g d'acide fumarique, concentre, amorce la cristallisation, abandonne 16 h à +4 C, filtre, sèche sous pression réduite, et obtient 1,67 g du produit attendu.F # 114 C
Formation of (E) neutral butene dioate
To a solution of 2.4 g of base above, in 90 cm3 of methanol is added with stirring 0.795 g of fumaric acid, concentrated, initiates crystallization, leaves 16 hours at +4 C, filter, dried under pressure reduced, and obtained 1.67 g of the expected product.

F # 190 C
Analyse pour C23H30N20,1 (C4H4O4) = 408,545
2
Calculé C % 73,50 14% 7,89 14% 6,86
Trouvé 73,3 7,9 7,2
Exemple n 9 : 1-/2-hydroxyphényl/3-/1H-indol-4-yl/ 1-propanone
On hydrogène jusqu'à fin d'absorption 200 mg de produit du stade A de l'exemple 2 dans 10 cm3 de méthanol en présence de charbon palladié, filtre, évapore le méthanol, purifie par chromatographie sur silice (Eluant : cyclohexane-dichlorométhane-triéthylamine 6-3-1), et obtient 143 mg du produit attendu.F # 190 C
Analysis for C23H30N2O1 (C4H4O4) = 408.545
2
Calculated C% 73.50 14% 7.89 14% 6.86
Found 73.3 7.9 7.2
Example 9: 1- (2-hydroxyphenyl) -3H-indol-4-yl-1-propanone
200 mg of product of Step A of Example 2 are hydrogenated until the end of absorption in 10 cm 3 of methanol in the presence of palladium-carbon, filtered, the methanol is evaporated off and the residue is purified by chromatography on silica (eluent: cyclohexane-dichloromethane). triethylamine 6-3-1), and 143 mg of the expected product.

F # 143 C
Spectre UV (éthanol) max 214 nm E 11 2 080 - = 55 200 max 254 nm E L 555 # = 14 700 infl 275 nm E11 295 infl 286 nm E11 220 max 323 nm E 11 117 = 4 700
Exemple n' 10
On a préparé des comprimés répondant à la formule :
- (E) butène dioate neutre de la N-/2-/2-/3
(1H-indol-4-yl) propyl/ phénoxy/ éthyl/
2-méthyl-2-propanamine 100 mg ;
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 150 mg.F # 143 C
UV spectrum (ethanol) max 214 nm E 11 2,080 - = 55,200 max 254 nm EL 555 # = 14,700 infl 275 nm E11 295 infl 286 nm E11 220 max 323 nm E 11 117 = 4,700
Example No. 10
Tablets having the formula:
- (E) butene dioate neutral of N- / 2- / 2- / 3
(1H-indol-4-yl) propyl / phenoxy / ethyl /
2-methyl-2-propanamine 100 mg;
Excipient qs for a tablet finished at 150 mg.

(Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).(Detail of excipient: lactose, starch, talc, magnesium stearate).

Exemple n' 11 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule
- chlorhydrate de la 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/
éthoxy/ phényl/ 3-IîH-indol-4-ylIî-propanone 100 mg ;
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 150 mg.Example 11:
Tablets having the formula
1- [2- [2 - [(1,1-dimethylethyl) amino] hydrochloride
ethoxy / phenyl / 3H-indol-4-ylH-propanone 100mg;
Excipient qs for a tablet finished at 150 mg.

Etude pharmacologique 1) Action antiarythmique chez le rat
On trachéotomise des rats râles pesant 300-350 g anesthésiés par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute).Pharmacological study 1) Antiarrhythmic action in rats
Root rats weighing 300-350 g are tracheotomized intraperitoneally with 1.20 g / kg of urethane and subjected to artificial respiration (40-50 breaths of 3 ml / min).

On implante des aiguilles en sous cutané de maniere à enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII. Subcutaneous needles are implanted in order to record the electrocardiogram of the rats on the DII bypass signal.

On administre les produits à tester par voie intraveineuse ou par voie orale. The test products are administered intravenously or orally.

Cinq minutes après l'administration du produit, on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 u g/mn sous 0,2 ml d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque. Five minutes after the administration of the product, the jugular vein of the rats is perfused with 10 μg / min under 0.2 ml of an aconitine solution and the time of occurrence of the disorders of the cardiac rhythm is noted.

Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit testé. The results are expressed as a percentage of elongation of the time of onset of cardiac rhythm disorders relative to the controls and as a function of the dose of the test product.

Les résultats figurant sur le tableau ci-après montrent que les produits de la présente demande sont doués de remarquables propriétes antiarythmiques.

The results in the table below show that the products of the present application are endowed with remarkable antiarrhythmic properties.

Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> Dose <SEP> Pourcentage <SEP> d'allongement <SEP>
<tb> voie <SEP> du <SEP> temps <SEP>
<tb> 1 <SEP> IV <SEP> 0,5 <SEP> mg/kgi <SEP> 26
<tb> PO <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 41 <SEP>
<tb> 4 <SEP> IV <SEP> 2,5 <SEP> mg/kg <SEP> 40
<tb> 1 <SEP> PO <SEP> 125 <SEP> mg/kgl <SEP> 32 <SEP> 1
<tb> 5 <SEP> IV <SEP> 0,05 <SEP> mg/kg <SEP> 36
<tb> PO <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 38
<tb> i <SEP> i <SEP>
<tb> 1 <SEP> 8 <SEP> IV <SEP> I <SEP> 2,5 <SEP> mg/kgl <SEP> 49
<tb> PO <SEP> 125 <SEP> mg/kgl <SEP> 40 <SEP> 1
<tb> I <SEP> . <SEP> . <SEP>
<tb> Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> Dose <SEP> Percentage <SEP> of elongation <SEP>
<tb> SEP <SEP> channel <SEP> time
<tb> 1 <SEP> IV <SEP> 0.5 <SEP> mg / kg <SEP> 26
<tb> PO <SEP> 10 <SEP> mg / kg <SEP> 41 <SEP>
<tb> 4 <SEP> IV <SEP> 2.5 <SEP> mg / kg <SEP> 40
<tb> 1 <SEP> PO <SEP> 125 <SEP> mg / kgl <SEP> 32 <SEP> 1
<tb> 5 <SEP> IV <SEP> 0.05 <SEP> mg / kg <SEP> 36
<tb> PO <SEP> 5 <SEP> mg / kg <SEP> 38
<tb> i <SEP> i <SEP>
<tb> 1 <SEP> 8 <SEP> IV <SEP> I <SEP> 2.5 <SEP> mg / kgl <SEP> 49
<tb> PO <SEP> 125 <SEP> mg / kgl <SEP> 40 <SEP> 1
<tb> I <SEP>. <SEP>. <September>
<Tb>

2) Test d'activité anticalcique in vitro
Des artères caudales de rat découpées en spirale sont reliées à des capteurs de tension et sont maintenues dans dès cuves de 25 ml de tampon
Krebs-bicarbonate de sodium (NaCl : 120,8 mM, KCl : 5,9 mM, MgCl2
1,2 mM, NaH2P04 : 1,2 mM, NaHC03 : 15,5 mM, glucose : 12,6 mM) à 37 C gazées avec un mélange 02 : 95% - CO2 : 5%. 2) In vitro calcium antagonistic activity test
Spiral cut rat caudal arteries are connected to voltage sensors and are stored in 25 ml vials of buffer
Krebs-sodium bicarbonate (NaCl: 120.8 mM, KCl: 5.9 mM, MgCl 2
1.2 mM, NaH2PO4: 1.2 mM, NaHCO3: 15.5 mM, glucose: 12.6 mM) at 37 ° C gassed with a 02: 95% - CO2: 5% mixture.

Les préparations sont dépolarisées par une solution tampon à concentration 100 mM en ions K+ (NaCl : 26,7 mM, KC1 : 100 mM, MgCl2 1,2 mM, NaH2P04 : 1,2 mM, NaHC03 : 15,5 mM, glucose : 12,6 mM). The preparations are depolarized with a 100 mM K + ion buffer solution (26.7 mM NaCl, 100 mM KCl: 1.2 mM MgCl 2, 1.2 mM NaH 2 PO 4, 15.5 mM NaHCO 3, glucose: 12.6 mM).

