FR2608601A2

FR2608601A2 - New indolecarboxamide derivatives, their salts, process of preparation and preparation intermediates, application as medicaments and compositions containing them

Info

Publication number: FR2608601A2
Application number: FR8617810A
Authority: FR
Inventors: Francois Clemence; Jacques Guillaume; Gilles Hamon
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1985-07-11
Filing date: 1986-12-19
Publication date: 1988-06-24
Also published as: FR2608601B2

Abstract

2-[3-[(1,1-Dimethylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-N-(1H-indol-4-y l)benzamide, 2-[3-(4-Morpholinyl)-2-hydroxypropoxy]-N-(1H-indol-4-yl)benzamide, 2-[3-[(1,1-dimethylpropyl)amino]propoxy]-N-(1H-indol-4-yl)benzamid e, 2-[3-(Cyclohexylamino)propoxy]-N-(1H-indol-4-yl)benzamide, 2-[3-[(Cyclohexylmethyl)amino]propoxy]-N-(1H-indol-4-yl)benzamide, 2-[4-[(1,1-dimethylethyl)amino]butoxy]-N-(1H-indol-4-yl)benzamide and 2-[3-[(1,1-dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-N-(1-methyl-1H-i ndol-4-yl)benzamide. Their salts, process of preparation, application as medicaments and compositions containing them.

Description

Dans sa demande de brevet français déposée Le Il Juillet 1985 sous le numéro 85.10648, la demanderesse a décrit et revendiqué des nouveaux dérivés du benzamide et Leurs sels, te procédé de préparation et l'appLication â titre de médicaments desdits dérivés. In its French patent application filed July 11, 1985 under number 85.10648, the Applicant has described and claimed new benzamide derivatives and their salts, the process of preparation and the application as medicaments of said derivatives.

Le brevet principal a décrit plus particulièrement des nouveaux dérivés du benzamide, ainsi que Leurs sels d'addition avec tes acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à La formule générale (I) :

dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogene, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloaLkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfernant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi le'groupe des halogènes, méthyLe, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino et nitro, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi Les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant éventueLlement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle, phényle substitué ou naphtyle ou par un radical araîkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogene, ou ensemble avec a une fonction oxo, c represente un atone d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, A représente une channe (CH2)n-dans laquelle n peut prendre tes valeurs 2,3,4 ou 5, ou une chaîne

dans laquelle n peut prendre les valeurs 1,2 ou 3, B représente une chaîne -CO-NH- ou -NH-CO-, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle Linéaire renfernant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5
Le brevet principal a revendiqué également un procédé de préparation des dérivés du benzamide répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que de
Leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule Il :

dans Laquelle 8 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec un halogenure de formule III ::
Hal-C III dans laquelle HaL représente un atome de chlore, de drome ou d'iode et -C représente un groupement de formule -(CH2)n-D, dans laquelle D représente un atome de chlore, de brome, d'iode, ou un groupement hydroxy ou un suLfonate de ce groupement hydroxy, et n a La signification déjà indiquée, ou -C représente un groupement

dans laquelle m a La signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule IV :: # IV dans laquelle B, et R2 ont la signification déjà indiquée, et C' représente un groupement de formule -(CH2)n-D' dans leuel D' représente un atome de chlore ou de brome et n a la signification déjà indiquée, ou un groupement de formule

défini ci-dessus, que l'on fait réagir avec une amine de formule V

dans Laquelle R et R1 ont La signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I@ :

dans laquelle A, B, R, R1 et R2 ont La signification déjà indiquée, que soit L'on isole et, si désiré, salifie, soit soumet à l'action d'un agent d'haLogénation pour obtenir un produit de formule VI ::

dans laquelle Hal represente un atome de brome ou de chlore, et A, 8, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule IB :

dans laquelle A, B, R, R1 et R2 ont La signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie.The main patent has more particularly described new benzamide derivatives, as well as their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that they correspond to the general formula (I):

in which R and R 1 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, a branched alkyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms, a radical cycloalkyl containing from 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms, or an aralkyl radical containing from 7 to 12 carbon atoms optionally substituted with 1, 2 or 3 radicals chosen from the 'halogen group' , methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, methylthio, amino and nitro, or R and R1 together form a saturated or unsaturated heterocycle which may contain a second heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen, this atom nitrogen being optionally substituted with an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, with a phenyl radical, substituted phenyl or naphthyl radical or with an aryl radical containing from 7 to 12 carbon atoms e, a together with b represents an oxo function, or together with c represents a carbon-carbon bond, b represents a hydrogen atom, or together with has an oxo function, c represents a hydrogen atom, or together with a represents a carbon-carbon bond, A represents a channe (CH2) n-in which n can take your values 2,3,4 or 5, or a chain

in which n can take the values 1,2 or 3, B represents a chain -CO-NH- or -NH-CO-, R2 represents a hydrogen atom, a Linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or a branched alkyl radical containing from 3 to 5
The main patent also claimed a process for the preparation of the benzamide derivatives of formula I above, as well as
Their salts, said process being characterized in that a derivative of formula II is reacted:

in which 8 and R2 have the meaning already indicated, with a halide of formula III ::
Hal-C III wherein HaL represents a chlorine, drome or iodine atom and -C represents a group of formula - (CH2) nD, wherein D represents a chlorine, bromine or iodine atom, or a hydroxyl group or sulfonate of this hydroxy group, and na The meaning already indicated, or -C represents a grouping

wherein the meaning already indicated, to obtain a derivative of formula IV :: # IV wherein B, and R2 have the meaning already indicated, and C 'represents a group of formula - (CH2) nD' in leuel D 'represents a chlorine or bromine atom and has the meaning already indicated, or a group of formula

defined above, which is reacted with an amine of formula V

in which R and R1 have the meaning already indicated, to obtain a product of formula I:

wherein A, B, R, R1 and R2 have the meaning already indicated, whether is isolated and, if desired, salified, or subjected to the action of a halogenating agent to obtain a product of formula VI ::

in which Hal represents a bromine or chlorine atom, and A, 8, R, R1 and R2 have the meaning already indicated, which is subjected to hydrolysis to obtain a product of formula IB:

wherein A, B, R, R 1 and R 2 have the meaning already indicated, which is isolated and, if desired, salified.

Lorsque l'on veut obtenir une channe de formule -(CH2)-n pour A, si l'on utilise un halogénure de formule III de formule :
Hal-(CH2)N-D dans laquelle D représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode et Hal a la signification déjà indiquée, il est préférable d'utiliser deux halogènes différents pour éviter La condensation de deux molécules de dérivé de formule IV. C'est ainsi que, par exemple, pour D représentant un atome de chlore, on choisira pour Hal un halogénure plus réactif tel que Le bromure.When one wants to obtain a channe of formula - (CH2) -n for A, if one uses a halide of formula III of formula:
Hal- (CH2) ND wherein D represents a chlorine, bromine or iodine atom and Hal has the meaning already indicated, it is preferable to use two different halogens to avoid the condensation of two molecules of formula derivative IV. Thus, for example, for D representing a chlorine atom, one will choose for Hal a more reactive halide such as bromide.

Lorsque L'on utilise un halogénure hydroxylé de formule III répondant à la formule III' : HO-(CH2)nHaL III', dans laquelle n et Hal ont la signification déjà indiquée, pour le faire réagir avec le dérive de formule Il, on opère alors de préférence en présence de triphényl phosphine et d'azodlcarboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne. When a hydroxylated halide of formula III having the formula III ': HO- (CH2) nHaL III', in which n and Hal have the meaning already indicated, to react with the derivative of formula II, is used. The reaction is preferably carried out in the presence of triphenyl phosphine and ethyl azodlcarboxylate in tetrahydrofuran.

Avantageusement, on utilise un sulfonate du dérivé de formule
III' ; dans ce cas, de préférence, on utiLise comme sulfonate de L'halogénure hydroxylé de formule III', son tosylate de formule III" :
TSO-(CH2)n-Hal III", dans Laquelle Ts représente un radical tosyle (4-méthylbenzène sulfonate) et n et Hal ont la signification déjà indiquée.Advantageously, a sulphonate of the derivative of formula
III '; in this case, the hydroxyl halide of the formula III ', preferably its tosylate of the formula III ", is preferably used as the sulfonate of the formula:
TSO- (CH 2) n-Hal III ", in which Ts represents a tosyl radical (4-methylbenzene sulfonate) and n and Hal have the meaning already indicated.

