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Publication number: BE560810A
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Description


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   L'invention a trait à un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de sulfanilamido-isoxazole de la formule générale 
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 dans laquelle R représente un groupe alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle. 



   Les nouveaux composés de l'invention sont obtenus en faisant réagir un sel métallique de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole avec un halogène-carboxylate de la formule générale 
X-COOR dans laquelle X représente un atome d'halogène et R a la même signification que ci-dessus. 



   Les halogène-carboxylates peuvent être obtenus par exemple en faisant réagir, à basse température, du phosgène sur l'alcool correspondant. 



   Le procédé de l'invention est avantageusement mis en oeuvre dans un solvant organique, tel que l'acétone, le benzène, le toluène, le xy- lène ou un autre hydrocarbure, et en présence d'une base d'azote tertiaire, telle que la pyridine. Comme sel métallique de 3,4-diméthyl-5-sulfanilami- do-isoxazole, on prend de préférence un sel de métal lourd, tel que le sel d'argent ou de plomb. Des composés d'une valeur spéciale sont obtenus sui- vant l'invention en faisant réagir le sel métallique avec un halogène- carboxylate d'alcoyle, tel que l'halogène-oarboxylate de méthyle, d'éthyle ou de propyle. On peut également utiliser des halogène-carboxylates d'al- coyles supérieurs contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, tels que l'halo- gène-carboxylate d'octyle, le groupe alcoyle pouvant être linéaire ou rami- fié.

   D'autres produits de départ particulièrement appropriés sont les halo- gène-carboxylates de cycloalcoyle, tels que les halogène-carboxylates de cyclopentyle ou de cyclohexyle, les halogène-carboxylates d'aralcoyle, tels que les halogène-carboxylates de benzyle ou de phénéthyle. 



   Les nouveaux dérivés de sulfanilamido-isoxazole sont destinés à être utilisés comme médicaments. Ils possèdent une activité anti-bactérien- ne, en particulier contre les micro-organismes gram-positifs et gram-néga- tifs, tels que les streptocoques et les salmonelles. Ils sont inodores et, partant, se prêtent spécialement à l'administration orale. 



   Exemple 1 
A 80,1 g. de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamide-isoxazole on ajoute 800 cc. d'eau contenant 8 g. d'ammoniac, puis on ajoute lentement à la solution claire obtenue 51 g. de nitrate d'argent dans 510 ce. d'eau tout en remuant. Le sel d'argent de   3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole   formé est séparé par filtration, lavé avec de l'eau jusqu'à réaction neutre puis séché à 50 C. 



   37.4g de ce sel sec, finement pulvérisé, sont triturés avec 100 cc. d'acétone et 10 cc. de pyridine. Lentement et en remuant, on ajoute à cette solution 10,8 g. de chloro-carboxylate d'éthyle. La température monte à env.   35-40 C.   Après avoir remué pendant encore 1 heure, on verse le car- 

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 boxylate et une solution de 50 g. de thiosulfate de sodium dans 360 ce. d'eau contenant 3,6 g.. d'ammoniac. On obtient le N1 -carbéthoxy-3,4-dimé-   thyl-5-sulfanilamido-isoxazole sous forme cristalline ; l'isole par   filtration. Le produit cristallisé est lavé deux fois avec 30 cc. d'étha- nol, puis séché à 50 C. 22   g.   de la poudre blanche obtenue sont chauffés à 60 C avec 88 g. d'acide acétique glacial.

   La solution claire est triturée avec 5 g. de charbon de bois, puis la masse est filtrée à travers un enton- noir chauffé. Des cristaux se forment lors du refroidissement. La masse est refroidie à 12 C et filtrée, puis les cristaux sont lavés, d'abord avec de l'acide acétique glacial, ensuite avec du méthanol. Le N1 -carb-   éthoxy-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole   est séché.à 50 C jusqu'à constance de poids.   Point'de   fusion   140,5 C   (non-corrigé). 



   Exemple 2 
On verse lentement 18,9 g. de chloro-carboxylate de méthyle, en 30 minutes et en remuant, dans une suspension de 112 g. du sel d'argent de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole dans 634 ce. d'acétone et 29 cc. de pyridine. Lors de l'addition, on fait en sorte que la température reste à 20 C. Le mélange est alors remué pendant 1 heure à 20 C et le chlorure d'argent séparé par filtration. En remuant, on verse le filtrat dans 2 litres d'ammoniaque aqueux (1%) à 0-5 C, puis on remue pendant encore 10 minutes. Le N1 -carbométhoxy-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole se précipite. On le sépare par filtration, on le lave avec de l'eau gla- cée jusqu'à élimination complète d'ammoniaque, puis on lave avec 100   cc.   de méthanol à -10 C. Le résidu de filtration est séché dans le vide à température ambiante. 



