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La présente invention se rapporte à la préparation d'hydrazides substituées répondant à la formule générale
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dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un radical alcoyle inférieur ou, en- semble, un radical alcoylène inférieur, R3 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. et R-représente un radical aralooyle, un radical alicyclique renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un-radical hydrocarboné aliphatique saturé, à chaîne droi- te ou ramifiée, renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, et de sels de ces hydra- zides.
Conformément à la présente invention, les hydrazides d'acides et leurs sels définis ci-dessus sont préparés soit par condensation d'un acide de formule générale
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avec une hydrazine substituée de formule générale H2N-NH-R4 (III), où R1,R2,R3 et R4 ont la même signification que dans la formule I, en présence d'un carbodiimi- de N,N'-disubstitué, soit par des méthodes connues et, le cas échéant, transfor- mation de l'hydrazide libre résultant en un sel.
D'une part, la présente invention a pour objet un procédé nouveau pour la préparation d'hydrazides d'acides substituées. Suivant ce nouveau procé- - dé, on condense un acide carboxylique avec une hydrazine substituée en présence d'un carbodiimide. Pour cette condensation,'on peut utiliser directement les aci- des 'libres ' au- leurs . sels ;..: par '.-,exemple les sels 'alcalins, sans les transformer préalablement en arrivés possédant une réactivité supérieure, par exemple en esters, halogénures, anhydrides etc.
Les oarbodiimides N,N'-di- substitués -.utilisés comme agents de condensation peuvent être préparés, par exem- ple, en faisant agir du chlorure de p-toluène-sulfonyle sur des dérivés uréiques di substitués. La condensation est accompagnée de la formation des dérivés uréiques correspondants. En utilisant des carbodiimides convenablement substitués, on ob- tient comme sous-produits des dérivés d'urée qui se laissent facilement séparer du produit de réaction. A titre de carbodiimide N,N'-disubstitué, on peut utiliser par exemple , le N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide.
Il convient d'effectuer la con- densation, par exemple, à une température comprise entre 0 et 50 C, de préféren- ce à la température ambiante, ou à une température faiblement élevéeo Il-1*est uti- le d'utiliser un solvant pour la condensation. On peut utiliser soit un solvant organique, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dioxane, le tétra- irydrofuranne, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, soit de l'eau.
.D'autre part, la présente invention a pour objet la préparation d' hydrazides de formule I par des méthodes connues. L'une de ces méthodes constate à condenser un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule II, par exemple
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un ester, un halogénure, l'anhydride ou l'amide, avec une hydrazine substituée de formule III, le cas échéant en chauffant. Suivant un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, on chauffe à une température élevée les sels formés à partir des acides de formule II et des hydrazines substituées de formule III.
Une autre métho.
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de consiste à faire réagir 1 b.ydrazi.e d'un acide de formule II avec un composé carbonylé et à soumettre l'hydrazone obtenue à la réduction, par exemple par hydrogénation catalytique à l'aide d'un catalyseur, tel que le platine ou le char- bon palladié, ou par action d'hydrure de lithium et d'aluminium. Les deux réac- tions peuvent être effectuées simultanément ou successivement. La réduction peut aussi porter sur d'autres doubles liaisons éventuellement présentes dans la molé- cule.