On opere alors par transfert de phase en utilisant comme phase aqueuse de préférence une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de potassium ou de sodium, et comme phase organique non miscible à l'eau un solvant tel que le benzene, en présence d'un agent de transfert tel qu'un sel d'ammonium quaternaire de tétrabutyl ammonium, notamment te bromure ou l'hydrogénosulfate. It is then carried out by phase transfer using as aqueous phase preferably an aqueous solution of an alkali hydroxide such as potassium or sodium hydroxide, and as water-immiscible organic phase a solvent such as benzene, in the presence of a transfer agent such as a quaternary ammonium salt of tetrabutylammonium, especially bromide or hydrogen sulfate.

La réaction du produit de formule IV avec L'amine de formule V est réalisée par exemple au sein d'un solvant organique inerte tel que le dioxanne, le benzène, le toluène, le diméthylformamide, ou encore un alcool, de préférence l'éthanol, de préférence en presence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin comme le carbonate de potassium, un hydroxyde alcalin come la soude ou la potasse, ou une amine tertiaire comme la triéthylamine. On peut opérer également en utilisant comme solvant directement L'amine de formule V. The reaction of the product of formula IV with the amine of formula V is carried out, for example, in an inert organic solvent such as dioxane, benzene, toluene or dimethylformamide, or an alcohol, preferably ethanol. preferably in the presence of a condensing agent such as an alkaline carbonate or bicarbonate such as potassium carbonate, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or a tertiary amine such as triethylamine. It is also possible to operate using the amine of formula V as the solvent directly.

Lorsque l'on veut obtenir une chaîne de formule -(CH2)m-CH-CH2
OH pour A, on utilise un halogénure de formule Hal

dans ce cas, Hal représente de préférence un atome de chlore. La reaction du dérivé de formule II avec l'halogénure de formule III est alors réalisée de préférence en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou de sodium, la soude ou la potasse.When one wants to obtain a chain of formula - (CH2) m-CH-CH2
OH for A, a halide of formula Hal is used

in this case, Hal is preferably a chlorine atom. The reaction of the derivative of formula II with the halide of formula III is then preferably carried out in the presence of a base such as potassium or sodium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide.

La réaction du dérivé de formule IV dans laquelle C représente une chaîne

avec L'amine de formule V est réalisée soit directement en utilisant l'amine comme solvant, soit en utilisant un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme l'éthanol.The reaction of the compound of formula IV in which C represents a chain

with the amine of formula V is carried out either directly using the amine as a solvent or using a solvent such as an aliphatic alcohol such as ethanol.

L'halogénation des dérivés de formules 1A peut etre utilisée, par exemple, à l'aide du complexe bromé de la pyridine de formule :

dans le cas de la bromation. Elle est réalisée avantageusement à l'aide d'un N-halo succinimide, de préférence le N-bromo ou le N-chloro succinimide : on opère dans le dioxanne ou de préférence dans l'acide acétique. Le produit de formule (VI) obtenu est de préférence un produit chloré.The halogenation of the derivatives of formulas 1A can be used, for example, using the brominated pyridine complex of formula:

in the case of bromination. It is advantageously carried out using an N-halo succinimide, preferably N-bromo or N-chloro succinimide: it is carried out in dioxane or preferably in acetic acid. The product of formula (VI) obtained is preferably a chlorinated product.

L'hydrolyse du produit de formule (VI) est réalisée, de préférence à l'aide d'un acide minéral tel que l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, ou de préférence l'acide chlorhydrique en solution aqueuse. The hydrolysis of the product of formula (VI) is carried out, preferably with the aid of a mineral acid such as phosphoric acid, sulfuric acid or, preferably, hydrochloric acid in aqueous solution.

Cette solution peut être utilisée concentrée, mais de préférence diluée par exemple en solution normale. On peut utiliser, en outre, un solvant tel qu'un alcool aliphatique conne l'éthanol.This solution can be used concentrated, but preferably diluted for example in normal solution. In addition, a solvent such as an aliphatic alcohol such as ethanol may be used.

Les dérivés de formule II peuvent être préparés comme suit :
Pour obtenir un dérivé de formule IIA :

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, L'on fait réagir l'indole 4-carboxylate de méthyle ou d'éthyle avec un dérivé d'aminophénol de formule VII :

dans laquelle Ts a la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule VIII :

que l'on saponifie pour le produit de formule 11A cherché.The derivatives of formula II can be prepared as follows:
To obtain a derivative of formula IIA:

in which R2 has the meaning already indicated, the methyl or ethyl indole 4-carboxylate is reacted with an aminophenol derivative of formula VII:

in which Ts has the meaning already indicated, to obtain a derivative of formula VIII:

which is saponified for the product of formula 11A sought.

La réaction de L'indole 4-carboxylate de méthyle ou d'ethyle avec le dérivé de formule VII est réalisée de préférence en présence de triisobutylaluminium. Le solvant utilisé est de préférence le chloroforme. On opère avantageusement au reflux du mélange réactionnel. The reaction of the methyl or ethyl indole 4-carboxylate with the derivative of formula VII is preferably carried out in the presence of triisobutylaluminum. The solvent used is preferably chloroform. Advantageously operates at reflux of the reaction mixture.

La saponification du dérive de formule VIII est réalisée de préférence à l'aide de soude ou de potasse, dans un solvant tel qu'un alcanol de faible poids moléculaire tel que le méthanol ou, de préférence, l'éthanol. The saponification of the derivative of formula VIII is preferably carried out using sodium hydroxide or potassium hydroxide, in a solvent such as a low molecular weight alkanol such as methanol or, preferably, ethanol.

Pour obtenir un dérivé de formule II :

dans laquelle R2 a La signification déjà indiquée, l'on fait réagir le 4-amino indole avec un carboxylate de méthyle ou d'éthyle du phénol pour obtenir le dérivé de formule IIB cherché.To obtain a derivative of formula II:

wherein R2 has the meaning already indicated, the 4-aminoindole is reacted with a methyl or ethyl carboxylate phenol to obtain the derivative of formula IIB sought.

On opere, de préférence, en présence de triisobutylaluminium dans un solvant tel que le chloroforme. On opere avantageusement au reflux du mélange réactionnel. The operation is preferably carried out in the presence of triisobutylaluminium in a solvent such as chloroform. Advantageously, the reaction mixture is refluxed.

Dans une variante du procédé décrit ci-dessus pour la préparation des dérivés de formule I, dans laquelle A représente une chaîne -(CH2)n-, on fait réagir un dérivé de formule Il avec un dérivé de formule IX :

dans laquelle Hal, n, R et R1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir te dérivé de formule 1A recherché que l'on transforme si désiré un produit de formule IB correspondant comme indiqué ci-dessus. On fait réagir Le dérivé de formule IX sous forme d'amine libre ou, de préférence sous forne de sel comme un chlorhydrate.In a variant of the process described above for the preparation of the derivatives of formula I, wherein A represents a - (CH 2) n - chain, a derivative of formula II is reacted with a derivative of formula IX:

wherein Hal, n, R and R1 have the meaning already indicated, to obtain the derivative of formula 1A sought that is transformed if desired a product of formula IB corresponding as indicated above. The compound of formula IX is reacted as a free amine or, preferably, a salt form such as a hydrochloride salt.

Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I), en faisant réagir, en proportions sensiblement stoéchiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (l). Les sels peuvent etre préparés sans Isoler les bases correspondantes. The derivatives of formula (I) have a basic character. The addition salts of the derivatives of formula (I) can advantageously be prepared by reacting, in substantially stoichiometric proportions, an inorganic or organic acid with said derivative of formula (I). The salts can be prepared without isolating the corresponding bases.

Le brevet principal a encore revendique l'application à titre de médicaments des dérivés répondant à la formule générale I ci-dessus, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les conpositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, un ou plusieurs des dérivés de formule générale I et/ou Leurs sels pharmaceutiquement acceptables. The main patent has also claimed the application as medicaments of the derivatives corresponding to the general formula I above, and of their pharmaceutically acceptable salts, as well as the pharmaceutical compositions containing, as active principle, one or more of the derivatives of general formula I and / or their pharmaceutically acceptable salts.

La présente demande de certificat d'addition a pour objet d'illustrer par de nouveaux exemples, l'invention décrite au brevet principal. The purpose of this application for a certificate of addition is to illustrate by new examples the invention described in the main patent.

