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O-AZIDOACETYL-N-CARBOBENZOXYSERINES ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION.
La présente invention se rapporte '-- des dérivés nouveaux d'amine-acides et à leur procédé de fabrication. Elle se rapporte plus spécialement à des amino-acides provenant de la sérine, à savoir des O-azidoacétyl-Ncarbobenzoxysérines et à leur procède de préparation.
Les O-azidoacétyl-N-carbobenzoxysérines suivant l'invention ont pour formule :
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dans laquelle R' est un groupe benzyle tel que le radical benzyle lui=mème, des radicaux benzyle ccntenant des substituants nucléaires tels que des radicaux alcoyle, alcoxy, halogène, amino-, nitro-, etc... des radicaux benzyle substitués dans la chaîne latérale au moyen de radicaux alcoyle ou phényle, ou des radicaux benzyle substitués à la fois dans la chaine latérale et dans .Le .noyau au moyen des radicaux susmentionnés, B étant l'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux.
Conformément à l'invention, les O-azidoacétyl-N-carbobenzoxysérines possédant la formule ci-dessus s'obtiennent par réaction d'une 0-haloacé- tyl-N-carbobenzoxysérine de formule :
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avec une azide métallique, ou par réaction d'une N-carbobenzoxysérine de formu- le :
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avec un halogénure d'azidoacéty1e" R' ayant la même signification que ci-des- sus et X étant un atome d'halogène, Ces transformations peuvent ètre schématiquement représentées comme ci-après.
Il doit être entendu que ces formules, comme les autres formules de composés susceptibles d'exister sous des formes
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optiquement isomères, dans la présente description, désignent, en l'absence d'indication contraire, seulement l*isomère lévogyre {1) ou l'isomère racémi- que (dl) optiquement inactif de ces composés chimiques. La même convention, en l'absence d'indication contraire, s'applique aux noms chimiques des composés susceptibles d'exister sous des formes optiquement isomères que l'on trouvera au cours de la description.
Ainsi, si un nom' chimique ne spécifie pas une forme optique particulière, on doit l'interpréter dans son sens générique limité, c'est-à-dire comme se rapportant à l'isomère lévogyre (1) ou l'isomère racémique (dl) optiquement inactif.
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azide métallique
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dans laquelle X et R' ont la même signification que ci-dessus.
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La réaction de l'0-haloacétyl-N-carbobenzoxysérine avec l'azide métallique en vue de la production de l' 0-azido-acétyl.-carbobenzoxv-érine correspondante peut être effectuée à une température comprise entre 15 et 100 G mais la température réactionnelle préférée est comprise entre 20 et 50 C. Les solvants préférés pour la réaction sont l'eau, les solvants organiques.miscibles à l'eau tels que les alcools aliphatiques inférieurs et le dioxane, et les solutions aqueuses de solvants organiques miscibles à l'eau. Parmi les azides métalliques utilisables comme matières premières, on citera l'azide de sodium, l'azide de potassium, l'azide de calcium, l'azide de lithium et l'azide d'ar-
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gent.
Quand PO,..ha10acéty1-N-carbobenzoxysérine utilisée à titre de matière première est un composé chloré ou bromé, il est avantageux de catalyser la réaction par l'addition d'une petite quantité d'un iôdure minéral tel que l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium au mélange réactionnel.
La réaction entre l'halogénure d'azidoacétyle et le dérivé N-carbobenzoxy de la sérine s'effectue -en présence d'une amine organique tertiaire au sein d'un solvant non hydroxylé. On citera à titre d'aminés tertiaires la
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pyrime, la quinoléine, la N-éthylmorpholine, la triétbylamine, la triamyla- mine, etc... Des solvants appropriés pour la réaction sont l'acétone, la méthyl-
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étbyl-cétone, la diéthyl-cétone, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, le dioxane, etc... La réaction est de préférence effectuée à une température inférieure à 5000. -La durée de la réaction dépend dans une grande mesure de sa tem-
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pérature.
C'est ainsi que la réaction est terminée en une¯à-trois heures à 30- 40 G alors qu'il faut trois jours pour y parvenir à une température de 0 à 5 C.
On peut préparer les sels des 0-azidoacétyl-N-carbobenzoxysérl'-- ne par mise en réaction de l'acide libre avec un équivalent chimique d'un hydroxyde, carbonate, bicarbonate, oxyde, alcoxyde, amide ou analogue d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, en milieu aqueux,-ou non aqueux.
