"Composés hétérocycliques contenant un groupe
C-acétyle et leur procédé de préparation"
Composés hétérocycliques contenant un groupe C-acétyle et leur procédé de préparation.
La présente invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques contenant un groupe C-acétyle et leur procédé de préparation. Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux composés ayant la formule générale (III):
<EMI ID=1.1>
dans laquelle :
R est un groupe protecteur approprié pour une protection temporaire des amines et des amides.ou bien un groupe aryle, et
Z est un groupe alkyle.
Dans la définition de R, le groupe protecteur approprié pour une protection temporaire des amines et des amides est de préférence un groupe benzyle éventuellement substitué, et le terme "groupe aryle" est utilisé de préférence pour désigner un groupe phényle qui peut être éventuellement substitué.
Dans la définition de Z, le terme "alkyle" est utilisé pour désigner des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée, de préférence ayant 1 à 4 atomes de carbone et,mieux, pour désigner les groupes méthyle ou éthyle.
Les composés de la formule générale (III) dans laquelle R est un groupe aryle, de préférence un groupe phényle éventuellement substitué, sont des produits pharmaceutiquement actifs qui,plus particulièrement possèdent des propriétés antihypoxiques.
<EMI ID=2.1>
laquelle R représente un groupe protecteur, sont des produits intermédiaires valables d'une nouvelle voie de synthèse pour la préparation de la thiénamycine. La synthèse de la thiénamycine, dans laquelle les produits intermédiaires de la formule générale (III) sont obtenus.plus commodément et avec un rendement plus élevé que les produits intermédiaires des synthèses de la thiénamycine connus jusqu'à présent, est illustrée sur le schéma, ci- joint. Les produits composes de la
formule générale (III) représentatifs que l'on préfère davantage, contiennent un groupe 2,4-diméthoxybenzyle à la place de R.
La thiénamycine est un antibiotique bien connu avec un large spectre d'activité.qui a d'abord été préparé par voie microbiologique (spécification du brevet US n[deg.] 3 950 357) puis par voie synthétique (Demande de brevet allemande publiée
n[deg.] 2 751 597).
Les auteurs de la présente invention envisagent
de fournir une nouvelle voie de synthèse par laquelle le
<EMI ID=3.1>
simultanément.
Ils ont découvert qu'en acylant un (amino substitué)
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
dans laquelle R et Z ont les définitions ci-dessus, avec un dicétène et en soumettant le produit acylé à la cyclisation,
<EMI ID=6.1>
désirés.
Selon un autre aspect de la présente invention, un procédé pour la préparation des nouveaux composés de la
<EMI ID=7.1>
définitions que données ci-dessus, est fourni, et il consiste à faire réagir un composé de la formule générale (Dedans laquelle R et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus,avec
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
obtenu, qui contient éventuellement également un composé de formule générale (IIb):
<EMI ID=10.1>
dans laquelle R et Z ont les définitions ci-dessus, avec un alcoolate de métal alcalin et de l'iode ou avec un réactif similaire, et à isoler un composé, de la formule générale
(III) obtenu,dans lequel R et Z ont la définition ci-dessus,:. à partir du mélange réactionnel.
Selon la présente invention, dans un premier stade de la synthèse des composés de formule générale (III), un
<EMI ID=11.1>
Si les composés de formule générale (III) appropriés pour la préparation de la thiénamycine doivent être préparés, dans la formule générale (I) R représente un groupe protecteur approprié pour une protection temporaire des groupes amino et amido, de préférence un groupe benzyle ou benzyle substitué,
<EMI ID=12.1>
2,4-diméthoxybenzyle. Le composé de départ de la formule générale (I) que l'on préfère davantage est le (2,4--
<EMI ID=13.1>
composé est décrit dans l'exemple 1. Le composé de formule générale (I)�dans laquelle R est un groupe benzyle est connu
<EMI ID=14.1>
Si les composés de formule générale (III) montrant
une activité pharmaceutique doivent être préparés, dans la formule générale (I),.R représente un groupe aryle, de préférence un groupe phényle ou chlorophênyle. Certains des composés de formule générale (1") dans laquelle R est un groupe aryle, comprenant les composés dans lesquels R est un groupe phényle, sont connus dans la technique [Ber. 31 1815 (1895)� . Les
autres composés de départ représentatifs de formule générale
(I) peuvent être préparés par des procédés connus dans la bibliographie.