Elle concerne plus particulièrement les dérivés du benzamide répondant à la formule I du brevet principal dont les noms suivent : - le 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide, - le 2-[3-(4-morpholinyl) 2-hydroxy propoxy3 N-(1H-indol 4-yl) benzanide, - le 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl) amino] propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide, - le 2-[3-(cyclohexylamino) propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide, - le 2-[3-[(cyclohexylméthyl) amino] propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide, - le 2-[4-(1,1-diméthyléthyl) amino] buthoxy N-(1H-indol 4-yl) benzamide et - le 2-[3-[(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1-méthyl 1H-indol 4-yl] benzamide, et Leurs sels d'addition avec les acides ninéraux ou organiques. It relates more particularly to the benzamide derivatives corresponding to formula I of the main patent whose names follow: - 2- [3 - [(1,1-dimethylpropylamino] 2-hydroxypropoxy] N- (1H-indol 4- yl) benzamide, 2- [3- (4-morpholinyl) -2-hydroxypropoxy] N- (1H-indol-4-yl) benzanide, 2- [3 - [(1,1-dimethylpropyl) amino] propoxy N- (1H-indol-4-yl) benzamide, 2- [3- (cyclohexylamino) propoxy] N- (1H-indol-4-yl) benzamide, 2- [3 - [(cyclohexylmethyl) amino] propoxy] N- (1H-indol-4-yl) benzamide, 2- [4- (1,1-dimethylethyl) amino] butoxy N- (1H-indol-4-yl) benzamide and 2- [3- [(1,1-Dimethylethyl) amino] 2-hydroxypropoxy] N- (1-methyl-1H-indol-4-yl) benzamide, and their addition salts with mineral or organic acids.

On peut citer également : - le 2-[3-[(1,1-diméthyl 2-propynyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide, - le 2-C2-hydroxy 3-[(1,1,3,3-tétraméthylbutyl) ainsi propoxy3 N (1H-indol 4-yl) benzamide, - le 2-[2-hydroxy 3-[4-(diphénylméthyl) 1-pipérazinyl] propoxy] N-(1Hindol 4-yl) benzamide, - le 2-[3-[(1,1-diméthyl 2-hydroxyéthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1Hindol 4-yl) benzamide, - le 2-[3-[(1,1-diméthyl 2-hydroxyéthyl) amino] propoxy] N-(1h-indol 4-yl) benzamide, - le N-(1H-indol 4-yl) 2-[3-(propylamino propoxy] benzamide, - le N-(1H-indol 4-yl) 2-13-Cî-iéthyléthyU amino] propoxy] benzamide, - le N-(1H-indol 4-yl) 2-[4-[4-[2-(3,4,5-triméthoxyphényl)) éthyl] 1-pipérazinyl] butoxy] benzamide, - le N-[2-[3-(méthyléthyl) amino] propoxy] phényl] 1H-indol 4 carboxamide, - le N-C2-C3-(cyclopentylamino) propoxy phényle 1H-indol 4-carboxamide, - le N-[2-[3-(cyclohexylamino) propoxy phényle 1H-indol 4-carboxamide, - le N-[2-3-[(1,1-diméthylpropyl) amino] propoxy] phényl] 1H-indole 4-carboxaaide, - le N-[2-[3-(2-(3,4-diméthoxyphényl) éthyl) amino] propoxy] phényl] 1H-indol 4-carboxamide. There may also be mentioned: - 2- [3 - [(1,1-dimethyl-2-propynyl) amino] -2-hydroxypropoxy] N- (1H-indol-4-yl) benzamide, - 2-C2-hydroxy 3 [(1,1,3,3-tetramethylbutyl) and propoxy] N (1H-indol-4-yl) benzamide, 2- [2-hydroxy-3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propoxy] N- (1Hindol 4-yl) benzamide, 2- [3 - [(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl) amino] -2-hydroxypropoxy] N- (1Hindol 4-yl) benzamide, 2- [3- [(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl) amino] propoxy] N- (1H-indol-4-yl) benzamide, N- (1H-indol-4-yl) -2- [3- (propylamino-propoxy) -benzamide, N- (1H-indol-4-yl) 2-13-ethyl-1-ethylethylamino] propoxy] benzamide, N- (1H-indol-4-yl) 2- [4- [4- [2- 4,5-trimethoxyphenyl) ethyl] -1-piperazinyl] butoxy] benzamide, N- [2- [3- (methylethyl) amino] propoxy] phenyl] 1H-indol 4 carboxamide, N-C2-C3 - (cyclopentylamino) propoxy phenyl 1H-indol 4-carboxamide, - N- [2- [3- (cyclohexylamino) propoxy phenyl 1H-indol 4-carboxamide, - N- [2-3 - [(1,1- dimethylpropyl) amino ] propoxy] phenyl] 1H-indole 4-carboxamide, N- [2- [3- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl) amino] propoxy] phenyl] 1H-indol 4-carboxamide.

Ces dérivés peuvent être prépares par le procédé décrit dans la demande de brevet principal, et ci-dessus rappelé. These derivatives can be prepared by the method described in the main patent application, and above mentioned.

Des exemples d'une telle préparation sont donnés ci-après dans la partie expérimentale. Examples of such a preparation are given below in the experimental part.

Les sels d'addition avec Les acides minéraux ou organiques peuvent entre, par exemple, Les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxyLique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsulfoniques, tels que Les acides benzène ou paratoluene sulfonîques et arylcarboxytiques. The addition salts with inorganic or organic acids may be between, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric acids. citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulfonic, such as methane or ethanesulfonic, arylsulfonic acids, such as benzene or paratoluene sulfonyl and arylcarboxylic acids.

Parmi les dérivés préférées de L'invention, on retient plus particulièrement L'oxalate neutre du : - 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl, amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide, et le chlorhydrate du - 2-[3-[(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1-méthyl 1H-indol 4-yl benzamide. Among the preferred derivatives of the invention, the neutral oxalate of: - 2- [3 - [(1,1-dimethylpropyl, amino] 2-hydroxypropoxy] N- (1H-indol 4 -yl) is more particularly selected benzamide, and 2- [3 - [(1,1-dimethylethyl) amino] -2-hydroxypropoxy] N- (1-methyl-1H-indol-4-yl) benzamide hydrochloride.

Les dérivés objet de la présente demande possèdent de trés intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués, notaient de certaines propriétés antiarythmiques. De plus, certains dérivés, objet de La présente demande et certains de ceux du cas principal possèdent par ailleurs des propriétés anticalciques et béta bloquantes. The derivatives which are the subject of the present application possess very interesting pharmacological properties; they are gifted, noted some antiarrhythmic properties. In addition, some derivatives, object of the present application and some of those of the main case also have anti-calcium and beta blocking properties.

Ces propriétés sont Illustrées plus Loin dans la partie expérimentale. These properties are illustrated further in the experimental part.

Ces propriétés justifient L'utilisation des nouveaux dérivés du benzamide et de Leurs sels å titre de médicaments. These properties justify the use of the new benzamide derivatives and their salts as drugs.

La présente demande a ainsi, également pour objet L'appLication, à titre de médicaments, des nouveaux dérivés du benzamide, tels que définis ci-dessus, ainsi que de Leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. The present application thus also relates to the application, as medicaments, of the new benzamide derivatives, as defined above, as well as of their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Parmi les médicaments préférés de L'invention, on retient, tout particulièrement L'oxalate neutre du : - 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl, amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzanide, et le chlorhydrate du : - 2-[3-[(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1-méthyl 1H-indol 4-yl] benzamide. Among the preferred medicaments of the invention, there is particularly preferred the neutral oxalate of: - 2- [3 - [(1,1-dimethylpropyl, amino] -2-hydroxypropoxy] N- (1H-indol-4-yl) benzanide, and 2- [3 - [(1,1-dimethylethyl) amino] -2-hydroxypropoxy] N- (1-methyl-1H-indol-4-yl] benzamide hydrochloride.

Les médicaments, objet de la présente invention, trouvent, par exemple, leur emploi dans te traitement des arythmies et de l'angor. The medicaments which are the subject of the present invention find, for example, their use in the treatment of arrhythmias and angina.

La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, Le sujet traité et l'affection en cause, peut titre, par exemple, de 50 ng à lg par jour. Par voie orale chez l'homme, Le dérivé de l'exemple 1 peut être administre à la dose quotidienne de 200 mg à 800 mg, par exemple, pour le traitenent des arythmies venticulaires, supraventiculaires et jonctionnelLes, soit environ de 3 ng à 12 mg par kilograne de poids corporel. The usual dose, which varies according to the derivative used, the subject treated and the affection in question, may for example be from 50 ng to lg per day. Orally in humans, the derivative of Example 1 can be administered at the daily dose of 200 mg to 800 mg, for example, for the treatment of ventricular arrhythmias, supraventicular and junctional, or about 3 ng to 12 mg per kilogram of body weight.

