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L'invention concerne un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de nicotinoyl-hyàrazine et de leurs sels, caractérisé par le fait que le produit de la formule générale ,
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dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R2 le radical d'un hydro- carbure non-aromatique ayant 2-7 atomes de carbone, ainsi que ses sels, est obtenu
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soit par condensation d'un acide de la formule générale
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avec une hydrazine substituée de la formula générale
H2N-NH-R2 III
R1 et R2 dans les formules II et III ayant la même signification que dans la formule I ci-dessus, en présence d'un carbodiimide et, le cas échéant, par trans- formation en un sel, soit selon des méthodes cornues.
L'invention a trait, d'une part, à un nouveau procédé pour la préparation de dérivés de nicotinoyl-hydrazine. Selon ce nouveau procédé, l'acide nicotinique,éventuellement substi- tué dans son noyau par un groupe méthyle, est condensé, en pré- sence d'un carbodiimide, avec une hydrazine substituée. Pour la condensation, on peut utiliser directement les acides ou leurs sels. Une transformation en composés plus réactifs, tels que les esters, halogénures, amides, etc., est superflue. Les carbo- diimides N,N-disubstitués utilisés pour la condensation peuvent être obtenus par exemple en traitant de l'urée disubstituée avec du chlorure d'acide p-toluène-sulfonique dans de la pyridine.
Les dérivés de l'urée utilisés comme substance de départ peuvent être récupérés après la réaction. Par l'utilisation des carb diimides substitués approprias, par exemple de N.N-dicyclo ;
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hexyl-carbodiimide, on obtient comme produits secondaires des dérivés de l'urée pouvant facilement être séparés des produits de réaction. La réaction peut être mise en oeuvre par exemple à une température située entre 0 et 50 , de préférence à la température ambiante ou à une température légèrement surélevée.
Il est avantageux d'utiliser un solvant. On peut utiliser aussi bien un solvant organique, tel que par exemple le chlorure de méthylène;, le chloroforme, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, la diméthylformamide ou l'acétonitrile, que de l'eau.
D'autre part, l'invention a trait à la préparation de nouveaux dérivés de nicotinoyl-hydrazine selon des méthodes connues en soi. Par exemple, des dérivés réactifs d'acide nico- tinique, dont le noyau de pyridine peut être substitué par un groupe méthyle, tels que par exemple les esters alcooliques in- férieurs, les halogénures ou les amides, peuvent être mis en réaction avec une hydrazine substituée.
On peut également faire réagir une hydrazide de l'acide nicotinique, dont le noyau de pyridine peut être sub- stitué par un groupe méthyle, avec un composé de carbonyle et hydrogéner simultanément ou successivement la nicotinoyl-hydra- zone du composé de carbonyle. L'hydrogénation se fait de pré- férence en présence de catalyseurs, tels que par exemple l'oxyde de platine, le charbon palladié, etc., et dans un solvant inerte.
Selon une variante de cette dernière réaction, on peut égale- ment faire réagir la nicotinoyl-hydrazone formée avec un com- posé de Grignard et hydrolyser le composé d'addition ainsi ob- tenu.
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Selon le procédé de l'ivention, on peut obtenir par exemple les dérivés suivants: 1-nicotinoyl-2-heptyl-hydrazine,
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1-nicotinoyl-2-butyl-(2')-hydrazine, 1-nicotin.oyl-2-Cpentyl-(3')-hydrazine, l-nicotinoyl-2-[4'-méthyl-pentyl-(2' ) ]-hydrazine, 1-nicotinoyl-2-cyclopropyl-hydrazine, l-nicotincyl-2-cyclopentyl-hydrazine, 1-nicotinoyl-2-cyclohexyl-hydrazine,
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1-nicotinoyl-2-(ce-cyclopentyl-àthyl)-hydrazine, 1-nicotinoyl-2-tert.butyl-hydrazine, 1-(6'-méthyl-nicotinoyl)-2-i.spropyl-hydrazine.
Les dérivés de nicotinoyl-hydrazine obtenus suivant l'invention forment des sels bien définis avec les acides inorganiques et organiques, par exemple avec les acides halogènehydriques,tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique; avec d'autres acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique ; et avec des acides organiques, tels que l'acide tarrqieu, l'acide citrique, l'acide camphre- sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide salicylique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide mandélique, etc. Les sels préférés sont les halogènehydrates, en par- ticulier les chlorhydrates.
Les sels d'addition d'acide sont préparés avantageusement dans un solvant inerte par traite- ment du dérivé de l'hydrazine avec l'acide correspondant en excès.