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Les 0-azidoacétyl-N-carbobenzoxysérines suivant l'invention constituent des intermédiaires' importants dans la production de 110-diazoicéty1-(:!)-sérine et de l'0-diazoacétyl-(d1}-sérïne, qui possèdent des propriétés thérapeutiques très intéressantes et spéciales.
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Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple 1, On ajoute 2,26 g. d'azide scdique et juste assez d'eau pour
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dissoudre le sel minéral à une solution de 5 g. de l'T-carbobenzoxy-0-bromoacétyl- (dl)-sérine dans 100 cc4 de dioxane et on laisse le mélange réactionnel reposer à 20-30 C., pendel1t trois jours. On chasse les sol?an.ts par distillation sous pression réduite et reprend l'huile résiduelle au moyen de 100 ce. d..".u. La solution ainsi obtenue est acidifiée à pis 2 au moyen d'acide chlerhydz ¯ lue, ce qui provoque la séparation d'une huile. L'huile cristallise par refroidissement. On recueille le produit solide et on le purifie par recr5stallisation au sein du benzène; point de fusion 91-92 Cn Ce produit est la N-carbobenzoxy- 0-azidoacétyl-(dl)-sérule, de formule :
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forme dl.
Exemple 2.
On ajoute 0,762 g, d'azide sodique à une solution de 1,85 g. de
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N-carbobenzcxy-0-cl;oroacé.Uy1-(d1)-sérine dans 25 ce. de dioxane. On ajoute assez d'eau (5 ce. environ) pour dissoudre l'azide sodique et on laisse le mélange réactionnel reposer pendant huit heures à 40 C, puis seize heures à la température ambiante. On chasse les solvants par distillation sous vide et
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on dissout l'huile résiduelle dans 100 cca de-4au. On règle le pH de la solution à 2 au moyen d'acide chlorhydrique 3N. On refroidit la solution et on recueille le précipité cristallisé de N.-:asbr.oenzo.x,y 0-azïdoacétyl-(c11)-sérïna, La recristallisation au sein du benzine donne le produit pur, de point de fusion 91-92 C.
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On peut préparer le sel de sodium de la N-carbobenzoxy-0--azidoacétyl-(dl)-sérine en dissolvant 1 g. de I-carbobenao,;y (3--azïdoacéi:yl-(dl)-sér ïne dans l'éthanol à 95 % et ajoutant une solution aqueuse contenant une yuantité équivalente de bicarbonate de sodium. On évapore le mélang3 réactionnel jusqueà siccité sous vide k basse température de manière à obtenir le sol de sodium désiré. Si on utilise, au lieu de bicarbonate de sodium, une quantité
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équivalente d'hydroxyde de potassiun, on obtient le sel de potassium de la Ncarbabenzoxy.0--azidoacéty.- (dl) --séri-a.e Exemple 3.
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On ajoute 3,4 g. d'azide sodique . une solution d0 7,5 g. de N-carbobenzoxy-0-bronoaeétyl-(1)-sér>ie dans 150 ctro de dioxane'purifié. On ajoute assez d'eau pour dissoudre le sel minéral et on maintient le mélange réactionnel à 40 C pendant six heures. On chasse les solvants sous vide et on dissout l'huile résiduelle dans 150 ce. d'eau. On ajoute un excès d'aci- de chlorhydrique étendu à la solution aqueuse, ce qui provoque la séparation d'huile huile de couleur claire. On laisse le mélange reposer au froid et
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l'huile cristallise. On recueille la N-carbobenzoxy-0-azidoaeétyl-(1)-sérule et on la purifie par recristallisation au sein du benzène.
Point de fusion 82-84 C[Ó] 26 =+ 33 6 (1,92 % dans le chloroforme).
Ce composé a pour formule !
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forme optique 1.
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On peut préparer le sel de sodium de la Id-carbobenzoxy-0-azidoacé-tyI-(1.)-sérine en dissolvant 1 g. de N-earbobenzoxy-0-azidoaeétyl-(1)-séri- ne dans l'alcool éthylique à 95 % et en ajoutant une solution aqueuse contenant une quantité équivalente de bicarbonate de sodium. On évapore le mélange réactionnel jusqu'à siccité sous vide à basse température pour obtenir le sel de sodium désiré. On obtient le sel correspondant de potassium de la N-carbobenzo-
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xy-P-azidoacéty1-(1)-sérine en remplaçant le bicarbonate de sodium par une quan- tité équivalente d'hydroxyde de potassium.
Exemple 4.