On ajoute, sous un volume de 250 l, du chlorure de calcium, de manière à obtenir une gamme de concentrations croissantes en ions Ca2+ allant de 0,1 à 3,0 mM ; on enregistre les contractions des artères et établit ainsi une gamme témoin. On répète l'opération avec la gamme d'ions Ca2+ toutes les 15 minutes et la préparation est lavée quatre fois après chaque gamme. Calcium chloride is added in a volume of 250 l to obtain a range of increasing concentrations of Ca 2+ ions ranging from 0.1 to 3.0 mM; the contractions of the arteries are recorded and thus establishes a control range. The operation is repeated with the range of Ca 2+ ions every 15 minutes and the preparation is washed four times after each range.

Lorsque l'on obtient une réponse stable, l'on effectue l'opération avec les gammes d'ions Ca2+ en présence de différentes concentrations du produit à tester, jusqu'à ce qu'une réponse stable soit obtenue. When a stable response is obtained, the operation is carried out with the Ca2 + ion ranges in the presence of different concentrations of the product to be tested, until a stable response is obtained.

Les contractions des artères dépendent de l'entrée des ions Ca2+ dans les cellules des muscles lisses et sont provoquées par la dépolarisation du muscle lisse par les ions K+ et par l'action de la noradrénaline libérée au niveau présynaptique. En recommençant l'opération- avec des artères dénervées par action de 6-OH dopamine, on supprime l'action propre due à la noradrénaline. The contractions of the arteries depend on the entry of Ca2 + ions into smooth muscle cells and are caused by the depolarization of smooth muscle by K + ions and by the action of presynaptically released norepinephrine. Repeating the operation - with arteries denervated by action of 6-OH dopamine, the own action due to norepinephrine is suppressed.

Les résultats sont exprimés en CI 50 (concentration inhibitrice 50) concentration du produit testé qui inhibe de 50 % la contraction due aux ions K+. The results are expressed in IC 50 (inhibitory concentration 50) concentration of the tested product which inhibits by 50% the contraction due to K + ions.

On constate d'après les résultats figurant sur le tableau ci-après que les produits de la présente dema-nde possèdent une forte activité antical ci que.

It can be seen from the results in the table below that the products of this application possess a high level of anticaltical activity.

Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> I <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> en <SEP> A <SEP> M <SEP>
<tb> <SEP> 1,9
<tb> 1 <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 0,8 <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 1,9 <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> 0,8 <SEP> 1
<tb> 3) Etude de la toxicité aigüe
On a évalué les doses létales DLo des differents composés testés après administration par voie orale chez la souris.Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> I <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> in <SEP> A <SEP> M <SEP>
<tb><SEP> 1.9
<tb> 1 <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 0.8 <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 1,9 <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> 0.8 <SEP> 1
<tb> 3) Acute Toxicity Study
LD0 lethal doses of the various compounds tested after oral administration were evaluated in the mouse.

On appelle DLg la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. DLg is the maximum dose causing no mortality in 8 days.

Les résultats obtenus sont les suivants

The results obtained are as follows

<tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> I <SEP> DL0 <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb> 1 <SEP> > 400
<tb> 4 <SEP> 200 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 10 <SEP>
<tb> <SEP> 8 <SEP> 200
<tb> <tb> Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> I <SEP> DL0 <SEP> in <SEP> mg / kg
<tb> 1 <SEP>> 400
<tb> 4 <SEP> 200 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 10 <SEP>
<tb><SEP> 8 <SEP> 200
<Tb>

Claims

IF

in which Hal represents a bromine or chlorine atom, and x, y, A, R, R 1, R 2 and the dotted line have the meaning already indicated, which is subjected to hydrolysis to obtain a product of formula

wherein A, R, R1, and R2 have the meaning already indicated, that is either isolated, or reduced with sodium in ammonia to obtain a product of formula ID that isolating and, if desired, salifying, or reducing said product of formula IA with sodium in ammonia to obtain a product of formula ID which is isolated and, if desired, salified, then submits if desired, said products of formula IA, IB, IC, ID and IE with the action of a halogenating agent to obtain a product of formula IV