A titre de composé carbonylé, on peut utiliser, par exemple, l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone ou le benzaldéhyde, Une autre méthode consiste à faire réagir l'hydrazide d'un acide de formule II avec un composé carbonylé, à faire agir un composé de Grignard sur l'hydrazone obtenue et à hydrolyser le produit d'addition résultanto A titre de composé de Grignard, on utilise, de préférence, un halogénu- re méthyl- ou éthyl-magnésieno
Conformément à la présente invention, on peut préparer, par exemple, les composés énumérés ci-après:
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1-Trimêthylaoêtyl-2-benzyl-hydrazine, 1-triméthyl-acétyl-2-isopropylhydrazine, 1-triméthylacétyl-2-terto-butyl-hydrazine, 1-triméthylacétyl-2-phényl- éthyl-hydrazine, 1-triméthylacétyl-2-isobutyl-hydrazine, 1-triméthylacétyl-2-butyl (sec. )-hydrazine, 1-(diméthyl-éthyl-acétyl)-2-isopropyl-hydrazine, 1-(diméthyl-
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êthyl-acétyl)-2-benzyl-hydrazine, 1-(méthyl-diéthyl-acétyl)-2-benzyl-hyd.razine, 1-triêthylacétyl-2-isopropyl hydrazine, 1-r 1-méthyl-cyclobutyl-(1)-carbonylj- 2-isopropyl-hydrazine, 1- C 1-méthyl-oyclobutyl-(1)-carbonyl, 2 .sobutyl-hydra- zine, 1- 1-méthyl-cyclopropyl-(1)-carbonylJ - 2-isopropyl-hydrazine, 1- [1-méthyle cyclopropyl-(1)-carbonyl - phényléthyl-hydrazine, 1- 1-méthyl-cyclohexyl-(1)- carbonyll -2-benzyl-hydrazine, 1- [ 1-méthyl-cyclohexyl-(1)
-carbonyl -2- isopropyl-hydrazine, 1-isobutyryl-2-isopropyl-hydrazine, 1-iso-butyryl-2-benzyl- hydrazine, 1-isobutyryl-2-éthyl-hydrazine, 1-cyclopropylcarbonyl-2-isopropyl- hydrazine, 1-cyclopropyl-carbonyl-2-benzyl-hydrazine, 1-cyclopropyloarbonyl-2-bu- tyl(sec.)-hydrazine, 1-cyclobutylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazine, 1-cyclobutylcarbo nyl-2-benzyl-hydrazine, 1-cyclohexylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazine, 1-cyclohexylcarbonyl-2-tert.butyl- hydrazine, 1-cycloheg,yylcarbonyl-2-n propyl-hydrazine et 1-cyclohexylcarbonyl-2-benzyl-hydrazine.
Parmi les composés que l'on obtient conformément à la présente inven- tion, les hydrazides dans lesquelles R1, R2 et R3 sont des radicaux méthyle ou R1 et R2 forment, ensemble avec l'atome de carbone adjacent au groupe carbonyle,
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un noyau cyclobutanique ou cyclohexanique et R est un radical isopropylique, tert.butylique ou benzylique, constituent un groupe de composés préférés.
Les hydrazides substituées obtenues conformément- à la présente inven- tion forment des sels bien définis avec des acides inorganiques , par exemple les acides halogène-hydriques tels que les acides chlorhydrque, bromhydrique et iodhydrique, d'autres acides minéraux tels que les acides sulfurique, phosphorique et nitrique, et avec des acides organiques, par exemple les acides tartrique, citr que, camphre-sulfonique, éthane-sulfonique, salicylique, ascorbique, maléique, mandélique,'etc. Les hydrohalogénures, en particulier les hydrochlorures, consti- tuent les sels préféréso Ces sels d'addition avec des acides sont préparés, de
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préférence, en traitant 1 hydrazi$e substituée par un excès de l'acide correspon- dant au sein d'un solvant inerte.
Les hydrazides d'acides obtenues suivant la présente invention et leurs sels ont une action inhibitrice sur la mono-aminoxydase. Certains représ- tants de cette classe de nouveaux composés présentent une activité antidépressive prononcée et provoquent une augmentation du poids chez des malades atteints de cachexie.Par conséquent,ces nouveaux composés constituent de précieux médicaments, @
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Dans les exemples qui suivent, toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1 @
On agite pendant 1 heure, à la température ambiante, un mélange de 10,2 g d'acide triméthylacétique, 10,1 g de triéthylamine et 15,8 g de monohydrochlorure de benzyl-hydrazine dans 300 cc d'acétonitrile. Après addition de 20,6 g
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de NN'-dicyclohexyl-carbodiimide, on continue à agiter le mélange réactionnel pendant environ 3 heures, tout en prenant soin de ne pas laisser la température du mélange réactionnel dépasser 30 . On sépare par filtration la dicyclohexyl- urée précipitée, on évapore le solvant dans le vide et on reprend le résidu dans de l'éther. La solution éthérée obtenue est lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux et ensuite épuisée plusieurs fois par de l'acide chlorhydrique 3No On ajus- te le pH des extraits réunis à 7-8 par addition de soude caustique.