L'invention a enfin pour objet Les compositions pharmaceutiques qui renferment, au moins, un dérivé précité ou L'un de ses sels d'addition avec les acides pharnaceutiquenent acceptables, à titre de principe actif. The invention finally relates to pharmaceutical compositions which contain, at least, a said derivative or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, as active principle.

A titre de médicaments, les dérivés, objet de La présente denande, et leurs sels d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent etre incorporés dans des compositions pharnaceutiques destinées à
La voie digestive ou parentérale. As medicaments, the derivatives, object of the present application, and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids may be incorporated into pharmaceutical compositions intended for
The digestive or parenteral route.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous Les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, Les comprimés, simples ou dragéifiés, Les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou tes principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces conpositions pharnaceutiques, tels que Le talc, la gomme arabique, Le lactose, L'a amidon, le stéarate de magnésium, Le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, Les dérivés paraffiniques, les glycols, Les divers agents mouillants, dispersants ou énuLsifiants, Les conservateurs. These pharmaceutical compositions can be, for example, solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example, tablets, single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, preparations injectables; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical conditions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing agents or enzying agents, preservatives.

Il va être donné maintenant, à titre non Limitatif, des exempLes de nise en oeuvre de L'invention. Non-limiting examples will now be given of the embodiments of the invention.

Préparation du 2-hydroxy N-(1H-indol 4-yl) benzamide utilisé au départ l'exemple n= 1.Preparation of 2-hydroxy N- (1H-indol-4-yl) -benzamide used initially as n = 1.

On ajoute Lentement sous agitation et atmosphère Inerte 92 cm3 d'une solution de triisobutylaluminium en solution à 1,1 mole/l dans Le toluène, à une soLution de 6,6 g de 4-amino indole dans 250 ci3 de chloroforme, ajoute ensuite 9,6 cm3 de saLicylate de méthyle, porte au reflux pendant 20 heures, refroidit à température ambiante, ajoute 300 cm3 d'acide chLorhydrique N et 300 cn3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite à 50#c, empâte à L'éther, filtre, sèche à 60#c sous pression réduite et obtient 9,4 g du produit attendu F# # 232#c. 92 cm 3 of a solution of triisobutylaluminum in solution at 1.1 mol / l in toluene are added slowly to a solution of 6.6 g of 4-aminoindole in 250 ml of chloroform, and then added slowly with stirring and inert atmosphere. 9.6 cc of methyl acrylate, refluxed for 20 hours, cooled to room temperature, 300 cc of hydrochloric acid N and 300 cc of methylene chloride, washed with water, dried, dried to dryness under pressure reduced to 50 ° C, dusted with ether, filtered, dried at 60 ° C under reduced pressure and 9.4 g of the expected product F # # 232 # c.

Spectre UV-(Ethanol) :
infL. 216 nm E11 = 1 595
infl. 233 nm E11 = 680 #= 17 200
infL. 262 nm E11 = 187
infL. 303 nm E11 = 482 #= 12 200
infL. 314 nm E11 = 494 #= 12 500
Exemple 1 : 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl) amino] 2-hydroxy propoxy]
N-(1H-indol 4-yl) benzamide et son oxalate neutre.UV- (Ethanol) spectrum:
infl. 216 nm E11 = 1,595
infl. 233 nm E11 = 680 # = 17,200
infl. 262 nm E11 = 187
infl. 303 nm E11 = 482 # = 12200
infl. 314 nm E11 = 494 # = 12,500
Example 1 2- [3 - [(1,1-dimethylpropyl) amino] 2-hydroxypropoxy]
N- (1H-indol-4-yl) benzamide and its neutral oxalate.

Stade A : 2-[(2-oxiranyl) méthoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide
On chauffe au reflux pendant 30 heures, sous atmosphère inerte, une solution de 3,5 g de 2-hydroxy N-(1H-indoL 4-yl) benzamide et 1,9 g de carbonate de potassium dans 100 cm3 d'acétone avec Il cm3 de d'épichLorhydrine, filtre L'insoLubLe, amène à sec Le filtrat, purifie le résidu par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-acétone, TEA 6-3-1) amène à sec Les fractions de Rf 0,45, enpate à L'éther, filtre, sèche sous pression réduite à 60#C et obtient 3,65 g du produit attendu F# = 171#C. Step A: 2 - [(2-oxiranyl) methoxy] N- (1H-indol-4-yl) benzamide
A solution of 3.5 g of 2-hydroxy-N- (1H-indol-4-yl) benzamide and 1.9 g of potassium carbonate in 100 cm3 of acetone was refluxed for 30 hours under an inert atmosphere. 1 ml of epichlorohydrin, filter the inoculum, bring the filtrate to dryness, purify the residue by chromatography on silica (eluent: chloroform-acetone, TEA 6-3-1) to dry fractions of Rf 0.45, Ether paste, filter, dried under reduced pressure at 60 ° C and 3.65 g of the expected product F # = 171 ° C.

Stade B ; 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl) amino] 2-hydroxy propoxy]
N-(1H-indol 4-yl) benzamide et son oxalate neutre.Stage B; 2- [3 - [(1,1-dimethylpropyl) amino] 2-hydroxypropoxy]
N- (1H-indol-4-yl) benzamide and its neutral oxalate.

Base :
On chauffe au reflux sous agitation et atmosphère Inerte pendant 5
heures 3,5 g de produit du stade A en solution dans 35 cm3 d'éthanol avec
3 3 cm3 de terpentylamine, évapore Le solvant, purifie par chromatographie
sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol 9-1) et obtient 3,5 g du
produit attendu.Base:
The mixture is heated under reflux with stirring and inert atmosphere for 5 hours.
hours 3.5 g of product of stage A in solution in 35 cm3 of ethanol with
3 3 cm3 of terpentylamine, evaporated The solvent, purified by chromatography
on silica (eluent methylene chloride-methanol 9-1) and obtains 3.5 g of
expected product.

Formation de l'oxalate neutre :
On dissout 2,4 9 de base ci-dessus dans 20 cm3 d'éthanoL, ajoute
0,245 g d'acide oxalique déhydraté, filtre Le seL formé, sèche,
recristallise dans L'éthanoL et obtient 1,83 g du produit attendu F# # 180#C. Formation of neutral oxalate:
2,4% of base above is dissolved in 20 cm3 of ethanol.
0.245 g of dehydrated oxalic acid, filter the seL formed, dried,
recrystallized from ethanol to obtain 1.83 g of the expected product F # # 180 # C.

Exemple 2 : 2-[3-(4-morpholinyl) 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl)
benzamide et son chlorhydrate
On opère comme indiqué au stade B de L'exemple 1 à partir de 4 g de
produit au stade A de L'exemple 1 et 1,7 cm3 de morpholène. On obtient
4,12 g de produit attendu apres chronatographie sur si Il ce (éluant
chloroforme - acétate d'éthyle - triethylanine 6-3-1).Example 2 2- [3- (4-Morpholinyl) 2-hydroxypropoxy] N- (1H-indol-4-yl)
benzamide and its hydrochloride
The procedure is as indicated in Stage B of Example 1 starting from 4 g of
product in Step A of Example 1 and 1.7 cm3 of morpholene. We obtain
4.12 g of expected product after chronography on if it (eluent
chloroform - ethyl acetate - triethylanine 6-3-1).

On prépare Le chlorhydrate avec une soLution de chlorure de méthylène
saturée en acide chLorhydrique.The hydrochloride is prepared with a solution of methylene chloride
saturated with hydrochloric acid.

Fusion du chlorhydrate après recristallisation dans l'éthanol 210#C. Hydrochloride fusion after recrystallization in 210 # C ethanol.

Exemple 3 : 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl) amino] propoxy] N-(1H-indol 4-yl)
benzamide et son chLorhydrate
Stade A : 2-(3-chloropropoxy) N-(1H-indol 4-yl) benzanide. Example 3: 2- [3 - [(1,1-Dimethylpropyl) amino] propoxy] N- (1H-indol 4-yl)
benzamide and its hydrochloride
Step A: 2- (3-chloropropoxy) N- (1H-indol-4-yl) benzanide.