wherein A, R, R 1 and R 2 have the meaning already indicated, which is isolated and if desired salified, or is reacted said product of formula IA with the complex formed between an alkaline borohydride and pyridine, to obtain a product of IE formula

wherein A, R, R1 and R2 have the meaning already indicated, whether or not it is isolated and, if desired, salified, or it is reduced by action of sodium in ammonia to obtain a product of formula ID ::

wherein A, R, R 1 and R 2 have the meaning already indicated, whether or not it is isolated and, if desired, salified, or it is reduced by the action of an alkaline borohydride or cyanoborohydride to obtain a product of formula IC:

in which A, R 'R' 1 and R 2 have the meaning already indicated, that, in the case where R '1 represents a trifluoroacetyl radical, it is subjected to the action of a cleavage agent-to obtain the corresponding primary amine, and products of formula IA which are hydrogenated by the action of hydrogen gas in the presence of a platinum or palladium catalyst in a solvent such as an alkanol containing from 1 to 5 carbon atoms. carbon, or by action of hydrogen gas in the presence of Raney nickel in a solvent such as ethyl acetate, or by action for less than 3 hours of sodium in ammonia in a solvent such as tetrahydrofuran, to obtain a product of formula IB ::

R and R1, where R 'represents hydrogen and R'1 represents a trifluoroacetyl radical, to obtain a product of formula IA ::

in which R 'and R'1 have the meaning already indicated for

in which Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, and R2 and A have the meaning already indicated, with a derivative of formula III

in which R and R 1 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, a branched alkyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms, a radical cycloalkyl containing from 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms, QU an aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms optionally substituted, or R and R1 together form a saturated or unsaturated heterocycle which may contain a second heteroatom chosen from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, this nitrogen atom being optionally substituted with a linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, with a phenyl or naphthyl radical, or with a radical; aralkyl containing from 7 to 12 carbon atoms, a together with b represents an oxo function, or together with c represents a carbon-carbon bond, b represents a hydrogen atom, or together with an oxo function, c represents a hydrogen atom, or together with a represents a carbon-carbon bond, the dotted line represents the possible presence of a carbon-carbon bond, A represents a - (CH2) -n chain in which n can take the values 2, 3, 4 or 5, R 2 represents a hydrogen atom, a linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or a branched alkyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms, x represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, or together with y, an oxo function, and y represents a hydrogen atom or, together with x, an oxo function, characterized in that a product of formula is reacted he

Process for the preparation of 4-phenylpropylindole derivatives, and their salts, corresponding to formula I:

2 /. Variant of the process according to Claim 1, characterized in that the various operations provided for converting the derivative of formula IA into formula derivatives are carried out on the derivative of formula II.

IB, IC, ID, IE and IF, then react the products thus obtained with the derivative of formula III.

3 /. Process according to Claim 1 or 2, characterized in that the compound of formula II is prepared by reacting an indole of formula V:

in which R2 has the meaning already indicated, with a derivative of formula VI

to obtain a derivative of formula VII

wherein R2 has the meaning already indicated, which is reacted with a halide, a hydroxyl derivative, or a sulfonate of said hydroxylated derivative of an alkylene halide of formula VIII

-A-Hal VIII in which A and Hal have the meaning already indicated, to obtain the desired derivative of formula II.

4 /. Process according to Claim 3, characterized in that the hydroxyl derivative of the alkylene halide of the formula VIII is used as the sulphonate and is a tosylate of the formula VIII '

TsO-A-Hal VIII 'in which TS represents a tosyl radical and A and Hal have the meaning already indicated.

5 /. Variant of the process according to Claim 3, characterized in that the various operations provided for converting the derivative of formula IA into derivatives of formula IB, IC, ID, IE and IF are carried out on the derivative of formula VII and then reacted the different products thus obtained with the derivative of formula VIII.

6 /. Process according to Claim 1 or 2, characterized in that the compound of formula II is prepared by reacting an indole of formula V

in which R2 has the meaning already indicated, with a derivative of formula IX

7 /. Products of formula II '

in which Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, and

A, R2, a, b, c, x, y, and the dotted line already have the meaning

indicated.

8 /. The products of formula VII ':

in which K2, a, b, C, X, and y, and the dart have the meaning already indicated.