Par extraction à l'éther et évaporation du solvant, on obtient la 1-triméthylacétyl-2-benzyl- hydrazine qui fond à 68-69 0
En faisant réagir de manière analogue 8,6 g d'acide cyclopropane-
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carboxylique, 10,1 g de triéthylamine, 11,05 g de monohydrochlorure d'isopropylamine et 206 g de N,Ni-dichlohexyl-carbodiimide dans 150 oc d'acétonitrile, on obtient la 1-cyclopropylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazine qui cristallise à partir d'acétate d'éthyle sous forme de paillettes incolores fondant à 123-126 0
En faisant réagir de manière analogue 12,8 g d'acide cyclohexane-
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carboxylique, 10,1 g de triéthylamine, 11,05 g de monohydrochlorure d'isopropyla- mine et 20,6 g de N,NI-dicyclohexyl-carbodiimide dans 150 cc d'aaétdnitrile,
on obtient la 1-cyclohexylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazine que l'on recristallise à partir d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. F. 122-123 .
En faisant réagir de manière analogue 8,6 g d'acide cyclopropane-
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carboxylique, 8,8 g de butyl(sec.)-hydrazine et 20,6 g de N,N'-dicyclohexyl-oar- bodiimide dans 150 ce d'acétronitrile, on obtient la 1-cyclopropyl-carbonyl-2- butyl(sec.)-hydrazine brute que l'on purifie par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. On obtient des prismes incolores qui fondent à 92-93 .
En faisant réagir de manière analogue 5,0 g d'acide cyclobutane-car- boxylique, 5,05 g de triéthylamine, 7,9 g de monohydrochlorure de benzylhydrazine
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et 10,3 g de NeN'-dicyclohexyl-carbodiimide dans 150 ce d'acétonitrile, on obtient la lrcyclobutylcarbonyl-2-benzyl-hydrazine qui fond à 95-97 après recristallisa- tion à partir de benzène et d'eau.
Exemple 2
On chauffe pendant 24 heures à 140 un mélange de 46,8 g de triméthyl- acétate d'éthyle et de 23,5 g d'hydrate d'hydrazine et ensuite on distille le mé- lange réactionnel.',La fraction qui distille à 80-85 /2 mm se solidifie (Fo67-68 )
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en refroidissant et se compose de l'hydrazide triméthylacétique. On chauffe à re- flux 5 g de cette hydrazide avec 25 cc d'acétone pendant 1 heureoEnsuite, on élimine l'excès d'acétone par distillation et on recristallise le résidu à partir
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d'acétone et d'éther de pétrole. On obtient ainsi la 1-triméthylacétylm2-ssopropr lidène-hydrazine, F.71-72 .
On ajoute une solution de 0,1 mole de cette hydrazone dans 100 cc d'éthanol à une suspension de 0,2 g d'oxyde de platine dans 30 ce d' éthanol et on procède à l'hydrogénation, à la température ambiante et à la pression atmosphérique, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène (2,5 litres au total) soit terminée, On concentre la solution d'hydrogénation filtrée et on recristallise le résidu à partir d'éther de pétrole bouillant à température élevéeo On obtient
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ainsi la 1-triméthylacétyl-2-isopropyl-hydrazine sous forme de prismes incolores fondant à 83-84 .
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Exemple 3
On dissout 180 g d'hydrazide triméthylacétique, F. 67-68 , dans 200 cc d'alcool. Après addition de 160 g de benzaldéhyde, on chauffe le mélange pendant 1 heure sur bain de vapeuro On refroidit le mélange réactionnel à -10 pour préci- piter 150 g de 1-triméthylacétyl-2-benzylidène-hydrazine fondant à 155-157 . Une quantité supplémentaire de 135 g de ce produit est obtenue en concentrant la liqueur-mère. On met en suspension l'hydrazone obtenue dans 5000 cc d'éther abso- lu, ajoute à la suspension dans l'espace d'une demi-heure, en refroidissant à l'eau glacée, 1150 cc d'une solution éthérée à 4,2 % d'hydrure de lithium et d'aluminium, agite le mélange réactionnel pendant 2 heures et le laisse reposer à la température ambiante pendant la nuit.