On ajoute 0,9 g. d'azide sodique à 3 g.de N-carbobenzoxy-0-chlo-
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roacêtyl-(1)-sérïne dissous dans 50 ce. de dioxane purifié. On ajoute assez d'eau pour dissoudre l'azide sodique et on maintient le mélange réactionnel à 35-40 c pendant quatre heures. On laisse alors reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant encore seize heures et on chasse les solvants sous pression réduite. On dissout l'huile résiduelle dans 50 ce. d'eau et on acidifie la solution aqueuse ainsi obtenue à pH 2 au moyen d'acide chlorhydrique 5N. Il se sépare de la solution une huile qui cristallise par refroidissement et, repos.
Le produit cristallisé est la N-carbobenzoxy-0-azidoacétyl- (l)-sérine qui, recueille et purifiée par recristallisation au sein du benzène,
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fond à 82-84 C.[ol.) 2,'cl= . z6 (1,92 % dans le chloroforme).
Exemplé Exemple 5, On ajoute goutte à goutte 9 g. de chlorure d'azidoacétyle, en agitant, à une solution de 10 g. de N-carbobenzo:x;r-(dl)-séri# dans 70 ce. de méthyléthylsétone en maintenant la température entre 10 et 15 C. On agite le mélange réactionnel pendant environ deux heures eu cours desquelles on ajoute environ 3 ce. de pyridine sèche. On chasse les solvants par distillation sous vide et on reprend l'huile résiduelle au sein d'acétate d'éthyle.
On lave l'extrait . l'acétate d'éthyle à plusieurs reprises au moyen d'eau puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On filtre la solution et on chasse l'acétate d'éthyle par distillation. L'huile résiduellejaune, reprise au moyen de benzène et cristallisée au sein de ce solvant, donne la
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N-carbo'oenzox-, 0-azzdoacétyl-(dl)-sériiae,fonds,nt à 91-92 C.
Exemple 6, On ajoute goutte à goutte 9 g. de chlorure d'azidoacétyle à une
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solution bien agitée de 10 g. de N-carbobenzoxy ¯(1}-sérine dans 50 ce. d'acé- tone, en maintenant la température vers 10 C. On refroidit le mélange réac- .tionnel vers 0-5 C. et on ajoute goutte à goutte 4 ce. de triéthylamine sèche. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant une heure, puis on chasse l'acétone par distillation sous vide. On lave le résidu au moyen d'eau et on reprend l'huile jaune insoluble par le benzène au seinaduquel on la fait cris-
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talliser. Le produit ainsi obtenu est la N-earbobenzoxy-0-aziàoacétyl-Q±-sérine, de point de fusion de 82. C.
Les 0-ha.oacétyl N-carbobenzoxy-sérines utilisées à titre de matières premières dans la mise en oeuvre de l'invention peuvent être préparées
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par mise en réaction d'un dérivé N-carbobenzoxy- de la sérine avec un halogénu- re d'haloacétyle ou un anhydride haloacétique. Les dérivés N-carbobenzoxy- de la sérine peuvent se préparer par les méthodes décrites dans ber,65, 1196
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(1932) et J. Biol. Chem. 1l.â, 463 (191,.2) pour la préparation de la N-carbobenzoxy-(!)-séri'ne et de la N-carbobenzoxy-(±!)-sérine.
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O-AZIDOACETYL-N-CARBOBENZOXYSERINES AND THEIR PREPARATION PROCESS.
The present invention relates to novel amine-acid derivatives and to their manufacturing process. It relates more especially to amino acids originating from serine, namely O-azidoacetyl-Ncarbobenzoxysérines and to their preparation process.
The O-azidoacetyl-N-carbobenzoxysérines according to the invention have the formula:
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in which R 'is a benzyl group such as the benzyl radical itself, benzyl radicals containing nuclear substituents such as alkyl, alkoxy, halogen, amino-, nitro-, etc ... radicals substituted in the side chain by means of alkyl or phenyl radicals, or benzyl radicals substituted both in the side chain and in the core by means of the aforementioned radicals, B being hydrogen or an alkali or alkaline earth metal atom.
In accordance with the invention, the O-azidoacetyl-N-carbobenzoxyserines having the above formula are obtained by reaction of an O-haloacetyl-N-carbobenzoxyserine of formula:
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with a metal azide, or by reaction of an N-carbobenzoxyserine of the formula:
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with an azidoacetyl halide "R 'having the same meaning as above and X being a halogen atom, these transformations can be schematically represented as below.