On prépare sous agitation et atmosphère inerte une soLution de 5 g de
2-hydroxy N-(1H-indot 4-yl) benzamide, de 400 cm3 de tétrahydrofuranne, de
1,8 cm3 3-chloropropanol et de 5,7 9 de triphenyL-phosphine, ajoute
Lentement 3,4 cn3 d'azodicarboxylate d'éthyle, Laisse pendant 5 heures sous agitation, ajoute 5,7 g de triphénylphosphine, 1,8 cm3 de 3
chloropropanol puis, lentement, 3,4 cm3 d'azodicarboxylate d'éthyle,
Laisse à nouveau sous agitation pendant 15 heures, amène à sec, purifie
par chromatographie sur silice (Eluant : benzène - acétate d'éthyle
95-5), amène à sec Les fractions de Rf 0,15, empâte à L'éther, filtre,
sèche sous pression réduite et obtient 5,5 g du produit attendu.With a stirring and inert atmosphere, a solution of 5 g of
2-hydroxy N- (1H-indot-4-yl) benzamide, 400 cm3 of tetrahydrofuran,
1.8 cm3 3-chloropropanol and 5.7 9 of triphenylphosphine, added
Slowly 3.4 cc of ethyl azodicarboxylate, left for 5 hours with stirring, added 5.7 g of triphenylphosphine, 1.8 cm3 of 3
chloropropanol then, slowly, 3.4 cm3 of ethyl azodicarboxylate,
Let it stir again for 15 hours, bring to dry, purify
by chromatography on silica (eluent: benzene - ethyl acetate
95-5), bring to dryness the fractions of Rf 0.15, impoped with ether, filtered,
Dry under reduced pressure and obtain 5.5 g of the expected product.

F# # 140#C. F # # 140 # C.

Stade B : 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl) amino] propoxy] N-(1H-indol
4-yl benzamide et son chlorhydrate.Stage B: 2- [3 - [(1,1-dimethylpropyl) amino] propoxy] N- (1H-indol
4-yl benzamide and its hydrochloride.

Base :
On chauffe à 120nC pendant 5 heures 2 g de produit du stade A dans 20 cm3 d'éthanol avec 2 cm3 de terpentyLanine et en présence de 0,84 g de carbonate de potassiun, filtre, évapore Le solvant, purifie par chromatographie sur silice (Eluant : chlorure de méthylène - méthanol 9-1) et obtient 2 g du produit attendu.Base:
2 g of product of Stage A in 20 cm3 of ethanol are heated at 120 ° C. for 5 hours with 2 cm.sup.3 of terpentyLanine and in the presence of 0.84 g of potassium carbonate, filtered, evaporated. The solvent is purified by chromatography on silica gel ( Eluent: methylene chloride - methanol 9-1) and obtains 2 g of the expected product.

Chlorhydrate :
On dissout 1,45 g de base dans 20 cm3 d'isopropanol à 50#C, ajoute jusqu'à pH acide une solution d'acétate d'éthyle saturé en acide chlorhydrique, glace, filtre, sèche, recristallise dans l'isopropanol et obtient 1,7 g du produit attendu.Hydrochloride:
1.45 g of base are dissolved in 20 cm3 of isopropanol at 50 ° C., a solution of ethyl acetate saturated with hydrochloric acid, ice-cold, filter-dried and recrystallized in isopropanol is added until an acidic pH is 1.7 g of the expected product is obtained.

F# # 216#C. F # # 216 # C.

Exemple 4 : 2-[3-(cyclohexylamino) propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide et son chlorhydrate.Example 4: 2- [3- (Cyclohexylamino) propoxy] N- (1H-indol-4-yl) benzamide and its hydrochloride.

On opère comme indiqué à l'exemple 3, nais en remplaçant La terpentylamine par La cyclohexylamine et chromatographie sur silice éluant (CHCl3-acétate d'éthyle, TEA: 6-31), obtient 2,1 g de produit attendu F# # 148#C (base), puis forme le chlorhydrate qui fond à 214#C après recristallisation dans l'isopropanol. The procedure is as indicated in Example 3, but replacing the terpentylamine with cyclohexylamine and eluting silica chromatography (CHCl3-ethyl acetate, TEA: 6-31), gives 2.1 g of expected product F # # 148 # C (base), then form the hydrochloride which melts at 214 ° C after recrystallization from isopropanol.

Exemple 5 ; 2-[3-(cyclohexylméthyl) amino] propoxy N-(1H-indol 4-yl) benzanide et son chlorhydrate.Example 5; 2- [3- (cyclohexylmethyl) amino] propoxy N- (1H-indol-4-yl) benzanide and its hydrochloride.

On opère comme indiqué à L'exemple 3, mais en replaçant La terpentylamine par La cyclohexyL méthylamine et obtient Le produit attendu, puis son chlorhydrate que l'on recristallise dans l'éthanol, F# # 228#C. The procedure is as indicated in Example 3, but replacing terpentylamine with cyclohexyl methylamine and the expected product, then its hydrochloride which is recrystallized in ethanol, F # 228 # C.

Exemple 6 : 2-[4-(1,1-diméthyléthyl) amino] butoxy] N-[1H-indol 4-yl) benzamide et son fumarate acide.Example 6 2- [4- (1,1-Dimethylethyl) amino] butoxy] N- [1H-indol-4-yl) benzamide and its acid fumarate.

On opere comme à l'exemple 3, nais à 50#C et en remplaçant Le terpentylamine par la terbutylamine, et le 2-(3-chloropropoxy) N-1H-indol 4-yl benzamide par le 2-(4-bromobutoxy) 4-(1H-indol 4-yl) benzamide, chronatographie sur silice éludant (CHCl3, acétone, TEA 6-31), reprend à
L'éther pour obtenir Le produit attendu F##147#C (base). On prepare Le funarate acide qui fond à 224-225#C avec sublimation, après recristallisation dans L'éthanol.The procedure is as in Example 3, but at 50 ° C. and replacing Terpentylamine with terbutylamine, and 2- (3-chloropropoxy) N-1H-indol-4-ylbenzamide with 2- (4-bromobutoxy). 4- (1H-indol-4-yl) benzamide, eluting silica chromatography (CHCl 3, acetone, TEA 6-31), resumes at
Ether to give the expected product F ## 147 # C (base). Acid funarate melts at 224-225 ° C with sublimation after recrystallization from ethanol.

Préparation du 2-(4-bromobutoxy) N-(1H-indol 4-yl) benzamide
On porte au reflux pendant 1 H 15 nn, une suspension de 7,5 g de2- hydroxy N- (1 H-indol 4-yL) benzanide et de 8,28 g de carbonate de potassiun dans 150 cm3 d'acétone, avec 18 cn3 de 1,4 dibromobutane, laisse refroidir, filtre le précipite, rince à L'acétone, amène à sec le filtrat, purifie par chromatographie sur silice (Eluant : chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 9-1), puis recristallisation dans L'acétate d'éthyle et obtient le produit attendu F##135#C. Preparation of 2- (4-bromobutoxy) N- (1H-indol-4-yl) benzamide
A suspension of 7.5 g of 2-hydroxy N- (1H-indol-4-yl) benzanide and 8.28 g of potassium carbonate in 150 cm3 of acetone is refluxed for 1 h 15 min. 18 cm3 of 1,4 dibromobutane, allowed to cool, filtered the precipitate, rinsed with acetone, brought to dry the filtrate, purified by chromatography on silica (eluent: methylene chloride - ethyl acetate 9-1), then recrystallization in ethyl acetate and gives the expected product F ## 135 # C.

Exemple 7 : 2-[3-[(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy]
N-(1-méthyl 1H-indol 4-yl) benzamide et son chlorhydrate
Stade A : 2-[(2-oxiranyl) méthoxy] N-(1-méthyl 1H-indol 4-yl) benzamide.Example 7: 2- [3 - [(1,1-dimethylethyl) amino] 2-hydroxypropoxy]
N- (1-methyl-1H-indol-4-yl) benzamide and its hydrochloride
Step A: 2 - [(2-oxiranyl) methoxy] N- (1-methyl-1H-indol-4-yl) benzamide.

On opere comme indiqué à L'exempLe 1, stade A, nais à partir du 2-hydroxy N-(1-méthyl) 1H-indol 4-yl) benzamide pour obtenir le produit attendu F# # 160#C. The procedure is as in Example 1, Step A, but from 2-hydroxy N- (1-methyl) 1H-indol-4-yl) benzamide to give the expected product F # # 160 # C.