Ensuite, on ajoute goutte à goutte, en agitant et en refroidissant à l'eau glacée, d'abord 300 ce d'acétate d'éthyle et ensuite 140 ce d'eau. On chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant une demi- heure, filtre et épuise le gâteau de filtrage 2 fois par de l'éther bouillant. - Après concentration des extraits éthérés réunis, on recristallise le résidu à par- tir d'éther de pétrole bouillant à température élevée. La 1-triméthylacétyl-2- benzyl-hydrazine ainsi obtenue fond à 68-69 .
Exemple 4
On dissout 10 g d'hydrazide triméthylacétique, F. 67-68 , dans 100 cc d'alcool et ajoute à la solution du benzaldéhyde en quantité équivalant à l'hydra- zideo Après un chauffage d'une demi-heure sur bain de vapeur, on soumet la solu- tion obtenue à l'hydrogénation en présence de catalyseur au platine, à la tempéra- ture ambiante et à la pression atmosphérique. Par une élaboration usuelle, on ob- tient la l-triméthylacétyl-2-benzyl-hydrazine qui forme des prismes incolores fondant à 68-69 après recristallisation dans de l'éther de pétrole bouillant à basse températureo
Exemple 5 On chauffe à ébullition 22,8 g d'hydrazide cyclobutane-carboxylique et 21,2 g de benzaldéhyde dans 100 cc d'éthanol absolu pendant 3 heures.
Enauite, on concentre à siccité la solution obtenue dans le vide et on recristallise le résidu 2 fois à partir d'éther de pétrole bouillant à température élevée. On soumet à l'hydrogénation 17 g de la 1-cyclobutylcarbonyl-2-benzylidène-hydrazine, F. 126-129 , dans 300 ce d'éthanol additionnés de 0,2 g d'oxyde de platine, à la température ambiante et à la pression atmosphérique, jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène soit absorbéeo On élimine le catalyseur par filtration de la solution d'hydrogénation, concentre à siccité le filtrat dans le vide et recris tallise le résidu à partir de benzène et d'eau. On obtient ainsi la 1-cyclobutyl- oarbonyl-2-benzyl-hydrazine qui fond à 95-97 .
Exemple 6
On chauffe à reflux pendant une demi-heure 56 g de cyclobutane-carbo- xylate d'éthyle avec 36 g d'hydrate d'hydrazine à 80%. Par concentration du mélan- ge réactionnel à 70 dans le vide d'une trompe à eau, on obtient 56 g d'hydrazide cyclobutane-oarboxylique brute que l'on chauffe à reflux pendant 20 heures dans 500 cc d'acétoneo On élimine l'excès d'acétone par évaporation dans le vide.
Par recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient la 1-cyclobu- tylcarbonyl-2-isopropylidène-hydrazine, F. 87-88 . On hydrogène 23 g de cette hydrazide, de la manière décrite dans l'exemple 5, dans de l'alcool additionnée d'oxyde de platine. On obtient ainsi la l-cyclobutylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazine qui fond à 116-118 après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
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Exemple 7 On chauffe à reflux pendant 5 heures 28 g d'hydrazide isobutyrique dans
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400 ce d'acétone';. 33 g de 1-isobutyryl-2-isopropylidène-hydxazine P.92-9609 cristallisent à partir du mélange réactionnel après concentration de celui-ci.
On hydrogène cette hydrazine dans 250 co d'alcool en présence de catalyseur au pla- tine, à la température ambiante et à la pression atmosphérique, jusqu'à absorption de 1 équivalent d'hydrogène. On élimine le catalyseur, concentre à siccité la solu- tion-et recristallise le résidu cristallin à partir d'éther de pétrole. On obtient
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ainsi la l-isobutyryl-2-isopBopyl-hydrazine qui fond à 66-68 .
Exemple 8 On chauffe pendant 3 jours à 120-125 , dans un autoclave, 71 g de
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2-éthylcaproate ,0 'd:têthy.le et ...¯./¯27 '- '-g d'hydrate d'hydrazine. On élimine les constituants volatils du mélange réactionnel à 80 dans le vide d'une trompe à eau. Le résidu cristallin fond à 91-93 et se compose d'hydrazide 2-éthylcaproï- que. On le chauffe à reflux pendant une'heure avec 8 fois sa quantité d'acétone.
Le résidu obtenu par concentration est recristallisé'à partir d'éther pétrole.
