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L'invention a trait à un procédé pour la préparation de nouvelles hy- drazides substituées de la formule générale
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dans laquelle R1 représente un radical aralcoyle ou le radical d'un hydrocarbure alicyclique contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, ou encore un radical aliphati- que saturé linéaire ou ramifié contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, R2 représen- te un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle et R4 représente un groupe hydroxyle ou amino, R2 et R3 pouvant être liés ensemble pour.former un hétérocycle, et x représente les nombres 1, 2 ou 39 et de leurs sels.
Les nouvelles hydrazides substituées de la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels peuvent être obtenus soit par condensation d'un acide de la formu- le générale
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avec une hydrazine substituée de la formule générale
H2N-NH-R1 III R1, R2, R3 et x dans les formules II et III ayant la même signification que dans la formule I ci-dessus9 en présence d'un carbodiimide et, le cas échéant, par désacylation du produit de condensation formé, le produit obtenu pouvant ensuite être transformé en un sel, soit selon des méthodes connues.
L'invention a trait d'une part, à un nouveau procédé pour la prépara- tion des nouvelles hydrazides substituées de la formule générale- I. Selon ce procédé, un amino-acide est condensé, en présence d'un carbodiimide, avec une hydrazine substituée, le produit de condensation obtenu étant éventuellement dé- sacylé et transformé en un selo Pour la condensation, on peut utiliser directe- ment les acides ou leurs selso Une transformation en composés plus réactifs, tels. que les esters, halogénures, amides, anhydrides, etc., est superflueo Les carbo- diimides N,N'-disubstitués utilisés pour la condensation peuvent être obtenus par exemple en traitant de l'urée disubstituée avec du chlorure d'acide p-toluènesul- fonique dans de la pyridine.
Les dérivés de l'urée utilisés comme substance de départ peuvent être récupérés après la réaction. Par l'utilisation des carbodi- imides substitués appropriés, on obtient comme produits secondaires des dérivée de l'urée pouvant facilement être séparés des produits de réaction. La réaction peut être mise en oeuvre par exemple à une température située entre 0 et 50 , de préférence à la température ambiante ou à une température légèrement surélevée.
Il est avantageux d'utiliser un solvant. On peut utiliser aussi bien un solvant organique, tel que par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dioxan- ne, le tétrahydrofuranne, la diméthylformamide ou l'acétonitrîle' que de l'eau.
D'autre part, l'invention a trait à la préparation de nouvelles hy drazides substituées d'amino-acides selon des méthodes connues en soi. Par exem- ple, on peut condenser les dérivés d'amino-acides, dans lesquels le groupement carboxylé situé à la fin de la chaîne méthylénique de 1 à 3 atomes de carbone a été rendu réactif, par exemple en le transformant en¯un groupement estérifié ou halogéné, avec une hydrazine substituée
Un autre moyen de préparer les produits de l'invention consiste à
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chauffer à une grande température les sels d'hydrazine des acides. L'eau qui se forme ainsi est avantageusement éliminée de manière continue.
On peut également faire réagir une hydrazide d'amino-acide de la formule générale
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dans laquelle R2, R3, R4 et x ont la même signification que dans la formule I ci- dessus, avec un composé de carbonyle et hydrogéner, simultanément ou successive- ment, l'hydrazone du composé de carbonyle ainsi obtenue. L'hydrogénation se fait- de préférence en présence de catalyseurs, tels que par exemple l'oxyde de platine, le charbon palladié, etc. et dans un solvant inerte. L'hydrogénation peut égale- ment se faire par réduction chimique de l'hydrazone, par exemple par traitement avec de 1 hydrure de lithium-aluminium.
Lorsque R3 représente un groupement pou- vant être éliminé hydrogénolytiquement, tel que le groupe carbobenzoxy, ce grou- pement est éliminé dans l'étape d'hydrogénation. Selon une variante de cette der- nière réaction, on peut également faire réagir l'hydrazone formée avec un compo- sé de Grignard et hydrolyser le composé d'addition ainsi obtenu.