Stade B :
On opère comme Indiqué à l'exemple 1, stade B, nais à partir du produit obtenu ci-dessus en remplaçant La terpentylamine par La terbutylamine pour obtenir le produit attendu F# # 130#C (base). On prépare Le chlorhydrate qui fond à 195#C après recristallisation dans l'isopropanol
Préparation de la 2-hydroxy N-(1-méthyl 1H-indol 4-yl) benzamide de départ de l'exemple 7
On porte au reflux pendant 24 heures une solution de 5 9 de 1-méthyl 1H-indol 4-amine préparée selon Steven V. Ley (J. Chem Soc. Chez.Con 1982 p. 1356), de 4,7 g d'acide salicylique et de 7 9 de dicyclohexylcarbodiimide dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne, rajoute au bout de 5 heures de reflux 20 X d'acid salicylique et de dicyclohexyl carbodiimide, filtre , évapore le filtrat sous pression réduite, purifie le résidu par chronatographie sur silice (Eluant : chlorure de méthylène), et obtient 5,5 g du produit attendu F# # 211#C. Stage B:
The procedure is as indicated in Example 1, Stage B, but from the product obtained above by replacing Terpentylamine with terbutylamine to obtain the expected product F # # 130 # C (base). The hydrochloride which melts at 195 ° C. is prepared after recrystallization from isopropanol.
Preparation of the starting 2-hydroxy N- (1-methyl-1H-indol-4-yl) benzamide of Example 7
A solution of 5% of 1-methyl-1H-indol-4-amine prepared according to Steven V. Ley (J.Chem Soc.In.Con 1982, p.1356) is heated under reflux for 24 hours to 4.7 g. salicylic acid and 79% of dicyclohexylcarbodiimide in 80 cm3 of tetrahydrofuran, added, after 5 hours of reflux, 20% of salicylic acid and of dicyclohexyl carbodiimide, filtered, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica ( Eluent: methylene chloride), and obtained 5.5 g of the expected product F # # 211 # C.

Exemple 8 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule : - oxalate neutre de 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide.......................... 50 mg ; - excipient q. s. pour un comprimé terminé à ................ 100 "'g.Example 8
Tablets having the formula: - Neutral oxalate of 2- [3 - [(1,1-dimethylpropyl) amino] -2-hydroxypropoxy] N- (1H-indol-4-yl) benzamide ..... ..................... 50 mg; excipient qs for a tablet finished at ................ 100 "g.

(Détail de l'excipient : lactose, amidon, taLc, stéarate de magnésium)
Exemple 9 :
On a préparé des comprimés répondent à La formule : - chlorhydrate de 2-[3-[(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy]
N-(1-méthyl 1H-indol 4-yl) benzamide .......................... 100 mg.(Detail of excipient: lactose, starch, taLc, magnesium stearate)
Example 9
Tablets having the formula: - 2- [3 - [(1,1-dimethylethyl) amino] 2-hydroxypropoxy hydrochloride]
N- (1-methyl-1H-indol-4-yl) benzamide .......................... 100 mg.

- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ................. 150 mg.Excipient q.s. for a tablet finished at ............ 150 mg.

(Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).(Detail of excipient: lactose, starch, talc, magnesium stearate).

Etude pharmacologique 1 > Action antiarythmique chez Le rat
On trachéotomise des rats ales pesant 300-350 g anesthésiés par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute).Pharmacological study 1> Antiarrhythmic action in rats
300-350 g rats weighing 300-350 g are tracheotomized intraperitoneally with 1.20 g / kg urethane and subjected to artificial respiration (40-50 breaths of 3 ml / min).

On implante des aiguilles en sous cutané de manière à enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII. Subcutaneous needles are implanted in order to record the electrocardiogram of the rats on the DII bypass signal.

On administre Les produits à tester par voie intraveineuse. The products to be tested are administered intravenously.

Cinq minutes après L'adninistration du produit par voie intraveineuse ou 1 heure après administration par voie orale, on perfuse la veine juguLaire des rats avec 10 g/mn sous 0,2 ml d'une soLution d'aconitine et on note Le temps d'apparition des troubles du rythne cardiaque. Five minutes after administration of the product intravenously or 1 hour after oral administration, the jugular vein of the rats is infused with 10 g / min under 0.2 ml of a solution of aconitine and the time of administration is recorded. emergence of cardiac rhythm disorders.

Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubLes du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit testé. The results are expressed as a percentage increase in the time of onset of cardiac rhythm disturbances relative to the controls and as a function of the dose of the test product.

Les résultats figurant sur Le tableau ci-après nontrent que les produits de La présente demande sont doués de bonnes propriétés antiarythmiques.

The results appearing in the table below indicate that the products of the present application are endowed with good antiarrhythmic properties.

Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> Dose <SEP> j <SEP> Pourcentage <SEP> d'allongement <SEP> I
<tb> en <SEP> mg/kg <SEP> du <SEP> temps
<tb> 1 <SEP> |1 <SEP> mg/kg| <SEP> 14 <SEP> % <SEP>
<tb> 2,5 <SEP> mg/kg <SEP> 54 <SEP> %
<tb> 5 <SEP> q <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> 95 <SEP> X <SEP> | <SEP>
<tb> I <SEP> i <SEP> i <SEP> | <SEP>
<tb> 1 <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 2,5 <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> 12 <SEP> % <SEP>
<tb> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 43 <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 110 <SEP> ng/kg <SEP> 1 <SEP> 125 <SEP> X <SEP> | <SEP>
<tb> | <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> 24 <SEP> X <SEP> I
<tb> 2,5 <SEP> mg/kg <SEP> 34 <SEP> %
<tb> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 83 <SEP> %
<tb> 3 <SEP> 2,5 <SEP> mg/kg <SEP> 38 <SEP> %
<tb> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 99 <SEP> %
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 147 <SEP> % <SEP>
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 0,5 <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> 28 <SEP> z| <SEP>
<tb> 1 <SEP> mg/kg <SEP> 43 <SEP> %
<tb> 2,5 <SEP> mg/kg <SEP> 71 <SEP> %
<tb> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 97 <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 6 <SEP> | <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> t <SEP> 54 <SEP> X <SEP> | <SEP>
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 99 <SEP> %
<tb> 2/. Test d'activité anticalique in vitro :
Des artères caudales de rat découpées en spirale sont reliées à des capteurs de tension et sont naintenues dans des cuves de 25 ml de tampon
Krebs-bicarbonate de sodium (NaCl : 120,8 mM, KCl : 5,9 mM, MgCl2 : 1,2 mM, NaH2PO4 : 1,2 mM NaHCO3 : 15,5 mM, glucose : 12,6 mM) à 37nC gazée avec un mélange 02 : 95 X - CO2 : 5 X.Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> 1 <SEP> Dose <SEP> j <SEP> Percentage <SEP> of elongation <SEP> I
<tb> in <SEP> mg / kg <SEP> of <SEP> time
<tb> 1 <SEP> | 1 <SEP> mg / kg | <SEP> 14 <SEP>% <SEP>
<tb> 2.5 <SEP> mg / kg <SEP> 54 <SEP>%
<tb> 5 <SEP> q <SEP> 5 <SEP> mg / kg <SEP> 1 <SEP> 95 <SEP> X <SEP> | <September>
<tb> I <SEP> i <SEP> i <SEP> | <September>
<tb> 1 <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 2.5 <SEP> mg / kg <SEP> 1 <SEP> 12 <SEP>% <SEP>
<tb> 5 <SEP> mg / kg <SEP> 43 <SEP>%
<tb> 1 <SEP> 110 <SEP> ng / kg <SEP> 1 <SEP> 125 <SEP> X <SEP> | <September>
<tb> | <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> mg / kg <SEP> 1 <SEP> 24 <SEP> X <SEP> I
<tb> 2.5 <SEP> mg / kg <SEP> 34 <SEP>%
<tb> 5 <SEP> mg / kg <SEP> 83 <SEP>%
<tb> 3 <SEP> 2.5 <SEP> mg / kg <SEP> 38 <SEP>%
<tb> 5 <SEP> mg / kg <SEP> 99 <SEP>%
<tb> 10 <SEP> mg / kg <SEP> 147 <SEP>% <SEP>
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 0.5 <SEP> mg / kg <SEP> 1 <SEP> 28 <SEP> z | <September>
<tb> 1 <SEP> mg / kg <SEP> 43 <SEP>%
<tb> 2.5 <SEP> mg / kg <SEP> 71 <SEP>%
<tb> 5 <SEP> mg / kg <SEP> 97 <SEP>%
<tb> 1 <SEP> 6 <SEP> | <SEP> 5 <SEP> mg / kg <SEP> t <SEP> 54 <SEP> X <SEP> | <September>
<tb> 10 <SEP> mg / kg <SEP> 99 <SEP>%
<tb> 2 /. Anticaltic activity test in vitro:
Spiral cut rat caudal arteries are connected to voltage sensors and held in 25 ml cuvettes of buffer
Krebs-sodium bicarbonate (NaCl: 120.8 mM, KCl: 5.9 mM, MgCl 2: 1.2 mM, NaH 2 PO 4: 1.2 mM NaHCO 3: 15.5 mM, glucose: 12.6 mM) at 37nC gassed with a mixture 02: 95 X - CO2: 5 X.

