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La présente invention a trait à un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés d'a-amino-p-hydroxy-acides de la formule générale
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dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou le radical phénylr: éventuellement monosubstitué,
R représente un atome d'hydrogène ou un groupement aralcoyle éventuellement monosubstitué, et X représente un radical pouvant être facilement éliminé par hydrogénolyse.
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Ces nouveaux composés sont des substances cristal- lisées, insolubles dans l'eau et plus ou moins facilement solubles dans les solvants organiques,. Ils représentent des produits intermédiaires utiles dans la synthèse de subtances antibiotiquement actives. Ainsi, on peut les transformer en dérivés d'aminoisoxazolidone antibiotiquement actifs par estérification avec un acide, fission réductive de l'ester obtenu et cyclisation de l'acide hydroxamique formé au moyen d'agents basiques. Particulièrement utiles à cette fin sent les composés de la formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R représente un radical benzyle et X un groupement carbobenzyloxy ou carballyloxy, car ils peuvent être transformés de la manière indiquée en "cyclosérine", un antibiotique connu depuis peu.
Le procédé pour la préparation des nouveaux dérivés d'a-amino--hydroxy-acides de la formule I est caractérisé par le fait qu'un acide de la formule générale
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dans laquelle R1 et X ont la même signification que ci-dessus, -est mis en réaction avec de l'hydroxylamine ou un éther aralcoylique, éventuellement monosubstitué, de cette. dernière en présence d'un agent séparateur d'eau.
Particulièrement appropriés sont les composés de départ de la formule II, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et X le radical carbobenzyloxy. Egalement utiles
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sont les acides de départ de la formule II, dans laquelle R1 représente le groupe méthyle ou phényle et X le radical carbo- benzyloxy. Comme radical facilement éliminable par hydrogéno- lyse, X peut représenter avantageusement, en plus du groupe carbobenzyloxy, également le groupement carboallyloxy.
La réaction de l'acide II avec l'hydroxylamine ou ses éthers est légèrement exothermique. De ce fait, il est indiqué de refroidir le mélange de réaction. Comme agent séparateur d'eau, on utilise avantageusement des carbodiimides N.N'-substi tuées, particulièrement la N/N-dicyclohexyl-carbodimimde en quantités approximativement équimolaires. La réaction s'effec- tue de préférence dans un solvant inerte, tel que le tétra- hydrofuranne, la diméthylformamide ou le dioxanne.
Un mode opératoire avantageux de l'invention consiste à dissoudre l'acide de la formule II avec l'hydroxylamine ou l'éther de cette dernière dans du tétrahydrofuranne, puis à introduire de la N'N.-dicyclohexyl-carbondiimide dans ce mélange en refroidissant modérément. Une fois la N,N'-dicyclohexyl- urée séparée par filtrat ion, on peut directement isoler le produit de réaction en évaporant le solvant.
Exemple 1
41 g d'acide DL-l-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy- propioique sont mis en solution, avec 21 g de benzyloxyamine, dans 300 cc. de tétrahydrofuranne En refroidissant avec de la glace et en remuant, on ajoute goutte à goutte, dans l'espace de 10 à 15 minutes, une solution de 36 g de N'N-dicyclohexyl carbodiimide dans 50 cc. de tétrahydrofuranne. On remue pendent
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encore 3 heures sans refroidir, on élimine par succion la
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N,NI-dicyclohoxyl-urée formée, puis on évapore le solvant dans le vide.
Le produit de réaction est obtenu sous forme de résidu cristallisé. Après recristallisation dans du méthanol, le
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benzylate de l'acide DL-1-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy- propionhydroxamique fond à 107-109 c
Exemple 2
46,1 g d'acide DL-l-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy- butyrique huileux (obtenu par carbobenzyloxylation de l'acide 1-amino-2-hydroxy-butyrique [thréonine] en solution alcaline de soude; le composé se présente sous la forme d'une huile jaune-clair , visqueuse, ne cristallisant pas) et 22,4 g de benzyloxyamine sont dissous dans 150 cc de tétrahydrofuranne.
En refroidissant avec de la glace et en remuant, on ajoute goutte à goutte à cette solution 37,7 g de N,N'-dicyclohexyl- carbodiimide dissous dans peu de tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on continue de remuer pendant encore 2 à 3 heures à la température ambiante, on sépare le N,N-dicyclo hexyl-urée par succion et concentre le filtrat dans le vide à siccité. L'huile résiduelle est dissoute dans 200 - 300 ce. d' éther et refroidie dans de 1,'eau glacée. Le benzylate de 1
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acide DZ-1-caxbobenzybxyam5.no-2-hydroxy-butyrhydroxamique se sépare bientôt sous la forme d'une masse gélatineuse. On laisse reposer dans la glacière jusqu'au lendemain, on filtre avec succion et purifie par recristallisation dans 250 cc. de toluène.
Foint de fusion 92-95 C.
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Exemple 3
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50 g d'acide DZ-1-c.rbobcnzyloxy mino-2-hydroxy- 2-phényl-propi'.nique (obtenu par c2.rbobenzyloxylatL:m de 1' acide 1-amino-2-hydroxy-2-phényl-propionique [p-phénylsérine] en solution alcaline de scude; point de fusicn après recristal- listion dans du tétrachlorure de carbone 94-96 C) et 19,5 g de benzyloxyamine sont dissous dans 300 cc. de tétrahydro- furanne. En refroidissant avec de la glace et en remuant, on
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ajoute goutte à goutte cette solution 32,7 g de N,1T-dicyolo-- hexyl-carbodiimide dans peu de tétrahydrofuranne.