Les amino-acides suivants et leurs dérivés se prêtent en particulier comme substances de départ pour les procédés de l'invention acide glutamique, isoglutamine, acide aspartique, iso-asparagine, acide a-amino-adipique, monoami- de d'acide a-amino-adipique. On peut utiliser aussi bien les acides optiquement actifs que les acides racémiques, ou leurs dérivés. La configuration optique des substances de départ reste inchangée durant le procédé de l'invention.
Il est avantageux de conduire la réaction de telle manière que, dans les produits finals, le symbole R1 représente le radical isopropyle, sec.butyle, benzyle ou phénéthyleo
Les nouvelles hydrazides substituées d'amino-acides obtenues suivant l'invention forment des sels bien définis avec les apides inorganiques et organi- ques, par exemple avec les acides halogène-hydriques, tels que l'acide chlorhydri- que, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique; avec d'autres acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique; et avec des acides organiques, tels que l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide camphre- sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide salicyclique, 1 acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide mandélique, etc.
Les sels préférés sont les halogène- hydrates, en particulier les chlorhydrates. Les sels d'addition d'acide sont préparés avantageusement dans un solvant inerte par traitement du dérivé de l'hy- drazine avec l'acide correspondant en excès.
Les produits obtenus suivant le procédé de l'invention et leurs sels exercent une activité inhibitrice sur la monoaminoxydase, quelques-uns d'entre eux se distinguât par leur nette activité antidépressive et provoquent une aug- mentation de poids lors de la cachexie. Ils représentent donc des médicaments précieux.
Exemple 1.
28 g de N-carbobenzoxy-L(+)-isoglutamine et 14,1 cc de triéthylamine sont dissous dans 300 ce de chlorure de méthylène. Ensuite, on ajoute goutte à goutte à cette solution, tout en remuant, 20,6 g de N'N'-dicyclohexyl-carbodiimi- de dans un peu de chlorure de méthylène. Après 3 heures, on sépare par succion le précipité consistant en produit de réaction et en N,N'-dicyclohexyl-urée et on le traite avec 300 ce de diméthyl-formamide. La N,N'-dicyclohexyl-urée non- dissoute est éliminée par succion, le-filtrat est concentré dans le vide et le résidu recristallisé dans de l'acétonitrile. La 1-[N-carbobenzoxy-L(+)-[gamma]-isoglutaminyl]-2-isoprepyl-hydrazine ainsi obtenue fond à 161-164 ; [[alpha]]@D = -5 (c = 1
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dans l'acide chlorhydrique N).
23 g de ce produit sont dissous dans un mélange de 20 cc d'acide chlor- hydrique concentré et de 200 cc d'eau, puis hydrogénés en présence de charbon pal- ladiéo Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, on élimine le catalyseur par succion, on dilue le filtrat avec de l'eau jusqu'à 3000 oc et on filtre à travers une colonne d'Amberlite (IRA-400). La colonne est rincée avec de l'eau jusqu'à ce que le pH soit d'env. 7. Le filtrat est concentré à siccité dans le vide et
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le résidu recristallisé dans de l'acétonitrile. La 1-LL(+)-Y-isoglutaminy!7-2- isopropyl-hydra,zine ainsi obtenue fond à 91s93 g òejD = 0 (c = 1 dans l'eau); + '10,5 (o m 1 dans l'acide chlorhydrique N).
Exemple 20 21 g d'hydrazide d'acide IN toluènesulfonyl-'Y glutamique sont mis en suspension dans 150 cc de méthanol et 5 cc d'acétone, puis hydrogénés en pré- sence de 0,5 g d'oxyde de platineo Au bout d'env. 1 heure, la quantité théorique d'hydrogène est absorbéeo Le mélange qui en résulte est dilué avec 600 cc de mé- thanol et le catalyseur est éliminé par filtration à chaud. Au refroidissement
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la 1-(L-K-toiuènesulfonyi-Y-giutamyi)-2-isopropyi-Àyàrazine cristallise; point de fusion 1961g7 ;aL = + 15,5 (c = 1 dans l'acide chlorhydrique N)o
Ce produit est dissous dans 500 ce d'ammoniac liquide. Ensuite, on introduit envo 5,8 g de sodium dans cette solution, qui devient bleue.