Les composés de formule générale (I) sont mis à
réagir avec le dicétène en présence d'un solvant organique. Comme solvant organique , on peut utiliser un solvant inerte
tel que le tétrahydrofuranne et le dioxanne ou des acides carboxyliques aliphatiques saturés qui sont liquides à la température ordinaire, par exemple les acides formique, acétique, propionique, etc.
La réaction est de préférence réalisée à des températures élevées,dans certains cas à la température d'ébullition du solvant.
Dans le premier stade de la réaction, les composés
de formule générale (lia) et éventuellement (IIb) sont obtenus. Dans les exemples concrets révélés dans la présente demande, dans les conditions de mesure de la RMN-H (CDC13) , la forme correspondant à la formule générale (lia) peut être décelée. Si,un composé dans lequel R est un groupe de 2,4-dimêthoxybenzyle est préparé, également la forme tautomère correspondant à la formule générale (IIb) peut être décelée dans le mélange réactionnel en une quantité inférieure à 5%. Tous les composés de formule générale (IIa) et (IIb) sont nouveaux.
Dans le second stade de la réaction, les composés de formule générale (IIa),qui peuvent contenir également des composés de formule générale (IIb)�sont transformés en composé de formule générale (III). Dans ce stade de la réaction, on utilise des alcoolates de métaux alcalins réactifs et de l'iode ou des réactifs similaires. La réaction est de préférence effectuée en présence d'un excès d'alcoolate de métal alcalin utilisé, de préférence un excès d'éthylate ou de méthylate de sodium ou de potassium. L'iode peut être remplacée par du brome ou une combinaison de brome et d'un thiocyanate de métal alcalin. Les réactifs qu'on préfère davantage sont l'iode et l'ëthylate de sodium. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un alcanol inférieur, de préférence l'éthanol,' ou d'un mélange d'alcanol et d'éther sous refroidissement.
Les nouveaux composés de formule générale (III) obtenus dans la réaction sont isolés du mélange réactionnel par des procédés connus dans la technique. L'isolation peut, par exemple être effectuée par chromatographie en couche mince ou par extraction et/ou évaporation.
La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après.
Exemple 1
a) On fait bouillir,pendant 8 heures,50 g (0,30 mole) de 2,4-diméthoxybenzaldéhyde et 34,4 ml (33,6 g, 0,31 mole) de benzylamine dans 300 ml de toluène sec en présence de 1 g
<EMI ID=15.1>
est continuellement éliminée par un séparateur d'eau. Ensuite, le toluène est chassé par distillation. L'huile résiduelle est dissoute dans 120 ml de dioxanne et 3,2 g de tétrahydroborate de sodium (III) sont ajoutés en refroidissant extérieurement avec de la glace, puis on ajoute encore 3,2 g du même composé après agitation pendant 2 heures.
Le mélange réactionnel est abandonné pendant 3 jours, dilué avec 400 ml d'eau,et l'huile résiduelle est secouée avec de l'éther, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé jusqu'à la moitié de son volume original. Ensuite, de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol est ajouté goutte à goutte à la solution d'éther, tout en refroidissant avec de l'eau glacée.