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On obtient ainsi la 1-(2-éthylcaproyl-2-isopropylidène-hydrazine , F. 84-85 0 Par hydrogénation de cette hydrazine en solution alcoolique additionnée de catalyseur au platine, on obtient , de la manière décrite dans les exemples précédents, la 1-(2-éthylcaproyl)-2-isopropyl-hydrazine qui cristallise à partir d'éther de pétrole sous forme d'aiguilles incolores fondant à 89-90 .
REVENDICATIONS.
1. Procédé pour la préparation de nouvelles hydrazides substituées répondant à la formule générale
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dans laquelle R et R2 représentent chacun un radical alcoyle inférieur ou, ensemble , un radical alcoylène inférieur, R3 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et R4 représente un radical aralcoyle, un radical alicyclique renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné aliphatique saturé, à chaîne droite ou ramifiée, renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, et des sels de ces hydrazides, caractérisé en ce que la préparation des composés hydrazidiques définis ci-dessus se fait soit par condensation d'un acide de formu- le générale
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avec une hydrazine substituée de formule générale H2N-NH-R4, où R1, R2,
R3 et R4 ont la signification définie ci-dessu , en présence d'un carbodiimide N,N'-di- substitué, soit par des méthodes connues, et, le cas échéant, transformation de l'hydrazide libre résultant en un sel.
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The present invention relates to the preparation of substituted hydrazides corresponding to the general formula
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in which R1 and R2 each represent a lower alkyl radical or, together, a lower alkylene radical, R3 represents hydrogen or a lower alkyl radical. and R- represents an aralooyl radical, an alicyclic radical containing up to 6 carbon atoms or a saturated aliphatic hydrocarbon radical, straight or branched chain, containing up to 6 carbon atoms, and salts of these hydra - zides.
In accordance with the present invention, the acid hydrazides and their salts defined above are prepared either by condensation of an acid of general formula
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with a substituted hydrazine of the general formula H2N-NH-R4 (III), where R1, R2, R3 and R4 have the same meaning as in formula I, in the presence of an N, N'-disubstituted carbodiimi-, or by known methods and, where appropriate, conversion of the resulting free hydrazide into a salt.
On the one hand, the present invention relates to a new process for the preparation of hydrazides of substituted acids. According to this new process, a carboxylic acid is condensed with a substituted hydrazine in the presence of a carbodiimide. For this condensation, the 'free' acids can be used directly. salts; ..: for example the alkali metal salts, without converting them beforehand into arrivals having a higher reactivity, for example into esters, halides, anhydrides etc.
The N, N'-di-substituted oarbodiimides used as condensing agents can be prepared, for example, by causing p-toluenesulphonyl chloride to act on di-substituted urea derivatives. The condensation is accompanied by the formation of the corresponding urea derivatives. By using suitably substituted carbodiimides, urea derivatives are obtained as by-products, which are easily separated from the reaction product. As N, N'-disubstituted carbodiimide, it is possible to use, for example, N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide.
Condensation should be carried out, for example, at a temperature between 0 and 50 C, preferably at room temperature, or at a slightly elevated temperature. It is useful to use a solvent for condensation. Either an organic solvent, such as methylene chloride, chloroform, dioxane, tetrairydrofuran, dimethylformamide or acetonitrile, or water can be used.
.On the other hand, the present invention relates to the preparation of hydrazides of formula I by known methods. One of these methods finds to condense a reactive functional derivative of an acid of formula II, for example
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an ester, halide, anhydride or amide, with a substituted hydrazine of formula III, optionally by heating. According to another embodiment of the invention, the salts formed from the acids of formula II and the substituted hydrazines of formula III are heated to a high temperature.
Another method.
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of consists in reacting 1 b.ydrazi.e of an acid of formula II with a carbonyl compound and in subjecting the hydrazone obtained to reduction, for example by catalytic hydrogenation using a catalyst, such as platinum or palladium on charcoal, or by the action of lithium aluminum hydride. The two reactions can be carried out simultaneously or successively. The reduction can also relate to other double bonds possibly present in the molecule.
As the carbonyl compound, there may be used, for example, acetone, methyl ethyl ketone or benzaldehyde. Another method consists in reacting the hydrazide of an acid of formula II with a carbonyl compound, at causing a Grignard compound to act on the resulting hydrazone and hydrolyzing the resulting adduct o As the Grignard compound, a methyl- or ethyl-magnesian halide is preferably used.