L'ammoniac est évaporé, le résidu est dilué avec 500 cc d'eau et filtré à travers une colon- ne d'Amberlite (IRC-50), qui a auparavant été transformée en la forme d'ammonium.
Le filtrat est traité avec une solution d'acétate de baryum saturée à froid' jus- qu'à ce que la précipitation soit complète.
Le précipité est éliminé par centrifugation, puis la solution restan- te est de nouveau filtrée à :travers une colonne d'Amberlite (IRC-50, forme d'am- monium) et concentrée dans le.video Le résidu solide est trituré avec de l'al- cool absolu, séparé par succion et lavé avec de l'alcool, de l'éther et de l'é-
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ther de pétrole. La 1I# glutamyl-2 isopropyl>hydrazine ainsi obtenue fond à 181-182 ; jazz = + 37580(o = 1 dans l'acide chlorhydrique N)o
Exemple 3.
6 g d'hydrazide d'acide L-Y-glutamique obtenu par traitement de [gamma]- glutamate de méthyle avec de l'hydrate d'hydrazine dans de l'eau à la température ambiante ; point de fusion 171 ; [[alpha]]D22 = + 25,8 (c = 0,97 dans l'acide chlorhy- drique N)] sont dissous à chaud dans un mélange de 50 ce d'eau et 20 ce de métha- nol, puis additionnés de 3,6 g de benzaldéhyde et chauffés au bain-marie jusqu'à ce qu'une solution claire soit obtenue. Au refroidissement, le produit de conden-
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sation se précipite (8,25 gg point de fusion 184-1850). Ce produit est suspendu dans 200 cc d'eau sans autre purification et hydrogéné sous conditions normales en présence de platine comme catalyseuro La solution claire qui en résulte est filtrée et concentrée dans le vide.
Le résidu est recristallisé dans du méthanol contenant un peu d'eau. La 1-(L-Y-glutamyl)-2-benzyl-hydrazine pure fond à 196 0
Exemple 4.
6,5 g d'hydrazide d'acide L-Y-glutamique sont dissous à chaud dans un mélange de 50 cc d'eau et 20 cc de méthanol, puis additionnés de 6 g de phényl- acétone et chauffés au bain-marie jusqu'à ce qu'une solution claire soit obtenue.
Au refroidissement, le produit de condensation se précipite; point de fusion
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180-182 o Ce produit est séparé par succion, suspendu dans 200 ce d'eau et, après addition de platine comme catalyseur, hydrogéné sous conditions normales. Par traitement de manière usuelle, on obtient la 1(Lm'Yglutamyl)2(cxmméthylmphéné thyl)-hydrazine fondant à 168-169 après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau.
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The invention relates to a process for the preparation of novel substituted hydrazides of the general formula
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in which R1 represents an aralkyl radical or the radical of an alicyclic hydrocarbon containing up to 7 carbon atoms, or a linear or branched saturated aliphatic radical containing up to 7 carbon atoms, R2 represents an atom hydrogen or an alkyl radical, R3 represents a hydrogen atom or an alkyl or acyl radical and R4 represents a hydroxyl or amino group, R2 and R3 can be linked together to form a heterocycle, and x represents the numbers 1, 2 or 39 and their salts.
The novel substituted hydrazides of formula I above as well as their salts can be obtained either by condensation of an acid of the general formula
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with a substituted hydrazine of the general formula
H2N-NH-R1 III R1, R2, R3 and x in formulas II and III having the same meaning as in formula I above9 in the presence of a carbodiimide and, where appropriate, by deacylation of the condensation product formed , the product obtained then being able to be converted into a salt, either according to known methods.