<EMI ID=16.1>
Calculé : C 65,41%, H 6,85%, Cl 12,07%, N 4,77%; Trouvé C 65,63%, H 7,30%, Cl 11,69%, N 4,72%.
b) On transforme le composé obtenu dans le stade la) en la base correspondante,et 175 g (0,68 mole) de benzyl-(2,4diméthoxybenzy� aminé obtenue sont, agités avec 89, 6 g (0,38 mole, <EMI ID=17.1>
jusqu'à ce que le mélange réactionnel se solidifie. Le mélange solidifié-est trituré avec environ 1 litre d'éther et le précipité cristallin est séparé par filtration.
(Dans ce procédé, l'excès de l'amine de départ peut être récupéré sous forme de bromhydrate avec un rendement de
95%). Le filtrat est évaporé et l'huile résiduelle est triturée avec de l'éthanol.
<EMI ID=18.1>
cristallisation dans l'éthanol.
Analyse pour C23H29N06 (415,47) .
Calculé : C 66,49%, H 7,04%, N 3,37%;
Trouvé C 66,58%, H 7,09%, N 3,43%.
<EMI ID=19.1> sont hydrogénés en présence d'environ 20 g d'un catalyseur à base de palladium sur du charbon, dans 500 ml d'éthanol sous la pression atmosphérique.
<EMI ID=20.1>
malonate de diéthyle qui, si on le désire, peuvent être transformés en le chlorhydrate correspondant avec l'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate fond à 122-124[deg.]C, après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.
<EMI ID=21.1>
Calculé : C 53,11%, H 6,69%, Cl 9,80%, N 3,87%; Trouvé C 52,51%, H 6,77%, Cl 10,30%, N 4,09%.
<EMI ID=22.1>
Spectre RMN-�H (CDC13) . 1,3 t (6H) ; 3,78 s (3H); 3,82 s (3H) ;
4,21 q (4H); 6,20 s (2H); 6,4-6,6 m
(2H) + 7,3-7,55 m (1H); 7,7 sz s (1H).
d) On fait bouillir 39,6 g (0,122 mole) de(2,4-diméthoxybenzylaminomalonate de diéthyle préparé selon l'exemple lc) avec 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mole) de dicétène dans 80 ml d'acide acétique glacial pendant 1/2 heure. L'acide acétique glacial est chassé par distillation au bain-marie,sous vide, l'huile'résiduelle est cristallisée par trituration avec 150 ml
<EMI ID=23.1>
acétate d'éthyle et recristallisée en ajoutant de l'éther de pétrole.On obtient 29,6 g (60%) de N-(2,4-diméthoxybenzyl)-3hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou le tautomère de ce produit. Point de fusion :
106 à 107[deg.]C.
Analyse pour C20H27N08 (409,43) :
Calculé : C 58,67%, H 6,65%, N 3,42%;
Trouvé C 58,79%, H 6,33%, N 3,34%.
<EMI ID=24.1>
2,08 (<Q,1H); 2,65 sz s (2H); 3,75 s
(6H); 3,8-4,15 m (4H); 6,7 sz s (2H);
6,25-6,45 m + 7,0-7,25 m (3H).
e) On met en suspension 20,5 g (50 mmoles) du produit de l'exemple ld) dans 50 ml d'éther anhydre et par deux ampoules à brome, simultanément .3,45 g (150 mmoles) de sodium métallique dans 100 ml d'éthanol absolu,et 12,7 g (50 mmoles) d'iode dans 150 ml d'éther anhydre, sont rapidement ajoutés tout en agitant énergiquement et en refroidissant extérieurement avec de la glace. Au mélange, on ajoute 5 g de bisulfite de soldium dissous dans 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le mélange est versé dans un entonnoir à décantation et la précipitation des sels minéraux est arrêtée en ajoutant 60 ml d'eau. La phase aqueuse est séparée et secouée avec deux fois 100 ml d'éther. La phase organique
est déshydratée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux (18,5 g) est recristallisé dans 30 ml de 2-propanol. On obtient 10,9 g (54%) de
<EMI ID=25.1>
xylate de diéthyle fondant à 84-85[deg.]C après recristallisation dans le 2-propanol.