It should be understood that these formulas, like other formulas of compounds which may exist in forms
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optically isomeric, in the present specification, means, in the absence of an indication to the contrary, only the levorotatory (1) isomer or the optically inactive racemic (dl) isomer of these chemical compounds. The same convention, in the absence of any indication to the contrary, applies to the chemical names of the compounds capable of existing in optically isomeric forms which will be found during the description.
Thus, if a chemical name does not specify a particular optical form, it should be interpreted in its limited generic sense, i.e. as relating to the levorotatory (1) isomer or the racemic isomer ( dl) optically inactive.
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metallic azide
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where X and R 'have the same meaning as above.
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The reaction of O-haloacetyl-N-carbobenzoxyserine with metal azide to produce the corresponding 0-azido-acetyl.-carbobenzoxyserine can be carried out at a temperature between 15 and 100 G but the Preferred reaction temperature is between 20 and 50 C. Preferred solvents for the reaction are water, water-soluble organic solvents such as lower aliphatic alcohols and dioxane, and aqueous solutions of organic solvents miscible with water. the water. Among the metal azides which can be used as raw materials, mention will be made of sodium azide, potassium azide, calcium azide, lithium azide and ar- azide.
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gent.
When PO, ... ha10acety1-N-carbobenzoxyserine used as a raw material is a chlorinated or brominated compound, it is advantageous to catalyze the reaction by the addition of a small amount of an inorganic iodide such as iodide. sodium or potassium iodide to the reaction mixture.
The reaction between the azidoacetyl halide and the N-carbobenzoxy derivative of serine takes place in the presence of a tertiary organic amine in a non-hydroxylated solvent. As tertiary amines, the
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pyrime, quinoline, N-ethylmorpholine, triethylamine, triamylamine, etc. Suitable solvents for the reaction are acetone, methyl-
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ethyl ketone, diethyl ketone, ethyl acetate, butyl acetate, dioxane, etc ... The reaction is preferably carried out at a temperature below 5000. -The reaction time depends on a great measure of his tem-
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perature.
Thus, the reaction is completed in one to three hours at 30-40 G while it takes three days to achieve at a temperature of 0 to 5 C.
The salts of O-Azidoacetyl-N-carbobenzoxysera can be prepared by reacting the free acid with a chemical equivalent of a hydroxide, carbonate, bicarbonate, oxide, alkoxide, amide or the like of a metal. alkaline or alkaline-earth, in aqueous medium, -or non-aqueous.
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The 0-azidoacetyl-N-carbobenzoxyserines according to the invention are important intermediates in the production of 110-diazoicety1 - (:!) - serine and 0-diazoacetyl- (d1} -serine, which possess therapeutic properties. very interesting and special.
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The following examples illustrate the present invention.
Example 1, 2.26 g are added. sodium azide and just enough water to
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dissolve the mineral salt to a solution of 5 g. T-carbobenzoxy-0-bromoacetyl- (dl) -serine in 100 cc of dioxane and the reaction mixture is allowed to stand at 20-30 ° C. for three days. The sol? An.ts are removed by distillation under reduced pressure and the residual oil is taken up by means of 100 cc. d .. ". u. The solution thus obtained is acidified to pis 2 by means of read hydrochloride acid, which separates an oil. The oil crystallizes on cooling. The solid product is collected and dissolved. purified by recr5stallization from benzene; melting point 91-92 Cn This product is N-carbobenzoxy- 0-azidoacetyl- (dl) -serule, of formula:
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dl form.
Example 2.
0.762 g of sodium azide is added to a solution of 1.85 g. of
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N-carbobenzcxy-0-cl; oroaceous.Uy1- (d1) -serine in 25 cc. of dioxane. Enough water (about 5 cc) is added to dissolve the sodium azide and the reaction mixture is allowed to stand for eight hours at 40 ° C., then sixteen hours at room temperature. The solvents are removed by vacuum distillation and
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the residual oil is dissolved in 100 cca of -4au. The pH of the solution is adjusted to 2 using 3N hydrochloric acid. The solution is cooled and the precipitate crystallized from N .-: asbr.oenzo.x, y 0-azidoacetyl- (c11) -sérïna is collected. Recrystallization from benzine gives the pure product, melting point 91-92. vs.