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Les produits obtenus suivant le procédé de l'in- vention et leurs sels exercent une activité inhibitrice sur la monoaminoxydase ; quelques uns d'entre eux se distinguent par leur nette activité antidépressive et provoquent une augmentation de poids lors de la cachéxie. Ils représentent donc des médicaments précieux.
Exemple 1 1-Nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazine
Une solution de 12,3 g d'acide nicotinique et 10,1 g de triéthylamine dans 150 cc d'acétonitrile est remuée pendant 30 minutes avec 11,05 g d'isopropyl-hydrazine, après quoi on ajoute 20,63 g de dicyclohexyl-carbodiimide au mélange.
Au début, la température monte légèrement; on la maintient au-dessous de 30 par refroidissement. Après avoir remué pendant 4 heures, on élimine la N,N'-dicyclohexyl-urée par filtration, puis le filtrat est concentré à siccité. Le ré- sidu est extrait à 0 avec 500 cc de benzène, le benzène est éliminé par évaporation et le résidu est traité avec 100 cc d'eau. La solution est concentrée à siccité, puis le résidu est cristallisé par traitement avec de l'éther. Par recristal- lisation dans du benzène, on obtient des cristaux incolores fondant à 104-105 .
Exemple 2 1-Nicothinoyl-2-(butyl(2-hydrazine
Une solution de 12,3 g d'acide nicotinique et 8,8 g
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de butyl-(2)-hydrazine dans 150 cc d'acétonitrile est ajoutée de 20,63 g de dicyclohexyl-carbodiimide et remuée pendant 4 heures. Au début, on refroidit afin que la tem- pérature reste au-dessous de 30 On élimine par filtration la N,N'-dicyclohexyl-urée formée et on concentre le filtrat à siccité. Le résidu est traité avec 200 cc d'eau à 40 , la solution aqueuse est évaporée et le résidu est distillé; point d'ébullition 1160/0,03 mm. Le produit de la distilla- tion se solidifie en une masse cristallisée.
Exemple 3 1-Nicotinyl-2-isopropyl-hydrzine
40 g de nicotinoyl-hydrazine sont chauffés à ébulli- tion dans 650 cc d'acétone jusqu'à ce que la solution soit claire, après quoi on concentre la solution à siccité, on sèche le résidu sur de l'argile et on recristallise une fois dans un mélange d'acétone et de benzène (5:1). 40 g de la 1-nicotinoyl-2-isopropylidène-hydrazine ainsi obtenue sont hydrogénés dans 1000 cc de méthanol, en présence d'oxyde de platine et sous conditions normales, jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée (1 mole par mole de substance à hydrogéner). On filtre, on concentre le filtrat et on le reprend dans 500 cc d'éthanol, on traite avec 32 g d'acide oxalique et on filtre après avoir laissé refroidir dans la glacière.
Lorsqu'on laisse de nouveau au repos au froid, on obtient 17 g d'oxalate brut, que l'on re cristallise plusieurs fois dans de l'éthanol additionné de
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charbon animal. On obtient ainsi la 1-nicotinoyl-2-siopropyl hydrazine sous la forme de son sesqui-oxalate 'fondant à 139-141 .
Exemple 4
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1-(6'-méthyl-nicotinoyl)-2-isopropyl-hydrazine
15 g de 6-méthyl-nicotinoly-hdrazine, obtenue en faisant réagir du 6-méthyl-nicotinate d'éthyle avec de l'hydrate d'hydrazine en solution éthanolique, sont chauffés à ébullition pendant 3 heures dans 250 cc d'acétone, puis concentrés dans le vide ; résidu est ensuite recristallisé dans du benzène. Les 15 g de 1-(6-méthyl-nicotinyl)2-iso propylidène-hydrazine obtenus sont hydrogénés dans 300 cc d'éthanol additionné d'oxyde de platine jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène soit absorbée. Le catalyseur est séparé par succion et le filtrat concentré à siccité dans le vide, puis le résidu est recristallisé à plusieurs reprises dans un mélange d'éther de pétrole et d'éthanol.
On obtient ainsi la 1-(6'-méthyl-nicotinoyl)-2-isopropyl-hydrazine du point de fusion 117-118,5 .
Exemple 5 1-Nicotinoyl-2-cyclohexyl-hydrazine
20 g de nicotinoyl-hydrazine et 11 g de cyclo- hexanone sont hydrogénés dans 300 cc d'éthanol, en présence d'oxyde de platine et sous conditions normales, jusqu'à ce que
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la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée. On élimine le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat à siccité dans le vide, puis on recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole. La 1-nicotinoyl-2-cyclohexyl-hydrazine ainsi obtenue fond à 119-1210.