<EMI ID=26.1>
Calculé : C 58,96%, H 6,19%, N 3,44%; Trouvé C 58,99%, H 6,04%, N 3,57%.
Spectre IR (KBr) : 2900, 1780, 1740, 1710 cm .
<EMI ID=27.1>
6,4 m (2H) + 7,07 d (1H) .
Exemple 2
a) A un mélange de 59,2 g (41,2 ml, 0,199 mole) de <EMI ID=28.1>
de triéthylamine, 24.g (24,3 ml, 0,207 mole) de benzylamine sont ajoutés goutte à goutte tout en refroidissant extérieurement intensivement avec de l'eau glacée, et en agitant énergiquement. Un mélange épais est obtenu qui est difficile à agiter. Le mélange est abandonné pendant 1,5 heure, trituré avec 100 ml d'éther, les cristaux précipités sont séparés
par filtration et au filtrat est ajouté goutte à goutte de-l'acide chlorhydrique dans l'éthanol. Le précipité cristallin est séparé par filtration et lavé avec de l'éther.
On obtient 23 g (31%) de benzylaminomalonate de diéthyle.HCl (composé de formule générale (I))fondant à
146-148[deg.]C avec décomposition.
b) 2,52 g (9,5 mmoles) de benzylaminomalonate de diéthyle préparé selon l'exemple 2a) dans 10 ml d'acide acétique glacial sont agités avec 0,8 g (0,73 ml. , 9,5 mmoles) de dicétène. L'acide acétique glacial est chassé par distillation sous vide. 3,06 g (92%) de N-benzyl-3-hydroxy3-mêthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate de diéthyle de formule générale (lia) et/ou le tautomère ayant la formule <EMI ID=29.1>
Spectre RMN-<1>H (CDC13).- 1,12 t (6H) ; 1,51 (3H) ; 2,68 s (2H);
3,65-4,25 m (5H); 4,8 s (2H); 7,2 s
<EMI ID=30.1>
c) On fait réagir le produit de l'exemple 2b) avec de l'éthylate de sodium et de l'iode comme décrit dans l'exempte lc). Par la chromatographie préparative en couche mince, on isole le 3-acétyl-1-benzyl-4-oxo-2,2-azétidinedicarboxylate de diéthyle sous forme d'un produit huileux. <EMI ID=31.1>
Spectre RMN- <1>3 C (CDC13): 13,61; 13,75; 30,07; 46,12; 62,47;
62,68; 65,74; 68,67; 127,74; 128,20;
128,37; 128,46; 128,54; 135,53; 162,57;
166,18; 166,30; 197,42.
Exemple 3
a) On fait bouillir 38 g (0,152 mole) d'anilino- <EMI ID=32.1>
38 ml d'acide acétique glacial avec 15,3.g (13,9 ml, 0,182 mole) de dicétène pendant 1/2 heure. L'acide acétique glacial est chassé par distillation sous vide au bain-marie. L'huile résiduelle est cristallisée par cristallisation avec de l'éther.
On obtient 36,5 g (72%) de N-phényl-3-hydroxy-3-
<EMI ID=33.1>
générale (lia) et/ou un composé correspondant de formule générale (IIb). Point de fusion : 98 à 99[deg.]C (mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole).
Analyse pour C17H21N06 (335,35):
Calculé C 60,88%, H 6,31%, N 4,18%;
Trouvé C 60,83%, H 6,15%, N 4,43%.