Les préparations sont dépolarisées par une solution tampon à concentration 100 mM en ions K+ (NaCl : 26,7 mM, KCl : 100 mM, MgCl2 : 1,2 MM, NaH2P04 : 1,2 MM, NaHCO3 : 15,5 mM, glucose : 12,6 mM). The preparations are depolarized by a buffer solution at a concentration of 100 mM in K + ions (NaCl: 26.7 mM, KCl: 100 mM, MgCl 2: 1.2 MM, NaH 2 PO 4: 1.2 MM, NaHCO 3: 15.5 mM, glucose 12.6 mM).

On ajoute, sous un volume de 250 l, du chLorure de caLcium, de manière à obtenir une gamme de concentrations croissantes en ions
Ca2+ allant de 0,1 à 3,0 mM ; on enregistre les contractions des artères et établit ainsi une gane témoin. On répète L'opération avec la gamme d'ions Ca+2 toutes les 15 minutes et La préparation est lavée quatre fois, après chaque gamme. Calcium chloride is added in a volume of 250 l, so as to obtain a range of increasing concentrations of ions.
Ca2 + ranging from 0.1 to 3.0 mM; the contractions of the arteries are recorded and thus establishes a control. The operation is repeated with the Ca + 2 ion range every 15 minutes and the preparation is washed four times after each range.

Lorsque L'on obtient une réponse stabLe, l'on effectue L'opération avec les gammes d'ions Ca2+ en présence de différentes concentrations du produit à tester, jusqu'à ce qu'une réponse stable soit obtenue. When a stable response is obtained, the operation is carried out with the Ca 2 + ion ranges in the presence of different concentrations of the product to be tested, until a stable response is obtained.

Les contractions des artère dépendent de L'entrée des ions Ca2+ dans les cellules des muscles lisses et sont provoquées par la dépolarisation du muscLe lisse par Les ions K+ et par l'action de la noradrénaline libérée au niveau présynaptique. En recommençant L'opération avec des artères dénervées par action de 6-OH dopamine, on supprime l'action propre due à la noradrénaline. Artery contractions depend on the entry of Ca2 + ions into smooth muscle cells and are caused by the depolarization of smooth muscle by K + ions and by the action of presynaptically released norepinephrine. Beginning the operation with arteries denervated by action of 6-OH dopamine, the own action due to norepinephrine is removed.

Les résultats sont exprimés en CI 50 (concentration inhibitrice 50) concentration du produit testé qui inhibe de 50 X la contraction due aux ions K+. The results are expressed in IC 50 (inhibitory concentration 50) concentration of the test product which inhibits by 50 X the contraction due to K + ions.

On constate d'après Les résultats figurant sur le tableau ci-après que
Les produits de ta présente demande possèdent une forte activité anticalcique.

The results in the table below show that
The products of your present application possess a strong anti-calcium activity.

I <SEP> Produit <SEP> de <SEP> L'exemple <SEP> I <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> en <SEP> M <SEP>
<tb> I <SEP> I <SEP> I
<tb> I <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 2,5 <SEP> I
<tb> I <SEP> 2 <SEP> ) <SEP> > 100 <SEP> I
<tb> 3 <SEP> 8
<tb> 4 <SEP> 1,8
<tb> 5 <SEP> 3,9
<tb> 6 <SEP> 6 <SEP> I <SEP> 6,3 <SEP> | <SEP>
<tb> 7 <SEP> 7 <SEP> | <SEP> 8,8
<tb> 3) Affinité pour les récepteurs béta@ adrénergiques
La technique est inspirée de celLe de Möhler et Okada : Science, Vol 198 p. 849-851 (1977).I <SEP> Product <SEP> of <SEP> The Example <SEP> I <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> in <SEP> M <SEP>
<tb> I <SEP> I <SEP> I
<tb> I <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 2.5 <SEP> I
<tb> I <SEP> 2 <SEP>) <SEP>> 100 <SEP> I
<tb> 3 <SEP> 8
<tb> 4 <SEP> 1,8
<tb> 5 <SEP> 3.9
<tb> 6 <SEP> 6 <SEP> I <SEP> 6.3 <SEP> | <September>
<tb> 7 <SEP> 7 <SEP> | <SEP> 8.8
<tb> 3) Affinity for beta adrenergic receptors
The technique is inspired by Möhler and Okada: Science, Vol 198 p. 849-851 (1977).

On homogénéise dans 90 ml de surdose 0,32 M, 10 cortex prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation à 1000 g du mélange homogénéisé pendant 20 minutes à 0#C, le surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 15 minutes à 0, +4#C. 90 ml of 0.32 M overdose were homogenized, 10 cortex taken from brains of male rats weighing 150 g on average. After centrifugation at 1000 g of the homogenized mixture for 20 minutes at 0 ° C, the supernatant is centrifuged at 30,000 g for 15 minutes at 0 ± 4 ° C.

Le culot est mis en suspension dans 120 ml de tampon Tris HCl 50mM pH 7,7 et centrifugé à 30 000 g pendant 15 minutes à 0, + 4mC. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 480 ni de tanpon Krebs Tris HCL 50 mM pH 7,7. The pellet is suspended in 120 ml of 50mM Tris HCl buffer pH 7.7 and centrifuged at 30,000 g for 15 minutes at 0 ± 4mC. The new pellet obtained is suspended in 480 μl of tanpon Krebs Tris HCL 50 mM pH 7.7.

On fait ensuite incuber pendant 10 minutes å 37nC, 2 nl de suspension en présence de 3H dihydroalprénolol à la concentration 10-9 M, i) seule, ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester ou iii) pour déterminer la fixation non spécifique avec du propranolol non radioactif à
La concentration
Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et tes filtres sont lavés par trois fois 5 nl de tanpon Krebs Tris HCl pH 7,7 à 0#C. It is then incubated for 10 minutes at 37nC, 2 nl of suspension in the presence of 3H dihydroalprenolol at a concentration of 10-9M, i) alone, ii) with increasing concentrations of the test product or iii) to determine the nonspecific binding. with non-radioactive propranolol
Concentration
The incubated suspensions are filtered through Whatman GF / C and the filters are washed with 5 μl Krebs Tris HCl pH 7.7 at 0 ° C. three times.

La radioactivité des filtres est mesurée par scintiLlation Liquide. The radioactivity of the filters is measured by liquid scintillation.

L'affinité du produit testé pour Les récepteurs béta1 adrénergiques est donnée relativement au propanolol comme produit de référence. The affinity of the product tested for beta-adrenergic receptors is given relative to propanolol as reference product.

CD = concentration de propanolot inhibant 50 X de La fixation spécifique du 3H dihydroalprénolot.CD = propanol concentration inhibiting 50% of specific binding of 3H dihydroalprenolot.

CX = Concentration du produit à tester inhibant 50 X de la fixation spécifique du 3H dihydroalprénolol.CX = Concentration of the test product inhibiting 50% of the specific binding of 3H dihydroalprenolol.

L'affinité relative est donnée par La relation ARL = 100 CD
CX
On a obtenu les résultats suivants :

The relative affinity is given by the relation ARL = 100 CD
CX
The following results were obtained:

<tb> I <SEP> Produit <SEP> de <SEP> L'exemple <SEP> | <SEP> ARL <SEP> en <SEP> % <SEP> I
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 28 <SEP> | <SEP>
<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> j <SEP> 0 <SEP> I
<tb> 3 <SEP> 0,06
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> | <SEP> 0 <SEP> I
<tb> 5 <SEP> 0,03
<tb> 6 <SEP> 6 <SEP> I <SEP> O <SEP>
<tb> 7 <SEP> 44
<tb>
On constate que certains produits ci-dessus possèdent en particulier une notable affinité pour Les récepteurs béta1 adrénergiques. <tb> I <SEP> Product <SEP> of <SEP> The <SEP> | <SEP> ARL <SEP> in <SEP>% <SEP> I
<tb><SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 28 <SEP> | <September>
<tb> 2 <SEP> 1 <SEP> j <SEP> 0 <SEP> I
<tb> 3 <SEP> 0.06
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> | <SEP> 0 <SEP> I
<tb> 5 <SEP> 0.03
<tb> 6 <SEP> 6 <SEP> I <SEP> O <SEP>
<tb> 7 <SEP> 44
<Tb>
It is found that some of the above products have in particular a significant affinity for beta-adrenergic receptors.