   Au produit brut ainsi obtenu on ajoute 3 cc. d'acide acétique glacial; on chauffe alors à 90 C, puis on refroidit à 17 C tout en remu- ant. Le produit est séparé par filtration, lavé d'abord à 17 C avec 50 cc. d'acide acétique glacial, ensuite à 0 C avec 50   cc.   de méthanol, puis séché dans le vide à la température ambiante. Le Nl   -carbométhoxy-3,4-diméthyl-   5-sulfanilamido-isoxazole ainsi obtenu se présente sous la forme de cris- taux incolores fondant à   168-170 C.   



   Exemple 3 
On prépare le chloro-carboxylate   d'octyle   en introduisant lente- ment 99 g. de phosgène gazeux dans 130 g. d'octanol à   0-5 C,   tout en remu- ant pendant 1 heure. Après addition de 5 g. de chlorure de calcium, on lave le chloro-carboxylate d'octyle brut quatre fois avec 130 cc. d'eau glacée. Après avoir remué pendant 15 minutes, on sépare le chloro-carbo- xylate   d'ootyle   par filtration. Le produit se présente sous la forme d'une huile sèche, à réaction neutre. 



   97 g. du sel d'argent de   3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole   sont mis en suspension dans 500 cc. d'acétone sèche et 25 cc. de pyridine sèche. A cette suspension, on ajoute lentement, en remuant pendant 1 heure, 45 g. de chloro-carboxylate d'octyle à une température de 20-25 C. Le mélange est remué jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le chloru- re d'argent formé est éliminé par filtration et lavé avec 50 cc. d'acétone. 
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 Le N1 -carboctylox-3.4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole brut est isolé comme décrit à l'exemple 2. Le résidu de filtration sec obtenu est recristallisé dans 200 ce. de méthanol.

   Le N1 -carboctyloxy-3,4-dimé- thyl-5-sulfanilamido-isoxazole obtenu sous forme cristallisée fond à 118-119 C 

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Exemple 4 
On prépare le chloro-carboxylate de benzyle en introduisant lentement 198 g. de phosgène dans 216 g. d'alcool benzylique, tout en re- muant à 0-5 C. Le liquide obtenu est lavé à plusieurs reprises avec de l'eau glacée, séché avec du carbonate de calcium et du chlorure de calcium, neutralisé, puis filtré. 



   150 g. du sel d'argent de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole sont mis en suspension dans 500 cc. d'acétone sèche et 40 cc. de pyridine sèche. A cette suspension, on ajoute lentement, en remuant, 60 g. de chlo- ro-carboxylate de benzyle, tout en maintenant la température à   15-20 C.   



  On remue le mélange de réaction jusqu'au lendemain à 20 C. Le chlorure d'argent est éliminé par filtration et lavé à fond avec de   l'acétone.   Le filtrat jaune-clair est alors distillé à 20 C, dans le vide, afin d'élimi- ner la totalité du solvant. On verse le résidu huileux dans 2 litres d'am- moniaque glacé à 1%, tout en secouant. Le Nl -carbobenzyloxy-3,4-diméthyl- 5-sulfanilamido-isoxazole se précipite sous la forme d'une gomme jaunâtre. 



  Le produit visqueux est secoué dans la solution ammoniacale, lavé à plu- sieurs reprises avec de l'eau glacée, puis séché. 



   On ajoute 300 cc. de méthanol à cette gomme, le mélange est chauf- fé à ébullition au bain-marie, puis laissé refroidir lentement à 20 C. Le mélange est filtré à froid, puis le résidu de filtration est lavé avec 225 cc. de méthanol à -20 C et séché sur le filtre à la température ambiante. 



   On   purifie   le N1 -carbobenzyloxy-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido- isoxazole brut obtenu en le dissolvant dans du méthanol et le chauffant à 60 C pendant 15 minutes, tout en le remuant. Le mélange est filtré, et le produit cristallise dans le filtrat à 20 C. Le N1 -carbobenzyloxy-3,4- diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole cristallisé incolore est lavé à -20 C avec peu de méthanol, puis séché jusqu'au lendemain avec de l'acide sulfu- rique à la température ambiante et sous vide. 



  Point de fusion :   130-131 C.   



   Exemple 5 
En remuant, on introduit 198 g. de phosgène dans une solution de 200 g. de cyclohexanol dans 200 ce. d'acétone à-5 à 0 C La solution est remuée pendant encore 1 heure, puis l'acétone est éliminée par distilla- tion dans le vide à env. 20-25 C. Le résidu est lavé deux fois avec 150   ce.   d'eau froide. Le chloro-carboxylate de cyclohexyle liquide est alors séché avec 10 g. de chlorure de calcium, puis acidifié au congo au moyen de car- bonate de calcium. 



   Dans le cours de 1 heure, on ajoute goutte à goutte, en remuant, 38 g. de chloro-carboxylate de cyclohexyle à une suspension de 100 g. de sel d'argent de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole dans 500 cc. d'acé- tone sèche et 25 cc. de pyridine sèche. La suspension est remuée jusqu'au lendemain à 20-25 C. Le chlorure d'argent formé est éliminé par filtration et l'acétone est éliminée par distillation dans le vide à 20 C. 