<EMI ID=34.1>
2,8 s (2H); 3,6 sz s (1H); 4-4,45 m
(4H); 7,2 s (5H).
b) 10,2 g (0,447 mole) de sodium métallique sont.dissous <EMI ID=35.1>
diéthyle préparé selon l'exemple 3a) sont ajoutés à la solution,. puis on ajoute 37,9 g (0,149 mole) d'iode dans 200 ml d'éther anhydre tout en agitant énergiquement. Une fois la réaction terminée, 8,5 ml (89 g, 0,149 mole) d'acide acétique glacial,
200 ml d'eau et 100 ml d'éther sont ajoutés au mélange réactionnel, la phase organique est séparée et la. phase aqueuse est secouée avec 100 ml d'éther. Les phases éthérées.sont combinées, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat
est évaporé. Le résidu huileux est recristallisé dans 50 ml
de 2-propanol. On obtient 31 g (62%) de 3-acétyl-1-phényl4-oxo-2,2-azétidinedicarboxylate de.diéthyle de formule générale (III),fondant à 55-56[deg.]C après cristallisation dans le 2-propanol.
<EMI ID=36.1>
Calculé : C 61,25%, H 5,75%, N 4,20%;
Trouvé C 61,38%, H 5,89%, N 4,24%.
<EMI ID=37.1>
Spectre RMN-<1>H (CDC13) : 1,12 t (6H) ; 2,3 s (3H) ; 4, 25 q (4H) ;
4,75 s (1H) ; 7,0-7,6 m (5H) .
Exemple 4
Le stadesde la réaction décrits dans l'exemple la)
et lb) peuvent être réalisés également dans une version combinée sans isoler le produit de l'exemple la) de la façon suivante :
109,7 g (0,66 mole) de 2,4-diméthoxybenzaldéhyde
et 72 ml (0,66 mole) de benzylamine dans 660 ml de méthanol sont agités à la température ordinaire pendant 20 minutes.
La suspension initiale devient lentement une solution claire. A cette solution,.13,2 g (0,33 mole) de tétrahydroborate de sodium (III-) sont ajoutés par petites portions tout en refroidissant extérieurement avec de l'eau glacée. Le cours de la réaction est contrôlé par la chromatographie en couche mince
<EMI ID=38.1>
d'acétone). Une fois la réaction terminée, le mélange est évaporé à siccité sous vide, au résidu on ajoute 300 ml d'eau et on le secoue avec 500 ml d'éther. La phase aqueuse est extraite avec deux fois 200 ml d'éther. Les phases éthérées combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, après quoi 112 ml (0,66 mole) de bromomalonate de diéthyle
et 93 ml (0,66 mole) de triéthylamine sont ajoutés à la solution d'éther. Le mélange réactionnel est agité à la température ordinaire pendant 2 à 3 jours. Le bromure de triéthylammonium précipité est filtré et lavé avec de l'éther. La liqueur mère est cristallisée dans 150 ml d'éthanol. On obtient 210 g de produit brut qui est recristallisé dans 400 ml d'éthanol .
On obtient 197 g (72%) de N-benzyl-N-(2,4-diméthoxybenzyl)-aminomalonate de diéthyle. Les constantes physiques du produit obtenu sont identiques à celles du produit de l'exemple lb).
Exemple 5
<EMI ID=39.1>
hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diëthyle sont mis en suspension dans 50 ml d'éther diéthylique sec. A la suspension, une solution de 1,72 g de sodium métallique dans 30 ml d'éthanol absolu et une solution de
6,35 g (0,025 mole) d'iode dans 50 ml d'éther diéthylique
sec, sont ajoutés goutte à goutte tout en agitant énergiquement et en refroidissant extérieurement avec de la glace. Le mélange est versé dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi 2 g de bisulfite de sodium et 2 ml d'acide acétique glacial sont ajoutés. La phase éthérée est séparée et la phase aqueuse est secouée avec trois fois 50 ml d'éther diéthylique. Les phases éthérées combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est trituré avec du 2-propanol pour donner 6,2 g (68%) du composé en titre sous forme cristallisée. Point de fusion : 70[deg.]C à 71[deg.]C (éthanol).
Analyse pour C18H21N07 (363,38):
Calculé : C 59,50%, H 5,82%, N 3,85%;
Trouvé C 59,04%, H 5,84%, N 4,08%.