Une fois 11 addition terminée, on continu3de remuer pendant 2-3 heures à In température c'.lTIbLl1t(;, on sépare la N,N' -di cycl¯:. ::yl-"'iJréo par succion et concentre dans le vide µ. siccité. Le résidu cristallisé est trituré avec de l'éther filtré avec succion et lavé avec de l'éther et de l'éther de pétrole. Apres reeristal
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lisation dans du toluène, le bcnzyl:.l. tG de l' acide DL-1-carbo- bonzyloxy..tnino-2-hydroxy-2-phénTl-propionhydrox;xniquc fond à 160-163 c
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The present invention relates to a process for the preparation of novel α-amino-p-hydroxy-acid derivatives of the general formula
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in which R1 represents a hydrogen atom, an alkyl group or the phenylr radical: optionally monosubstituted,
R represents a hydrogen atom or an optionally monosubstituted aralkyl group, and X represents a radical which can be easily removed by hydrogenolysis.
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These new compounds are crystallized substances which are insoluble in water and more or less easily soluble in organic solvents. They represent intermediates useful in the synthesis of antibiotically active substances. Thus, they can be transformed into antibiotically active aminoisoxazolidone derivatives by esterification with an acid, reductive fission of the ester obtained and cyclization of the hydroxamic acid formed by means of basic agents. Particularly useful for this purpose are the compounds of the formula I, in which R1 represents a hydrogen atom, R represents a benzyl radical and X a carbobenzyloxy or carballyloxy group, since they can be converted as indicated into "cycloserine", a recently known antibiotic.
The process for the preparation of the novel α-amino - hydroxy acid derivatives of the formula I is characterized in that an acid of the general formula
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in which R1 and X have the same meaning as above, -is reacted with hydroxylamine or an aralkyl ether, optionally monosubstituted, thereof. last in the presence of a water separating agent.
Particularly suitable are the starting compounds of formula II, in which R 1 represents a hydrogen atom and X represents the carbobenzyloxy radical. Also useful
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are the starting acids of formula II, in which R1 represents the methyl or phenyl group and X the carbenzyloxy radical. As a radical which can be easily removed by hydrogenolysis, X can advantageously represent, in addition to the carbobenzyloxy group, also the carboallyloxy group.
The reaction of acid II with hydroxylamine or its ethers is slightly exothermic. Therefore, it is advisable to cool the reaction mixture. As the water-separating agent, N, N′-substituted carbodiimides are advantageously used, particularly N / N-dicyclohexyl-carbodimide in approximately equimolar amounts. The reaction is preferably carried out in an inert solvent, such as tetrahydrofuran, dimethylformamide or dioxane.
An advantageous procedure of the invention consists in dissolving the acid of formula II with the hydroxylamine or ether of the latter in tetrahydrofuran, then in introducing N'N.-dicyclohexyl-carbondiimide into this mixture by moderately cooling. After the N, N'-dicyclohexylurea has been filtered off, the reaction product can be isolated directly by evaporating the solvent.
Example 1
41 g of DL-1-carbobenzyloxyamino-2-hydroxypropioic acid are dissolved, with 21 g of benzyloxyamine, in 300 cc. of Tetrahydrofuran While cooling with ice and stirring, a solution of 36 g of N'N-dicyclohexyl carbodiimide in 50 cc is added dropwise over the course of 10 to 15 minutes. of tetrahydrofuran. We move hang
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another 3 hours without cooling, the
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N, NI-dicyclohoxyl-urea formed, then the solvent is evaporated in vacuo.
The reaction product is obtained as a crystalline residue. After recrystallization from methanol, the
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DL-1-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy-propionhydroxamic acid benzylate melts at 107-109 c
Example 2
46.1 g of oily DL-1-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy-butyric acid (obtained by carbobenzyloxylation of 1-amino-2-hydroxy-butyric acid [threonine] in alkaline sodium hydroxide solution; the compound is presented as the form of a light yellow, viscous oil, not crystallizing) and 22.4 g of benzyloxyamine are dissolved in 150 cc of tetrahydrofuran.
While cooling with ice and stirring, to this solution is added dropwise 37.7 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide dissolved in a little tetrahydrofuran. After the addition is complete, stirring is continued for a further 2-3 hours at room temperature, the N, N-dicyclohexylurea is removed by suction and the filtrate is concentrated in vacuo to dryness. The residual oil is dissolved in 200 - 300 cc. of ether and cooled in ice water. Benzylate 1
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DZ-1-caxbobenzybxyam5.no-2-hydroxy-butyrhydroxamic acid soon separates as a gelatinous mass. Allowed to stand in the cooler overnight, filtered with suction and purified by recrystallization from 250 cc. toluene.
Fusion foint 92-95 C.
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Example 3
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50 g of DZ-1-c.rbobenzyloxy mino-2-hydroxy-2-phenyl-propi'.nique acid (obtained by c2.rbobenzyloxylatL: m of 1-amino-2-hydroxy-2-phenyl- acid propionic [p-phenylserine] in alkaline scude solution; fusicn point after recrystallion from carbon tetrachloride 94-96 C) and 19.5 g of benzyloxyamine are dissolved in 300 cc. tetrahydrofuran. By cooling with ice and stirring, we
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Add dropwise to this solution 32.7 g of N, 1T-dicyolo-- hexyl-carbodiimide in little tetrahydrofuran.
Once the addition is complete, the stirring is continued for 2-3 hours at the temperature c'.lTIbLl1t (;, the N, N '-di cycl¯ :. :: yl - "' iJreo is separated by suction and concentrated in the vacuum μ dryness The crystallized residue is triturated with ether filtered off with suction and washed with ether and petroleum ether.
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lisation in toluene, bcnzyl: .l. tG of DL-1-carbo-bonzyloxy..tnino-2-hydroxy-2-phenTl-propionhydrox; xniquc melts at 160-163 c