Exemple 6 1-nicotinoyl-2-isopropyl=hyrzine
20 g dé nicotinate de méthyle sont chauffés sous azote pendant 10 heures à 100 avec 20 g d'isopropyl-hydra- zine. Ensuite, on élimine par distallisation l'isopropyl- hydrazine en excès et le méthanol formé, puis on isole la 1-nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazine suivant les indications de l'exemple 3 sous la forme de son sesqui-oxalate fondant à 139-141 .
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The invention relates to a process for the preparation of novel nicotinoyl-hyàrazine derivatives and their salts, characterized in that the product of the general formula,
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wherein R1 represents a hydrogen atom or the methyl group and R2 the radical of a non-aromatic hydrocarbon having 2-7 carbon atoms, as well as its salts, is obtained
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either by condensation of an acid of the general formula
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with a substituted hydrazine of the general formula
H2N-NH-R2 III
R1 and R2 in formulas II and III having the same meaning as in formula I above, in the presence of a carbodiimide and, where appropriate, by conversion to a salt, or by retort methods.
The invention relates, on the one hand, to a new process for the preparation of nicotinoyl-hydrazine derivatives. According to this new process, the nicotinic acid, optionally substituted in its nucleus by a methyl group, is condensed, in the presence of a carbodiimide, with a substituted hydrazine. For the condensation, the acids or their salts can be used directly. Conversion to more reactive compounds, such as esters, halides, amides, etc., is unnecessary. The N, N-disubstituted carbo-diimides used for the condensation can be obtained, for example, by treating disubstituted urea with p-toluenesulfonic acid chloride in pyridine.
The urea derivatives used as a starting material can be recovered after the reaction. By the use of the appropriate substituted carb diimides, for example of N.N-dicyclo;
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hexyl-carbodiimide, as by-products, urea derivatives are obtained which can easily be separated from the reaction products. The reaction can be carried out, for example, at a temperature between 0 and 50, preferably at room temperature or at a slightly elevated temperature.
It is advantageous to use a solvent. It is possible to use both an organic solvent, such as, for example, methylene chloride, chloroform, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or acetonitrile, as water.
On the other hand, the invention relates to the preparation of novel nicotinoyl-hydrazine derivatives according to methods known per se. For example, reactive derivatives of nicotinic acid, the pyridine ring of which may be substituted with a methyl group, such as, for example, lower alcohol esters, halides or amides, may be reacted with a methyl group. substituted hydrazine.
It is also possible to react a hydrazide of nicotinic acid, the pyridine ring of which can be substituted by a methyl group, with a carbonyl compound and simultaneously or successively hydrogenate the nicotinoyl-hydra-zone of the carbonyl compound. The hydrogenation is preferably carried out in the presence of catalysts, such as, for example, platinum oxide, palladium on carbon, etc., and in an inert solvent.
According to a variant of the latter reaction, it is also possible to react the nicotinoyl-hydrazone formed with a Grignard compound and to hydrolyze the addition compound thus obtained.
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According to the method of the ivention, one can obtain for example the following derivatives: 1-nicotinoyl-2-heptyl-hydrazine,
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1-nicotinoyl-2-butyl- (2 ') - hydrazine, 1-nicotin.oyl-2-Cpentyl- (3') - hydrazine, 1-nicotinoyl-2- [4'-methyl-pentyl- (2 ') ] -hydrazine, 1-nicotinoyl-2-cyclopropyl-hydrazine, l-nicotincyl-2-cyclopentyl-hydrazine, 1-nicotinoyl-2-cyclohexyl-hydrazine,
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1-nicotinoyl-2- (ce-cyclopentyl-àthyl) -hydrazine, 1-nicotinoyl-2-tert.butyl-hydrazine, 1- (6'-methyl-nicotinoyl) -2-i.spropyl-hydrazine.
The nicotinoyl-hydrazine derivatives obtained according to the invention form well-defined salts with inorganic and organic acids, for example with hydrhalogen acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid; with other mineral acids, such as sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid; and with organic acids, such as tarqieu acid, citric acid, camphorsulfonic acid, ethanesulfonic acid, salicylic acid, ascorbic acid, maleic acid, mandelic acid, etc. The preferred salts are the hydrohalides, in particular the hydrochlorides.
The acid addition salts are advantageously prepared in an inert solvent by treating the hydrazine derivative with the corresponding acid in excess.