<EMI ID=40.1>
1,22 (t, 3H, J=7,2 Hz),
2,33 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) ,
4,17 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,19 (q,2H, J=7,2 Hz), 4,7 (s, 1H) , 6,7
<EMI ID=41.1>
Le composé de départ de cet exemple est préparé dela façon suivante :
a) 24,6 g (0,2 mole) de 4-méthoxyaniline et 23,9 g
(17 ml, 0,1 mole) de bromomalonate de diéthyle sont agités à la température ordinaire pendant deux jours. La substance obtenue est triturée avec 100 ml d'éther diéthylique, le
<EMI ID=42.1>
filtration et lavé avec une petite quantité d'éther diéthylique. La liqueur mère est évaporée et le résidu est cristallisé en ajoutant une solution aqueuse diluée d'acide acétique. Obtenu : 13,2 g (47%) de 4-mêthoxyanilinomalonate de diéthyle fondant à 64-65[deg.]C (éthanol).
<EMI ID=43.1>
Calculé : C 59,77%, H 6,81%, N 4,99%; Trouvé C 59,99%, H 6,97%, N 5,25%.
<EMI ID=44.1>
3,67 (s, 3H) , 4,2 (q, 4H,
J=7,2 Hz), 4,62 (s, 1H),
4,1-4,5 (sz. s, 1H) ,
6,55 (2H)+6,73(2H), (AA'BB',
J=9 Hz) .
b) On fait bouillir 11,2 g (0,04 mole) de 4-méthoxyanilinomalonate de diéthyle dans 15 ml d'acide acétique glacial avec 4 g (3,7 ml , 0,048 mole) de dicétène pendant 1/2 heure. La solution est évaporée sous vide; le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique et filtré.
<EMI ID=45.1>
son tautomère,, fondant à 136-137[deg.]C (acétate d'éthyle).
Analyse pour C18H23N07 (<3>65,<3>8):
Calculé : C 59,17%, H 6,39%, N 3,83%;
Trouvé C 58,98%, H 6,90%, N 4,04%.
<EMI ID=46.1>
Spectre RMN-<1>H (CDC13) : 1,07 (t, 3H, J=7,2 Hz),
1,28 (t, 3H, J=7, 2 Hz) , 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 4,1 (q, 2H, J=7, 2 Hz) , 4,27 (q, 2H, J=7,2 Hz), 6,7 (2H)+7,0(2H), (AA'BB', J=9 Hz).
Explication du schéma réactionnel A :
1 formation du cétal ou du thiocétal (de préférence avec
l'éthylèneglycol ou avec le mercaptoéthanol)
2 dans laquelle Y1+ Y <2> = cétal ou thiocétal
3 halogénure de métal alcalin
4 chlorure d'acide alkyl--sulfonique ou arylsulfonique
<EMI ID=47.1>
6 dans laquelle Q est un groupe alkyle, de préférence
méthyle ou éthyle
7 acétone
<EMI ID=48.1>
10 2,3-dihydropyrane ou anhydride acétique
11 dans laquelle R est un groupe tétrahydropyranyle ou
acétyle
<EMI ID=49.1>
REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (III) :
<EMI ID=50.1>
dans laquelle :
R est un groupe protecteur approprié pour une protection
temporaire d'aminés et d'amides ou bien un groupe aryle, et Z est un groupe alkyle.
"Heterocyclic compounds containing a group
C-acetyl and their preparation process "
Heterocyclic compounds containing a C-acetyl group and process for their preparation.
The present invention relates to novel heterocyclic compounds containing a C-acetyl group and to the process for their preparation. More particularly, the present invention relates to new compounds having the general formula (III):
<EMI ID = 1.1>
in which :
R is a protective group suitable for temporary protection of amines and amides, or an aryl group, and
Z is an alkyl group.
In the definition of R, the protective group suitable for temporary protection of amines and amides is preferably an optionally substituted benzyl group, and the term "aryl group" is preferably used to denote a phenyl group which may be optionally substituted.