In accordance with the present invention, the compounds listed below can be prepared, for example:
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1-Trimethyloetyl-2-benzyl-hydrazine, 1-trimethyl-acetyl-2-isopropylhydrazine, 1-trimethylacetyl-2-terto-butyl-hydrazine, 1-trimethylacetyl-2-phenyl-ethyl-hydrazine, 1-trimethylacetyl-2- isobutyl-hydrazine, 1-trimethylacetyl-2-butyl (sec.) -hydrazine, 1- (dimethyl-ethyl-acetyl) -2-isopropyl-hydrazine, 1- (dimethyl-
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ethyl-acetyl) -2-benzyl-hydrazine, 1- (methyl-diethyl-acetyl) -2-benzyl-hyd.razine, 1-triethylacetyl-2-isopropyl hydrazine, 1-r 1-methyl-cyclobutyl- (1) -carbonylj- 2-isopropyl-hydrazine, 1- C 1-methyl-oyclobutyl- (1) -carbonyl, 2 .sobutyl-hydrazine, 1- 1-methyl-cyclopropyl- (1) -carbonylJ - 2-isopropyl- hydrazine, 1- [1-methyl cyclopropyl- (1) -carbonyl - phenylethyl-hydrazine, 1- 1-methyl-cyclohexyl- (1) - carbonyll -2-benzyl-hydrazine, 1- [1-methyl-cyclohexyl- ( 1)
-carbonyl -2- isopropyl-hydrazine, 1-isobutyryl-2-isopropyl-hydrazine, 1-iso-butyryl-2-benzyl- hydrazine, 1-isobutyryl-2-ethyl-hydrazine, 1-cyclopropylcarbonyl-2-isopropyl- hydrazine , 1-cyclopropyl-carbonyl-2-benzyl-hydrazine, 1-cyclopropyloarbonyl-2-butyl (sec.) - hydrazine, 1-cyclobutylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazine, 1-cyclobutylcarbo nyl-2-benzyl-hydrazine, 1-cyclohexylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazine, 1-cyclohexylcarbonyl-2-tert.butyl-hydrazine, 1-cycloheg, yylcarbonyl-2-n propyl-hydrazine and 1-cyclohexylcarbonyl-2-benzyl-hydrazine.
Among the compounds which are obtained according to the present invention, the hydrazides in which R1, R2 and R3 are methyl radicals or R1 and R2 form, together with the carbon atom adjacent to the carbonyl group,
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a cyclobutane or cyclohexane ring and R is an isopropyl, tert.butyl or benzyl radical, constitute a group of preferred compounds.
The substituted hydrazides obtained in accordance with the present invention form well-defined salts with inorganic acids, for example halogen-hydric acids such as hydrochloric, hydrobromic and iodic acids, other mineral acids such as sulfuric acids, phosphoric and nitric, and with organic acids, for example tartaric, citrus, camphor-sulfonic, ethanesulfonic, salicylic, ascorbic, maleic, mandelic, etc. The hydrohalides, in particular the hydrochlorides, are the preferred salts. These addition salts with acids are prepared from
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preferably, treating 1 substituted hydrazide with an excess of the corresponding acid in an inert solvent.
The acid hydrazides obtained according to the present invention and their salts have an inhibitory action on mono-aminoxidase. Some representatives of this class of new compounds exhibit marked antidepressant activity and cause weight gain in patients with cachexia. Therefore, these new compounds are valuable drugs.
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In the examples which follow, all temperatures are indicated in degrees centigrade.
Example 1 @
Stirred for 1 hour at room temperature, a mixture of 10.2 g of trimethylacetic acid, 10.1 g of triethylamine and 15.8 g of benzyl-hydrazine monohydrochloride in 300 cc of acetonitrile. After addition of 20.6 g
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of NN'-dicyclohexylcarbodiimide, the reaction mixture is continued to be stirred for about 3 hours, taking care not to allow the temperature of the reaction mixture to exceed 30. The precipitated dicyclohexyl urea is filtered off, the solvent is evaporated off in vacuo and the residue is taken up in ether. The ethereal solution obtained is washed with aqueous sodium bicarbonate and then exhausted several times with 3No hydrochloric acid. The pH of the combined extracts is adjusted to 7-8 by addition of caustic soda.