The invention relates on the one hand to a new process for the preparation of the novel substituted hydrazides of the general formula I. According to this process, an amino acid is condensed, in the presence of a carbodiimide, with a substituted hydrazine, the resulting condensation product being optionally desacylated and converted into a salt. For the condensation, the acids or their salts can be used directly. Transformation into more reactive compounds, such as. that esters, halides, amides, anhydrides, etc., is superfluous. N, N'-disubstituted carbodiimides used for the condensation can be obtained for example by treating disubstituted urea with p-toluenesul acid chloride - fonic in pyridine.
The urea derivatives used as a starting material can be recovered after the reaction. By using the appropriate substituted carbodiimides, urea derivatives which can easily be separated from the reaction products are obtained as side products. The reaction can be carried out, for example, at a temperature between 0 and 50, preferably at room temperature or at a slightly elevated temperature.
It is advantageous to use a solvent. Both an organic solvent, such as, for example, methylene chloride, chloroform, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or acetonitrile, can be used as well as water.
On the other hand, the invention relates to the preparation of novel hy drazides substituted with amino acids according to methods known per se. For example, one can condense the amino acid derivatives, in which the carboxyl group located at the end of the methylenic chain of 1 to 3 carbon atoms has been made reactive, for example by transforming it into a group esterified or halogenated, with a substituted hydrazine
Another way of preparing the products of the invention consists of
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heat the hydrazine salts of acids to a high temperature. The water which forms in this way is advantageously removed continuously.
An amino acid hydrazide of the general formula can also be reacted
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in which R2, R3, R4 and x have the same meaning as in formula I above, with a carbonyl compound and hydrogenating, simultaneously or successively, the hydrazone of the carbonyl compound thus obtained. The hydrogenation is preferably carried out in the presence of catalysts, such as, for example, platinum oxide, palladium carbon, etc. and in an inert solvent. The hydrogenation can also be carried out by chemical reduction of the hydrazone, for example by treatment with lithium aluminum hydride.
When R3 represents a group which can be removed hydrogenolytically, such as the carbobenzoxy group, this group is removed in the hydrogenation step. According to a variant of this latter reaction, it is also possible to react the hydrazone formed with a Grignard compound and to hydrolyze the addition compound thus obtained.
The following amino acids and their derivatives are particularly suitable as starting materials for the processes of the invention glutamic acid, isoglutamine, aspartic acid, iso-asparagine, α-amino-adipic acid, α-acid monoamide. amino-adipic. Optically active acids can be used as well as racemic acids, or their derivatives. The optical configuration of the starting substances remains unchanged during the process of the invention.
It is advantageous to carry out the reaction in such a way that in the final products the symbol R1 represents the isopropyl, sec.butyl, benzyl or phenethylo radical.
The novel substituted hydrazides of amino acids obtained according to the invention form well-defined salts with inorganic and organic acids, for example with halogen-hydric acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid. , hydroiodic acid; with other mineral acids, such as sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid; and with organic acids, such as tartaric acid, citric acid, camphorsulfonic acid, ethanesulfonic acid, salicyclic acid, ascorbic acid, maleic acid, mandelic acid, etc. .
The preferred salts are the halogen hydrates, in particular the hydrochlorides. The acid addition salts are advantageously prepared in an inert solvent by treating the hydrazine derivative with the corresponding acid in excess.
The products obtained according to the process of the invention and their salts exert an inhibitory activity on monoaminoxidase, some of them are distinguished by their clear antidepressant activity and cause an increase in weight during cachexia. They therefore represent precious drugs.
Example 1.
28 g of N-carbobenzoxy-L (+) - isoglutamine and 14.1 cc of triethylamine are dissolved in 300 cc of methylene chloride. Then to this solution is added dropwise, while stirring, 20.6 g of N'N'-dicyclohexyl-carbodiimide in a little methylene chloride. After 3 hours, the precipitate consisting of reaction product and N, N'-dicyclohexyl-urea is removed by suction and treated with 300 cc of dimethylformamide. Undissolved N, N'-dicyclohexyl urea is removed with suction, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue recrystallized from acetonitrile. The 1- [N-carbobenzoxy-L (+) - [gamma] -isoglutaminyl] -2-isoprepyl-hydrazine thus obtained melts at 161-164; [[alpha]] @ D = -5 (c = 1
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in N hydrochloric acid).
