Procédé de préparation de dérivés de Pacide nitrosolydroxylaminopropionique
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés et de leurs sels, représentés par la formule générale suivante :
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dans laquelle R, R1 et Rg sont un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou aryle et X est un atome d'hydrogène ou un radical NR3R4, dans lequel R3 et R4 sont un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur.
Le procédé de préparation de la nouvelle classe de composés comprend les stades suivants :
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On hydrolyse la nitrone de formule II par sa mise en contact avec un acide minéral dilué d'ordinaire pendant quelques minutes à une température de 800 à 100oC, ou avec une hydrazine à une température de 400 à 100 C, obtenant ainsi le dérivé hydroxylaminopropionique de formule III. On convertit alors ce dernier en dérivé de l'acide nitrosohydroxylaminopropio- nique en le traitant avec une quantité équimoléculaire d'un nitrite de métal alcalin, à un pH acide, à environ Oo C.
On peut préparer les composés de départ, c'est-à- dire les nitrones, selon les procédés décrits ci-dessous :
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EMI2.1
dans lesquelles Ri, Rs et X ont la signification ci-dessus, tandis que Y est un groupe alcoxy inférieur ou NRsR4, dans lequel R,, et R, ont la signification ci-dessus.
On met en contact des quantités environ équimolé- culaires de trans-benzaldoxime et d'un dérivé d'acide carboxylique a-non saturé de formule I, ci-dessus en présence d'un catalyseur basique, dans un alcanol inférieur pendant une période de temps prolongée.
Le précipité ou, s'iI ne se forme pas de précipité, le résidu après la distillation complète du solvant est, d'après la signification de Y dans la formule I, soit un amide soit un ester d'acide carboxylique. Dans le premier cas, on hydrolise 1'ester à la température ordinaire avec une solution d'un hydroxyde de métal alcalin dans un alcanol aliphatique inférieur.
b) Selon une autre forme d'exécution, on peut préparer la nitrone en faisant réagir la trans-benzaldoxime avec un composé de formule :
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dans laquelle R, RI, R, et Y ont la signification cidessus.
On préfère cette deuxième forme d'exécution lorsque l'on désire obtenir des composés finaux ayant un atome de carbone quaternaire en la position ss par rapport au groupe carbonyle.
Ces composés, à cause de leurs propriétés acides, donnent des sels avec les métaux alcalins et alcalinoterreux, et généralement avec les bases inorganiques et organiques. Lorsque X est un groupe hydroxyle, deux fonctions acides différentes sont présentes, et l'on peut préparer aussi bien des sels neutres que des sels acides.
Les composés préparés selon le procédé de l'inven- tion possèdent des propriétés antimycotiques intéressantes contre divers organismes d'essai.
Le tableau suivant indique la concentration inhibi- trice en y/ml contre certaines souches caractéristiques :
Souche Composé
Diéthylamide de l'acide Acide 3- (N-nitrosohydroxyl- Acide 2-phényl-3- (N-nitroso- 3- (N-nitrosohydroxylamino)-
amino)-propionique hydroxylamino)-propionique propionique
Candida albicans 1 2 5
ATCC 10231
Candida albicans SKF 2270 2 2 2
Saccharomyces cerevisiae 2 1 5
ATCC 9736
Les exemples suivants expliquent l'invention.
Exemple 1 L'acide 3- (N-yzitrosohydroxylafnino)-proniorzique
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Un chauffe 6 g d'u-phényl-A-Ll-(2-carboxyéthyl) I- nitrone pendant Smn à 90oC avec 30ml d'acide sulfurique aqueux à 25"/e. Après refroidissement on extrait l'huile qui se sépare (le benzaldéhyde) au diéthyléther, et on ajoute une solution de 24,1 g de Ba (OFI). 8H20 à la couche aqueuse. On sépare le précipité par filtration et on évapore à sec le filtrat sous vide.
L'huile résiduelle cristallise à l'abandon, on obtient 2,28 g qui fondent de 124 à 126 C (dec). Le composé est l'acide p-hydroxylaminopropionique de formule : HOHN-CH2CHoCOOH
On ajoute lentement à 0¯C Ó un mélange de 2,3 g de l'acide ci-dessus, 15 ml d'eau et 1,4 ml d'acide acétique, préalablement refroidis jusqu'à Oo C, une solution de 1,545 g de NaNO2 dans 5 ml d'eau. Après l'addition de NaCl, on extrait la solution aqueuse au diéthyléther dans un appareil à extraction continue. On sépare le solvant par distillation et on recristallise le résidu dans de l'iso- propyléther.