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The sodium salt of N-carbobenzoxy-O-azidoacetyl- (dl) -serine can be prepared by dissolving 1 g. of I-carbobenao,; y (3 - azidoaceai: yl- (dl) -serin in 95% ethanol and adding an aqueous solution containing an equivalent amount of sodium bicarbonate. The reaction mixture is evaporated to dryness under vacuum k low temperature so as to obtain the desired sodium sol. If, instead of sodium bicarbonate, a quantity
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equivalent of potassium hydroxide, the potassium salt of Ncarbabenzoxy.0 - azidoacéty.- (dl) --séri-a.e is obtained. Example 3.
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3.4 g are added. sodium azide. a solution of 7.5 g. of N-carbobenzoxy-0-bronoaeetyl- (1) -ser> ie in 150% of purified dioxane. Enough water is added to dissolve the inorganic salt and the reaction mixture is maintained at 40 ° C. for six hours. The solvents are removed in vacuo and the residual oil dissolved in 150 cc. of water. An extended excess of hydrochloric acid is added to the aqueous solution, causing separation of the light-colored oil. The mixture is left to stand in the cold and
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the oil crystallizes. The N-carbobenzoxy-0-azidoaeetyl- (1) -serule is collected and purified by recrystallization from benzene.
Melting point 82-84 C [Ó] 26 = + 33 6 (1.92% in chloroform).
This compound has the formula!
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optical form 1.
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The sodium salt of Id-carbobenzoxy-O-azidoaceous-tyI- (1.) - serine can be prepared by dissolving 1 g. of N-earbobenzoxy-0-azidoaeetyl- (1) -serine in 95% ethyl alcohol and adding an aqueous solution containing an equivalent amount of sodium bicarbonate. The reaction mixture is evaporated to dryness under vacuum at low temperature to obtain the desired sodium salt. The corresponding potassium salt of N-carbobenzo is obtained.
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xy-P-azidoacety1- (1) -serine by replacing sodium bicarbonate with an equivalent amount of potassium hydroxide.
Example 4.
0.9 g is added. of sodium azide to 3 g of N-carbobenzoxy-0-chlo-
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roacetyl- (1) -serin dissolved in 50 cc. of purified dioxane. Enough water is added to dissolve the sodium azide and the reaction mixture is kept at 35-40 ° C for four hours. The reaction mixture is then allowed to stand at room temperature for a further sixteen hours and the solvents are removed under reduced pressure. The residual oil is dissolved in 50 cc. of water and the aqueous solution thus obtained is acidified to pH 2 by means of 5N hydrochloric acid. An oil separates from the solution which crystallizes on cooling and standing.
The crystallized product is N-carbobenzoxy-0-azidoacetyl- (l) -sérine which, collected and purified by recrystallization from benzene,
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melts at 82-84 C. [ol.) 2, 'cl =. z6 (1.92% in chloroform).
Example Example 5, 9 g is added dropwise. of azidoacetyl chloride, with stirring, to a solution of 10 g. of N-carbobenzo: x; r- (dl) -seri # in 70 cc. of methyl ethyl ketone while maintaining the temperature between 10 and 15 ° C. The reaction mixture is stirred for about two hours, during which time about 3 cc is added. of dry pyridine. The solvents are removed by vacuum distillation and the residual oil is taken up in ethyl acetate.
The extract is washed. ethyl acetate several times with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution is filtered and ethyl acetate removed by distillation. The yellow residual oil, taken up in benzene and crystallized in this solvent, gives the
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N-carbo'oenzox-, 0-azzdoacetyl- (dl) -sériiae, fund, nt at 91-92 C.
Example 6 9 g are added dropwise. of azidoacetyl chloride to a
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well stirred solution of 10 g. of N-carbobenzoxy ¯ (1} -serine in 50 cc of acetone, keeping the temperature at around 10 C. The reaction mixture is cooled to 0-5 C. and 4 cc is added dropwise. of dry triethylamine The reaction mixture is left to stand for one hour, then the acetone is removed by distillation under vacuum The residue is washed with water and the insoluble yellow oil is taken up in benzene in which it is dissolved. crisp
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tallize. The product thus obtained is N-earbobenzoxy-0-aziàoacetyl-Q ± -serine, with a melting point of 82. C.
The 0-ha.oacetyl N-carbobenzoxy-serines used as raw materials in the implementation of the invention can be prepared
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by reacting an N-carbobenzoxy derivative of serine with a haloacetyl halide or a haloacetic anhydride. The N-carbobenzoxy- derivatives of serine can be prepared by the methods described in ber, 65, 1196
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(1932) and J. Biol. Chem. 11, 463 (191, .2) for the preparation of N-carbobenzoxy - (!) - serine and N-carbobenzoxy- (±!) - serine.