23 g of this product are dissolved in a mixture of 20 cc of concentrated hydrochloric acid and 200 cc of water, then hydrogenated in the presence of pale carbon. Once the absorption of hydrogen is complete, the residue is removed. catalyst by suction, the filtrate is diluted with water to 3000 ° C. and filtered through an Amberlite column (IRA-400). The column is rinsed with water until the pH is approx. 7. The filtrate is concentrated to dryness in vacuum and
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the residue recrystallized from acetonitrile. The 1-LL (+) - Y-isoglutaminy! 7-2-isopropyl-hydra, zine thus obtained melts at 91s93 g òejD = 0 (c = 1 in water); + '10.5 (o m 1 in N hydrochloric acid).
Example 20 21 g of IN toluenesulfonyl-'Y glutamic acid hydrazide are suspended in 150 cc of methanol and 5 cc of acetone, then hydrogenated in the presence of 0.5 g of platinum oxide. approx. 1 hour, the theoretical amount of hydrogen is absorbed. The resulting mixture is diluted with 600 cc of methanol and the catalyst is removed by hot filtration. On cooling
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1- (L-K-toiuenesulfonyi-Y-giutamyi) -2-isopropyi-Ayazine crystallizes; melting point 1961g7; aL = + 15.5 (c = 1 in N hydrochloric acid) o
This product is dissolved in 500 cc of liquid ammonia. Then, envo 5.8 g of sodium is introduced into this solution, which turns blue.
The ammonia is evaporated, the residue is diluted with 500 cc of water and filtered through a column of Amberlite (IRC-50), which has previously been converted to the form of ammonium.
The filtrate is treated with cold saturated barium acetate solution until precipitation is complete.
The precipitate is removed by centrifugation, then the remaining solution is again filtered through: an Amberlite column (IRC-50, ammonium form) and concentrated in the video The solid residue is triturated with the absolute alcohol, separated by suction and washed with alcohol, ether and ether.
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ther oil. The 1I # glutamyl-2 isopropyl> hydrazine thus obtained melts at 181-182; jazz = + 37580 (o = 1 in N hydrochloric acid) o
Example 3.
6 g of L-Y-glutamic acid hydrazide obtained by treating [gamma] - methyl glutamate with hydrazine hydrate in water at room temperature; melting point 171; [[alpha]] D22 = + 25.8 (c = 0.97 in N hydrochloric acid)] are dissolved hot in a mixture of 50 cc of water and 20 cc of methanol, then added. 3.6 g of benzaldehyde and heated in a water bath until a clear solution is obtained. On cooling, the condensate
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sedation precipitates (8.25 gg mp 184-1850). This product is suspended in 200 cc of water without further purification and hydrogenated under normal conditions in the presence of platinum as a catalyst. The resulting clear solution is filtered and concentrated in vacuo.
The residue is recrystallized from methanol containing a little water. Pure 1- (L-Y-glutamyl) -2-benzyl-hydrazine melts at 196 0
Example 4.
6.5 g of LY-glutamic acid hydrazide are dissolved hot in a mixture of 50 cc of water and 20 cc of methanol, then added with 6 g of phenyl-acetone and heated in a water bath until that a clear solution is obtained.
On cooling, the condensation product precipitates; Fusion point
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180-182 o This product is separated by suction, suspended in 200 cc of water and, after addition of platinum as catalyst, hydrogenated under normal conditions. By treatment in the usual way, 1 (Lm'Yglutamyl) 2 (cxmmethylmphene thyl) -hydrazine is obtained, melting at 168-169 after recrystallization from a mixture of methanol and water.