On obtient 1,85g du composé, l'acide 3 (N-nitrosohydroxylamino)-propionique, qui fond de 100"à 104 C.
On prépare le composé de départ, c'est-à-dire la nitrone ci-dessus, comme suit.
On laisse reposer pendant 15 jours à la température ordinaire un mélange de 12 g de trans-benzaldoxime, 8,6 g d'acrylate de méthyle, 5 g de triéthylamine et 80 ml d'éthanol. On évapore à sec le mélange sous vide.
L'huile résiduelle cristallise à l'abandon et on la recristallise dans l'isopropanol. On obtient 15, 9g (77,3 Q/o) d'a-phényl-N [1-(2-carbométhoxyéthyl)] nitrone (qui fond de 60 à 620 C) de formule :
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Lorsqu'on le laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire, avec une quantité équimolécu- laire d'hydroxyde de sodium dans du méthanol, l'ester est hydrolisé en acide libre avec un rendement pratiquement quantitatif. II fond de 174 à 176 C (éthanol).
Exemple 2
L'acide 2-phernyl-3- (N-nitrosohydroxylamino)-propio- nique
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On maintient un mélange de 18 g d'a-phényl-N- [1- (2-phényl-2-carboxyéthyl)]-nitrone, 1,2 ml d'hydrazine et 150ml d'éthanol à 45 C pendant 4h. On récolte le précipité. On obtient 10,5 g (86,5 /0) d'acide 2-phÚnyl3-hydroxylaminopropionique qui fond de 204 à 206 C (déc., butanol).
On ajoute lentement à 0 C une solution de 6,9 g de
NaNO2 dans 100ml d'eau Ó une solution de 18,1 g de l'acide ci-dessus, 100ml d'acide chlorhydrique N. On récolte et on sèche le précipité. On obtient 19. 5g qui fondent de 103 à 106U C.
Le produit est l'acide 2-phényl-3- (N-nitrosohydroxyl- amino)-propionique.
On prépare le composé de départ, c'est-à-dire la nitrone ci-dessus, par la mise en contact de 17,6 g d'u-phényl-acrylate d'éthyle, 12,1 g de trans-benzaldoxime, 170 ml d'éthanol et 5,05 g de triéthylamine pendant 15 jours à la température ordinaire.
On évapore à sec le mélange sous vide. On recristallise l'huile résiduelle dans un mélange 1 : 1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On obtient 24, 5 g qui fondent de 101à 1020 C. Le composé est l'u-phényl-N- [1-(2-phényl-2-carboéthoxyéthyl)]-nitrone de formule :
EMI3.1
On obtient l'acide libre par hydrolyse modérée de l'ester éthylique avec une solution d'hydroxyde de sodium dans du méthanol. Il fond de 156 à 1570 C.
Exemple 3
Le diÚthylamide de 1'acide 2-phÚnyl-3-(N-nitrosohy droxylamino)-propionique
On chauffe Ó reflux pendant 2h 4,48 g d'α-phÚnyl-
N - [1 - (2 - phÚnyl - 2 - carboxyÚthyl)]-nitrone-diÚthylamide avec 0,63 g d'hydrazine et 25 ml d'éthanol, puis on enlève le solvant par distillation. On dissout le résidu dans 100ml de diéthyléther et on extrait la solution éthérée à 1'eau. On sèche soigneusement la phase organique sur du sulfate de sodium, puis on y barbote de l'acide chlorhydrique, ce qui fait précipiter le chlorhydrate de di éthylamide de l'acide p-hydroxylaminopropionique ; on obtient 2,51 g qui fondent de 135 à 136ç) C.
On ajoute graduellement de 0 à 50 C une solution de 3,45 g de NaNO2 dans 50 ml d'eau à une solution de 13, 6g du chlorhydrate ci-dessus dans 130 ml d'eau. On récolte le précipité et le sèche. On obtient 24g (908 de diéthylamide de l'acide 2-phényl-3-(N-nitrosohy- droxylamino)-propionique qui fond de 98 à lOOo C.