By extraction with ether and evaporation of the solvent, 1-trimethylacetyl-2-benzyl-hydrazine is obtained which melts at 68-69 0
By reacting in an analogous manner 8.6 g of cyclopropane acid
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carboxylic acid, 10.1 g of triethylamine, 11.05 g of isopropylamine monohydrochloride and 206 g of N, Ni-dichlohexyl-carbodiimide in 150 oc of acetonitrile, 1-cyclopropylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazine is obtained which crystallizes from ethyl acetate in the form of colorless flakes, melting at 123-126 0
By reacting in an analogous manner 12.8 g of cyclohexane- acid
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carboxylic acid, 10.1 g of triethylamine, 11.05 g of isopropylamine monohydrochloride and 20.6 g of N, NI-dicyclohexyl-carbodiimide in 150 cc of aaétdnitrile,
1-cyclohexylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazine is obtained which is recrystallized from ethyl acetate and petroleum ether. F. 122-123.
By reacting in an analogous manner 8.6 g of cyclopropane acid
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carboxylic acid, 8.8 g of butyl (sec.) - hydrazine and 20.6 g of N, N'-dicyclohexyl-oar-bodiimide in 150 cc of acetonitrile, 1-cyclopropyl-carbonyl-2-butyl ( sec.) - crude hydrazine which is purified by recrystallization from ethyl acetate. Colorless prisms are obtained which melt at 92-93.
By reacting analogously 5.0 g of cyclobutane-carboxylic acid, 5.05 g of triethylamine, 7.9 g of benzylhydrazine monohydrochloride
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and 10.3 g of NeN'-dicyclohexyl-carbodiimide in 150 cc of acetonitrile, lrcyclobutylcarbonyl-2-benzyl-hydrazine is obtained which melts at 95-97 after recrystallization from benzene and water.
Example 2
A mixture of 46.8 g of ethyl trimethyl acetate and 23.5 g of hydrazine hydrate is heated for 24 hours at 140 and then the reaction mixture is distilled. 80-85 / 2 mm solidifies (Fo67-68)
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on cooling and consists of trimethylacetic hydrazide. 5 g of this hydrazide are refluxed with 25 cc of acetone for 1 hour. Then, the excess acetone is distilled off and the residue is recrystallized from.
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acetone and petroleum ether. 1-trimethylacetylm2-ssopropr lidene-hydrazine, F.71-72 is thus obtained.
A solution of 0.1 mole of this hydrazone in 100 cc of ethanol is added to a suspension of 0.2 g of platinum oxide in 30 cc of ethanol and the hydrogenation is carried out at room temperature and at atmospheric pressure, until the absorption of hydrogen (2.5 liters in total) is complete, the filtered hydrogenation solution is concentrated and the residue recrystallized from petroleum ether boiling at temperature high o We obtain
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thus 1-trimethylacetyl-2-isopropyl-hydrazine in the form of colorless prisms melting at 83-84.
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Example 3
180 g of trimethylacetic hydrazide, mp 67-68, are dissolved in 200 cc of alcohol. After addition of 160 g of benzaldehyde, the mixture is heated for 1 hour on a steam bath. The reaction mixture is cooled to -10 to precipitate 150 g of 1-trimethylacetyl-2-benzylidene-hydrazine, melting at 155-157. An additional 135 g of this product is obtained by concentrating the mother liquor. The hydrazone obtained is suspended in 5000 cc of absolute ether, added to the suspension over the course of half an hour, while cooling with ice water, 1150 cc of an ethereal solution at 4. , 2% lithium aluminum hydride, stir the reaction mixture for 2 hours and allow it to stand at room temperature overnight.
Next, 300 cc of ethyl acetate and then 140 cc of water are added dropwise, with stirring and cooling with ice-water. The reaction mixture is heated under reflux for half an hour, filtered and the filter cake exhausted twice with boiling ether. - After concentration of the combined ethereal extracts, the residue is recrystallized from petroleum ether boiling at high temperature. The 1-trimethylacetyl-2-benzyl-hydrazine thus obtained melts at 68-69.