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The products obtained according to the process of the invention and their salts exert an inhibitory activity on the monoaminoxidase; some of them are distinguished by their clear antidepressant activity and cause an increase in weight during cachéxia. They therefore represent precious drugs.
Example 1 1-Nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazine
A solution of 12.3 g of nicotinic acid and 10.1 g of triethylamine in 150 cc of acetonitrile is stirred for 30 minutes with 11.05 g of isopropyl-hydrazine, after which 20.63 g of dicyclohexyl are added. -carbodiimide to the mixture.
At first, the temperature rises slightly; it is kept below 30 by cooling. After stirring for 4 hours, the N, N'-dicyclohexyl-urea is removed by filtration, then the filtrate is concentrated to dryness. The residue is extracted to 0 with 500 cc of benzene, the benzene is removed by evaporation and the residue is treated with 100 cc of water. The solution is concentrated to dryness, then the residue is crystallized by treatment with ether. Recrystallization from benzene gives colorless crystals, melting point 104-105.
Example 2 1-Nicothinoyl-2- (butyl (2-hydrazine
A solution of 12.3 g of nicotinic acid and 8.8 g
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of butyl- (2) -hydrazine in 150 cc of acetonitrile is added 20.63 g of dicyclohexyl-carbodiimide and stirred for 4 hours. Initially, it is cooled to keep the temperature below 30. The N, N'-dicyclohexyl-urea formed is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness. The residue is treated with 200 cc of water at 40 ° C, the aqueous solution is evaporated and the residue is distilled; boiling point 1160 / 0.03 mm. The product of the distillation solidifies to a crystalline mass.
Example 3 1-Nicotinyl-2-isopropyl-hydrzine
40 g of nicotinoyl-hydrazine are heated to boiling in 650 cc of acetone until the solution is clear, after which the solution is concentrated to dryness, the residue is dried over clay and recrystallized. times in a mixture of acetone and benzene (5: 1). 40 g of the 1-nicotinoyl-2-isopropylidene-hydrazine thus obtained are hydrogenated in 1000 cc of methanol, in the presence of platinum oxide and under normal conditions, until the calculated quantity of hydrogen has been absorbed ( 1 mole per mole of substance to be hydrogenated). Filtered, the filtrate is concentrated and taken up in 500 cc of ethanol, treated with 32 g of oxalic acid and filtered after having allowed to cool in the icebox.
When left to stand again in the cold, 17 g of crude oxalate are obtained, which are re-crystallized several times in ethanol added to
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animal charcoal. 1-nicotinoyl-2-siopropyl hydrazine is thus obtained in the form of its sesqui-oxalate, melting at 139-141.
Example 4
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1- (6'-methyl-nicotinoyl) -2-isopropyl-hydrazine
15 g of 6-methyl-nicotinoly-hdrazine, obtained by reacting ethyl 6-methyl-nicotinate with hydrazine hydrate in ethanolic solution, are heated to boiling for 3 hours in 250 cc of acetone, then concentrated in a vacuum; residue is then recrystallized from benzene. The 15 g of 1- (6-methyl-nicotinyl) 2-iso propylidene-hydrazine obtained are hydrogenated in 300 cc of ethanol supplemented with platinum oxide until the calculated amount of hydrogen is absorbed. The catalyst is removed by suction and the filtrate concentrated to dryness in vacuo, then the residue is recrystallized several times from a mixture of petroleum ether and ethanol.
There is thus obtained 1- (6'-methyl-nicotinoyl) -2-isopropyl-hydrazine of melting point 117-118.5.
Example 5 1-Nicotinoyl-2-cyclohexyl-hydrazine
20 g of nicotinoyl-hydrazine and 11 g of cyclohexanone are hydrogenated in 300 cc of ethanol, in the presence of platinum oxide and under normal conditions, until
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the calculated amount of hydrogen has been absorbed. The catalyst is removed by filtration, the filtrate is concentrated to dryness in vacuo, then the residue is recrystallized from petroleum ether. The 1-nicotinoyl-2-cyclohexyl-hydrazine thus obtained melts at 119-1210.
Example 6 1-nicotinoyl-2-isopropyl = hyrzine
20 g of methyl nicotinate are heated under nitrogen for 10 hours at 100 with 20 g of isopropyl-hydrazine. Then, the excess isopropyl-hydrazine and the methanol formed are removed by distallization, then 1-nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazine is isolated according to the indications of Example 3 in the form of its sesqui-oxalate melting at 139 -141.