On prépare la nitrone ci-dessus comme suit :
On laisse reposer pendant 14 jours à la température ordinaire un mélange de 70 g de N, N-diéthylatropamide
C6H5C (: CH2) - CON(C2H5)2 (prÚparÚ selon le procédé usuel à partir du chlorure de l'acide atropique et de la diéthylamine, p. e. 99 C/0, 1 mm), 40 g de trans-benzaldoxime, 4 g d'éthoxyde de sodium et 300 ml de dioxane ;
ensuite on récolte le précipité et on le recristallise dans de l'éthanol. On obtient 69 g d'a-phényl-N- [1- (2-phényl-2- carboxyéthyl)]-nitrone-diéthylamide (qui fond de 166 à 1680C) de formule :
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Exemples 4 à 8
On prépare les composes suivants selon approximativement le même procédé que celui décrit dans les premiers exemples :
Le diéthylamide de l'acide-3-(N-nitrosohydroxyl- amino)-propionique, de formule :
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L'acide-2-phényl-3- (N-nitrosohydroxylamino)-buty- rique, de formule :
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Process for the preparation of nitrosolydroxylaminopropionic acid derivatives
The subject of the present invention is a process for preparing novel compounds and their salts, represented by the following general formula:
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wherein R, R1 and Rg are a hydrogen atom, a lower alkyl group or aryl and X is a hydrogen atom or an NR3R4 radical, wherein R3 and R4 are a hydrogen atom or a lower alkyl group.
The process for preparing the new class of compounds includes the following steps:
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The nitrone of formula II is hydrolyzed by contacting it with a dilute mineral acid, usually for a few minutes at a temperature of 800 to 100 ° C, or with a hydrazine at a temperature of 400 to 100 C, thereby obtaining the hydroxylaminopropionic derivative of formula III. The latter is then converted to the derivative of nitrosohydroxylaminopropionic acid by treating it with an equimolecular amount of an alkali metal nitrite at an acidic pH at about 0o C.
The starting compounds, that is to say the nitrones, can be prepared according to the methods described below:
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wherein R1, Rs and X have the above meaning, while Y is lower alkoxy group or NRsR4, wherein R ,, and R have the above meaning.
About equimolecular amounts of trans-benzaldoxime and an α-unsaturated carboxylic acid derivative of formula I, above are contacted in the presence of a basic catalyst in a lower alkanol for a period of. prolonged time.
The precipitate or, if it does not form a precipitate, the residue after complete distillation of the solvent is, by the meaning of Y in formula I, either an amide or a carboxylic acid ester. In the former case, the ester is hydrolyzed at room temperature with a solution of an alkali metal hydroxide in a lower aliphatic alkanol.
b) According to another embodiment, the nitrone can be prepared by reacting trans-benzaldoxime with a compound of formula:
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where R, RI, R, and Y have the meaning above.
This second embodiment is preferred when it is desired to obtain final compounds having a quaternary carbon atom in the ss position relative to the carbonyl group.
These compounds, because of their acidic properties, give salts with alkali and alkaline earth metals, and generally with inorganic and organic bases. When X is a hydroxyl group, two different acid functions are present, and it is possible to prepare both neutral salts and acid salts.
Compounds prepared according to the method of the invention possess valuable antimycotic properties against various test organisms.
The following table indicates the inhibitory concentration in y / ml against certain characteristic strains:
Compound Strain
Acid 3- (N-nitrosohydroxyl- Acid 2-phenyl-3- (N-nitroso- 3- (N-nitrosohydroxylamino) acid diethylamide) -
amino) -propionic hydroxylamino) -propionic propionic
Candida albicans 1 2 5
ATCC 10231
Candida albicans SKF 2270 2 2 2
Saccharomyces cerevisiae 2 1 5
ATCC 9736
The following examples explain the invention.
Example 1 3- (N-yzitrosohydroxylafnino) -proniorzic acid
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Heat 6 g of u-phenyl-A-Ll- (2-carboxyethyl) I-nitrone for Smn at 90oC with 30ml of aqueous sulfuric acid at 25 "/ e. After cooling, the oil which separates is extracted ( benzaldehyde) with diethyl ether, and a solution of 24.1 g of Ba (OFI) .8H2O is added to the aqueous layer, the precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
The residual oil crystallizes when left, 2.28 g are obtained which melt at 124 to 126 C (dec). The compound is p-hydroxylaminopropionic acid with the formula: HOHN-CH2CHoCOOH
A mixture of 2.3 g of the above acid, 15 ml of water and 1.4 ml of acetic acid, previously cooled to 0 ° C, is added slowly at 0 ° C, a solution of 1.545 g of NaNO2 in 5 ml of water. After the addition of NaCl, the aqueous solution is extracted with diethyl ether in a continuous extraction apparatus. The solvent is removed by distillation and the residue is recrystallized from isopropyl ether.