Example 4
10 g of trimethylacetic hydrazide, F. 67-68, are dissolved in 100 cc of alcohol and added to the solution of benzaldehyde in an amount equivalent to hydrazideo. After heating for half an hour on a steam bath , the resulting solution is subjected to hydrogenation in the presence of a platinum catalyst, at room temperature and at atmospheric pressure. By a usual preparation, 1-trimethylacetyl-2-benzyl-hydrazine is obtained which forms colorless prisms melting at 68-69 after recrystallization from petroleum ether boiling at low temperature.
Example 5 22.8 g of cyclobutane-carboxylic hydrazide and 21.2 g of benzaldehyde are heated to boiling point in 100 cc of absolute ethanol for 3 hours.
Then, the solution obtained is concentrated to dryness in vacuo and the residue is recrystallized twice from petroleum ether boiling at high temperature. 17 g of 1-cyclobutylcarbonyl-2-benzylidene-hydrazine, F. 126-129, in 300 cc of ethanol supplemented with 0.2 g of platinum oxide are subjected to hydrogenation, at room temperature and at atmospheric pressure, until the calculated amount of hydrogen is absorbed. The catalyst is filtered off from the hydrogenation solution, the filtrate is concentrated to dryness in vacuo and the residue recrystallized from benzene and water. This gives 1-cyclobutyl-oarbonyl-2-benzyl-hydrazine which melts at 95-97.
Example 6
56 g of ethyl cyclobutane-carboxylate with 36 g of 80% hydrazine hydrate are heated at reflux for half an hour. By concentrating the reaction mixture at 70 in a water pump vacuum, 56 g of crude cyclobutane-oarboxylic hydrazide are obtained, which are refluxed for 20 hours in 500 cc of acetone. excess acetone by evaporation in vacuum.
By recrystallization of the residue from ethyl acetate, 1-cyclobutylcarbonyl-2-isopropylidene-hydrazine, F. 87-88 is obtained. 23 g of this hydrazide are hydrogenated, as described in Example 5, in alcohol with the addition of platinum oxide. 1-cyclobutylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazine is thus obtained, which melts at 116-118 after recrystallization from ethyl acetate.
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Example 7 28 g of isobutyric hydrazide are heated under reflux for 5 hours in
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400 cc of acetone ';. 33 g of 1-isobutyryl-2-isopropylidene-hydxazine P.92-9609 crystallize from the reaction mixture after concentration of the latter.
This hydrazine is hydrogenated in 250 co of alcohol in the presence of a platinum catalyst, at room temperature and at atmospheric pressure, until absorption of 1 equivalent of hydrogen. The catalyst is removed, the solution is concentrated to dryness and the crystalline residue recrystallized from petroleum ether. We obtain
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thus l-isobutyryl-2-isopBopyl-hydrazine which melts at 66-68.
Example 8 Is heated for 3 days at 120-125, in an autoclave, 71 g of
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2-ethylcaproate, 0 'd: têthy.le and ... ¯. / ¯27' - '-g hydrazine hydrate. The volatile constituents are removed from the reaction mixture at 80 in the vacuum of a water pump. The crystalline residue melts at 91-93 and consists of 2-ethyl caproic hydrazide. It is refluxed for one hour with 8 times its quantity of acetone.
The residue obtained by concentration is recrystallized from petroleum ether.
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We thus obtain 1- (2-ethylcaproyl-2-isopropylidene-hydrazine, F. 84-85 0 By hydrogenation of this hydrazine in alcoholic solution added with platinum catalyst, one obtains, in the manner described in the preceding examples, the 1- (2-ethylcaproyl) -2-isopropyl-hydrazine which crystallizes from petroleum ether in the form of colorless needles melting at 89-90.
CLAIMS.
1. Process for the preparation of novel substituted hydrazides corresponding to the general formula
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in which R and R2 each represent a lower alkyl radical or, together, a lower alkylene radical, R3 represents hydrogen or a lower alkyl radical, and R4 represents an aralkyl radical, an alicyclic radical containing up to 6 carbon atoms or a saturated aliphatic hydrocarbon radical, straight or branched chain, containing up to 6 carbon atoms, and salts of these hydrazides, characterized in that the preparation of the hydrazide compounds defined above is carried out either by condensation of a general formula acid
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with a substituted hydrazine of general formula H2N-NH-R4, where R1, R2,
R3 and R4 have the meaning defined above, in the presence of an N, N'-di-substituted carbodiimide, or by known methods, and, where appropriate, conversion of the resulting free hydrazide into a salt.