4) Affinité pour les récepteurs béta2 adrénergiques
La technique est inspirée de celle de Möhler et Okada : Science, Vol.4) Affinity for beta2 adrenergic receptors
The technique is inspired by that of Möhler and Okada: Science, Vol.

198 p. 849-851 (1977).198 p. 849-851 (1977).

On homogénéise dans 90 il de sucrose 0,32 M, Les cervelets prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation à 1000 g du mélange homogénéisé pendant 20 minutes à OnC, le surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 15 minutes à O, +4#C. 90 ml of 0.32 M sucrose are homogenized in the brains taken from brains of male rats weighing 150 g on average. After centrifugation at 1000 g of the homogenized mixture for 20 minutes at OnC, the supernatant is centrifuged at 30,000 g for 15 minutes at 0 ± 4 ° C.

Le culot est ais en suspension dans 120 il de tarpon Tris HCl 50mM pH 7,7 et centrifugé à 30 000 g pendant 15 minutes à 0, + 4#C. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 480 nL de tampon Krebs Tris HCI 50 mM pH 7,7. The pellet is suspended in 120 μl 50 mM Tris HCl tarpon pH 7.7 and centrifuged at 30,000 g for 15 minutes at 0 ± 4 ° C. The new pellet obtained is suspended in 480 nL of Krebs Tris HCI buffer 50 mM pH 7.7.

On fait ensuite incuber pendant 10 minutes à 37#C, 2 il de suspension en présence de 3H dihydroalprénolol à La concentration 10-9 M, i) seule, ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester ou iii) pour deterniner la fixation non spécifique avec du propranolol non radioactif à la concentration 10-5M. The suspension is then incubated for 10 minutes at 37 ° C., 2 μl of suspension in the presence of 3H dihydroalprenolol at a concentration of 10-9 M, i) alone, ii) with increasing concentrations of the product to be tested, or iii) for determination of fixation. nonspecific with non-radioactive propranolol at 10-5M concentration.

Les suspensions incubées sont filtrées sur Whataan GF/C et Les filtres sont Lavés par trois fois 5 ml de tampon Krebs Tris HCL pH 7,7 à OnC. The incubated suspensions are filtered on Whataan GF / C and the filters are washed with 3 times 5 ml of Krebs Tris HCL pH 7.7 buffer on OnC.

L'affinité du produit testé pour les récepteurs béta2 adrénergiques est donnée relativement au propanolol comme produit de référence. The affinity of the tested product for beta2 adrenergic receptors is given relative to propanolol as reference product.

CD = concentration de propanolol inhibant 50 % de la fixation spécifique du 3H dihydroalprénolol.CD = propanolol concentration inhibiting 50% of the specific binding of 3H dihydroalprenolol.

<tb> I <SEP> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> I <SEP> ARL <SEP> en <SEP> X <SEP> I
<tb> I <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 15 <SEP> I
<tb> I <SEP> t <SEP> I <SEP> 0 <SEP> I
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> | <SEP> 0,06 <SEP> I
<tb> 4 <SEP> 0,06
<tb> 5 <SEP> 5 <SEP> | <SEP> 0 <SEP> I
<tb> 6 <SEP> 0,06
<tb> X <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 81 <SEP> | <SEP>
<tb>
On constate que certains produits ci-dessus possedent en particulier une notable affinité pour Les récepteurs béta2 adrénergiques. 5) Etude de La toxicité aigüe
On a évaLué Les doses Létales DLo des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris.<tb> I <SEP> Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> I <SEP> ARL <SEP> in <SEP> X <SEP> I
<tb> I <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 15 <SEP> I
<tb> I <SEP> t <SEP> I <SEP> 0 <SEP> I
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> | <SEP> 0.06 <SEP> I
<tb> 4 <SEP> 0.06
<tb> 5 <SEP> 5 <SEP> | <SEP> 0 <SEP> I
<tb> 6 <SEP> 0.06
<tb> X <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 81 <SEP> | <September>
<Tb>
It is noted that some of the above products have in particular a significant affinity for beta2 adrenergic receptors. 5) Acute Toxicity Study
DL0 lethal doses of the various compounds tested after oral administration in the mouse were evaluated.

On appelle DL0 La dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. This is called DL0 The maximum dose causing no mortality in 8 days.

Les résultats obtenus sont ies suivants :

The results obtained are as follows:

<tb> I <SEP> Produit <SEP> de <SEP> L'exemple <SEP> I <SEP> DLo <SEP> en <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> I <SEP> I <SEP> I
<tb> 1 <SEP> > <SEP> 400
<tb> 3 <SEP> 80
<tb> 5 <SEP> 100
<tb> 6 <SEP> > <SEP> 400
<tb> 7 <SEP> 80
<tb> <tb> I <SEP> Product <SEP> of <SEP> The example <SEP> I <SEP> DLo <SEP> in <SEP> mg / kg <SEP>
<tb> I <SEP> I <SEP> I
<tb> 1 <SEP>><SEP> 400
<tb> 3 <SEP> 80
<tb> 5 <SEP> 100
<tb> 6 <SEP>><SEP> 400
<tb> 7 <SEP> 80
<Tb>

Claims

CLAIMS 1 /. The benzaamide derivatives of formula I according to claim I of the main patent whose names follow: - 2- [3 - [(1,1-dimethylpropyl) -2-hydroxypropoxy N- (1H-indol 4-yl) benzamide, 2- [3- (4-morpholinyl) -2-hydroxypropoxy] N- (1H-indol-4-yl) benzamide, 2- [3 - [(1,1-dimethylpropyl) amino] propoxy] N- (1H-indol-4-yl) benzamido, 2- [3- (cyclohexylamino) propoxy] N- (1H-indol-4-yl) -benzamide, 2- [3 - [(cyclohexylmethyl) amino] propoxy ] N- (1H-indol-4-yl) benzamide, 2- [4- (1,1-dimethylethyl) amino] butoxy N- (1H-indol-4-yl) benzanide and 2- [3- [ (1,1-Dimethylethyl) amino] 2-hydroxypropoxy] N- (1-methyl-1H-indol-4-yl) benzamide, as well as their addition salts with inorganic or organic acids.

2 /. The neutral oxalate of: - 2- [3 - [(1,1-dimethylpropyl, amino] 2-hydroxypropoxy] N- (1H-indol-4-yl) benzamide.

3 /. 2- [3 - [(1,1-Dimethylethyl) amino] 2-hydroxypropoxy] N- (1-methyl-1H-indol-4-yl) benzamide hydrochloride.

4 /. Process for the preparation of the derivatives as defined by the formula I of claim 1, as well as their salts, characterized in that a derivative of formula II is reacted:

in which 8 a The meaning already indicated and R2 represents a hydrogen atom or a methyl, or with a halide of formula III:

Hal-C III in which Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom and -C represents a group of formula - (CH2) nD, in which D represents an atone of chlorine, of bromine, of iodine, and na the meaning already indicated, or -C represents a grouping

in which m has the meaning already indicated, to obtain a derivative of formula IV ::

in which B, and R 2 have the meaning already indicated, and C 'represents a group of formula - (CH 2) n-D' in which D 'represents an atone of chlorine or brone and n has the meaning already indicated, or a group of formula

defined above, which is reacted with an amine of formula V ::

in whichR and R1 have the meaning already indicated, to obtain a product of formula

in which A, B, R, R 1 and R 2 have the indicated meaning, whether is isoalkylated and, if desired, salified, or said product of formula II is reacted with a derivative of formula IX

in which Hal, N, R and R1 have

The meaning already indicated for obtaining the desired derivative of formula IA, which is salified if desired, or isolated.

5 /. Medicaments, characterized in that they are constituted by the novel benzamide derivatives as defined by Claim 1, as well as by their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

6 /. Medicaments, characterized in that they are constituted by the new benzanide derivatives as defined in claim 2 or 3.

7 /. Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active principle, at least one of the medicaments as defined in one of claims 4 or 5.