1.85g of the compound is obtained, 3 (N-nitrosohydroxylamino) -propionic acid, which melts from 100 "to 104 C.
The starting compound, i.e. the above nitrone, is prepared as follows.
A mixture of 12 g of trans-benzaldoxime, 8.6 g of methyl acrylate, 5 g of triethylamine and 80 ml of ethanol is left to stand for 15 days at room temperature. The mixture is evaporated to dryness in vacuo.
The residual oil crystallizes on leaving and is recrystallized from isopropanol. We obtain 15.9g (77.3 Q / o) of a-phenyl-N [1- (2-carbomethoxyethyl)] nitrone (which melts at 60 to 620 C) of formula:
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When allowed to stand overnight at room temperature, with an equimolecular amount of sodium hydroxide in methanol, the ester is hydrolyzed to the free acid in almost quantitative yield. It melts at 174 to 176 C (ethanol).
Example 2
2-phernyl-3- (N-nitrosohydroxylamino) -propionic acid
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A mixture of 18 g of α-phenyl-N- [1- (2-phenyl-2-carboxyethyl)] - nitrone, 1.2 ml of hydrazine and 150 ml of ethanol at 45 ° C. is maintained for 4 h. The precipitate is collected. 10.5 g (86.5 / 0) of 2-phÚnyl3-hydroxylaminopropionic acid are obtained, which melts at 204 to 206 C (dec., Butanol).
Slowly added at 0 C a solution of 6.9 g of
NaNO2 in 100 ml of water Ó a solution of 18.1 g of the above acid, 100 ml of N hydrochloric acid. The precipitate is collected and dried. 19. 5g are obtained which melt from 103 to 106U C.
The product is 2-phenyl-3- (N-nitrosohydroxyl-amino) -propionic acid.
The starting compound, that is to say the above nitrone, is prepared by contacting 17.6 g of ethyl u-phenyl-acrylate, 12.1 g of trans-benzaldoxime, 170 ml of ethanol and 5.05 g of triethylamine for 15 days at room temperature.
The mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residual oil is recrystallized from a 1: 1 mixture of ethyl acetate and petroleum ether. 24.5 g are obtained which melt at 101 to 1020 C. The compound is u-phenyl-N- [1- (2-phenyl-2-carboethoxyethyl)] - nitrone of the formula:
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The free acid is obtained by moderate hydrolysis of the ethyl ester with a solution of sodium hydroxide in methanol. It melts from 156 to 1570 C.
Example 3
2-PhÚnyl-3- (N-nitrosohy droxylamino) -propionic acid diethylamide
4.48 g of α -phÚnyl- are refluxed for 2 hours.
N - [1 - (2 - phÚnyl - 2 - carboxyÚthyl)] - nitrone-diÚthylamide with 0.63 g of hydrazine and 25 ml of ethanol, then the solvent is removed by distillation. The residue is dissolved in 100 ml of diethyl ether and the ethereal solution is extracted with water. The organic phase is carefully dried over sodium sulphate, then hydrochloric acid is bubbled therein, which precipitates the diethylamide hydrochloride of p-hydroxylaminopropionic acid; 2.51 g are obtained which melt from 135 to 136c) C.
A solution of 3.45 g of NaNO 2 in 50 ml of water is gradually added from 0 to 50 ° C. to a solution of 13.6 g of the above hydrochloride in 130 ml of water. The precipitate is collected and dried. 24 g (908 of 2-phenyl-3- (N-nitrosohy-droxylamino) -propionic acid diethylamide are obtained, which melts at 98 to 100 ° C.
The above nitrone is prepared as follows:
A mixture of 70 g of N, N-diethylatropamide is left to stand for 14 days at room temperature.
C6H5C (: CH2) - CON (C2H5) 2 (prÚparÚ according to the usual process from atropic acid chloride and diethylamine, pe 99 C / 0.1 mm), 40 g of trans-benzaldoxime, 4 g sodium ethoxide and 300 ml of dioxane;
then the precipitate is collected and recrystallized from ethanol. 69 g of a-phenyl-N- [1- (2-phenyl-2-carboxyethyl)] - nitrone-diethylamide (which melts at 166 to 1680C) are obtained with the formula:
EMI3.2
Examples 4 to 8
The following compounds are prepared according to approximately the same process as that described in the first examples:
3- (N-nitrosohydroxylamino) -propionic acid diethylamide, of the formula:
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Acid-2-phenyl-3- (N-nitrosohydroxylamino) -butyric acid, of the formula:
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