   On secoue le résidu huileux avec 2 litres d'ammoniaque glacé à 1%. Le Nl   -carbocyclohexyloxy-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole   brut se précipite sous la forme d'une masse de couleur jaunâtre. Cette masse est lavée avec de l'ammoniaque, puis ce dernier est éliminé comme décrit à l'exemple 4. Après le lavage à l'ammoniaque, la gomme devient blanche;   finalement,   elle devient dure et cristallisée. 



   Ces cristaux ainsi obtenus sont séparés par filtration, lavés 

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 avec 150 cc. de méthanol à -50 C et séchés à température ambiante. Les cristaux secs sont dissous dans du méthanol, remués pendant 10 minutes à une température voisine du point d'ébullition, puis filtrés à chaud. Tout en remuant, on refroidit lentement le filtrat à 0 C, puis on maintient cette température pendant encore 10 minutes. Le N1 -carbocyclohexy - loxy-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole obtenu est lavé avec du métha- nol à   -10 C   et séché à température ambiante. Point de fusion : 127-128 C. 



   Exemple 6 
80,1 g. de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole sont mis en suspension dans 800 cc. d'eau. On ajoute à cette suspension une solution de 87,6 g. d'acétate de plomb dans 870 oc. d'eau. Le mélange présente un pH de 5,6. On remue ce mélange jusqu'au lendemain. On filtre la suspen- sion et le résidu de filtration est lavé avec env. 10 litres d'eau. 



   Le résidu de filtration est mis en suspension dans 1 litre de solution ammoniacale (1%) à 0-5 C, le tout étant bien remué pendant 2 minutes. La masse est filtrée et lavée avec de l'eau glacée jusqu'à libé- ration complète d'ammoniaque. Le résidu de filtration obtenu est lavé avec 50 cc. d'acétone et séché jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le produit sec est moulu de façon à pouvoir passer à travers un tamis dont les mailles mesurent 0,25 mm. Le sel de plomb de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-   isoxàzole   fond à 232-234 C, avec décomposition; 
61,6g.de ce sel de plomb sont mis en suspension dans 500 ce. d' acétone et additionnés de 29 cc. de pyridine.

   La suspension est remuée et additionnée d'une solution de 14,5 g. de chloro-carboxylate d'éthyle dans 72 cc. d'acétone pendant 5 1/2 heures et à 20 Co Une fois l'addition ter- minée, on filtre la masse et le filtrat est mélangé avec 8 litres d'am- 
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 moniaque glacé à 1$ce Le N1 -carbéthogy-3,4-diméthßl-5-sulfanilamido-isoxa- zole cristallise ainsi. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés d'abord avec dé l'eau glacée jusqu'à élimination complète d'ammoniaque, ensuite avec 20 cc. de méthanol glacé, puis séchés à température ambiante. 



  Le N1   -carbéthoxy-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole   fond à   142-142,5 C.   



   REVENDICATIONS 
1. Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de sulfanila- mido-isoxazole de la formule générale 
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 dans laquelle R représente un groupe alcoyle, cycloalcoyle ou   aralcoyle,   caractérisé par le fait que l'on fait réagir un sel de métal de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole avec un halogène-carboxylate de la formule générale     
X-COOR dans laquelle X représente un atome d'halogène et R a la même signification que ci-dessus.

Claims

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée dans un solvant organique et en présence <Desc/Clms Page number 5> d'une base d'azote tertiaire.

3. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que comme halogène-carboxylate on utilise un halogène-carboxylate d'alcoyle.

4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on utilise l'halogène-carboxylate de méthyle.

5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on utilise l'halogène-carboxylate d'éthyle.

6. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on utilise comme halogène-carboxylate l'halogène-carboxylate de cyclohexyle.

7. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on utilise comme halogène-carboxylate l'halogène-carboxylate de benzyle.

8. Les produits obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 7.

9. Les nouveaux dérivés de sulfanilamido-isoxazole de la formule générale EMI5.1 dans laquelle R représente un groupe alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle. EMI5.2

10. Le N' -carbalcoxy-34-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole.

11. Le NI -carbaralcoxy-3,4-diméthyl-5-sulfanïlamido-isoxazole.

12. Le N1 -carbocycloalcoxy-3,4-diméthyl-6-sulfanilamido-isoxa- zole.

13. Le N1 -carbéthoxy-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole.

14. Le Nl -carbométhoxy-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole. EMI5.3

15. Le TT' -carbobenzyloxy-3?4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole.

16. Le N1 -carboctyloxy-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole.

17. Le NI -carbocyclohexyloxy-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxa- zole.

18. Utilisation des nouveaux dérivés de sulfanilamido-isoxazole de la formule générale. EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> dans laquelle R représente un groupe alcoyle, cycloalcoyle ou aralocyle, comme agents anti-bactériens, en particulier contre les micro-organismes gram-positifs et gram-négatifs, tels que les streptocoques et les salmonel- les.