In the definition of Z, the term "alkyl" is used to denote straight or branched chain alkyl groups, preferably having 1 to 4 carbon atoms and more preferably to denote methyl or ethyl groups.
The compounds of general formula (III) in which R is an aryl group, preferably an optionally substituted phenyl group, are pharmaceutically active products which, more particularly have antihypoxic properties.
<EMI ID = 2.1>
which R represents a protective group, are valid intermediate products of a new synthetic route for the preparation of thienamycin. The synthesis of thienamycin, in which the intermediate products of general formula (III) are obtained more conveniently and with a higher yield than the intermediate products of syntheses of thienamycin known up to now, is illustrated in the diagram, attached. Compound products of the
more generally preferred representative general formula (III) contain a 2,4-dimethoxybenzyl group in place of R.
Thienamycin is a well-known antibiotic with a broad spectrum of activity. Which was first prepared microbiologically (specification of US patent n [deg.] 3,950,357) and then synthetically (German patent application published
n [deg.] 2,751,597).
The authors of the present invention envisage
to provide a new synthetic route by which the
<EMI ID = 3.1>
simultaneously.
They discovered that by acylating a (substituted amino)
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
in which R and Z have the above definitions, with a diketene and subjecting the acylated product to cyclization,
<EMI ID = 6.1>
desired.
According to another aspect of the present invention, a process for the preparation of the new compounds of
<EMI ID = 7.1>
definitions as given above, is provided, and it consists in reacting a compound of the general formula (In which R and Z have the same definitions as above, with
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
obtained, which optionally also contains a compound of general formula (IIb):
<EMI ID = 10.1>
in which R and Z have the above definitions, with an alkali metal alcoholate and iodine or with a similar reagent, and in isolating a compound, of the general formula
(III) obtained, in which R and Z have the above definition,:. from the reaction mixture.
According to the present invention, in a first stage of the synthesis of the compounds of general formula (III), a
<EMI ID = 11.1>
If the compounds of general formula (III) suitable for the preparation of thienamycin are to be prepared, in general formula (I) R represents a protective group suitable for temporary protection of the amino and amido groups, preferably a benzyl or benzyl group substituted,
<EMI ID = 12.1>
2,4-dimethoxybenzyl. The most preferred starting compound of the general formula (I) is (2,4--
<EMI ID = 13.1>
compound is described in Example 1. The compound of general formula (I) in which R is a benzyl group is known
<EMI ID = 14.1>
If the compounds of general formula (III) showing
pharmaceutical activity must be prepared, in the general formula (I). R represents an aryl group, preferably a phenyl or chlorophenyl group. Some of the compounds of general formula (1 ") in which R is an aryl group, including the compounds in which R is a phenyl group, are known in the art [Ber. 31 1815 (1895) �
other representative starting compounds of general formula
(I) can be prepared by methods known in the bibliography.
The compounds of general formula (I) are brought to
react with diketene in the presence of an organic solvent. As the organic solvent, an inert solvent can be used
such as tetrahydrofuran and dioxane or saturated aliphatic carboxylic acids which are liquid at room temperature, for example formic, acetic, propionic acids, etc.
The reaction is preferably carried out at elevated temperatures, in some cases at the boiling point of the solvent.
In the first stage of the reaction, the compounds
of general formula (IIa) and optionally (IIb) are obtained. In the concrete examples disclosed in the present application, under the conditions for measuring H-NMR (CDCl3), the shape corresponding to the general formula (IIa) can be detected. If a compound in which R is a 2,4-dimethoxybenzyl group is prepared, also the tautomeric form corresponding to the general formula (IIb) can be detected in the reaction mixture in an amount less than 5%. All the compounds of general formula (IIa) and (IIb) are new.
In the second stage of the reaction, the compounds of general formula (IIa), which may also contain compounds of general formula (IIb), are transformed into the compound of general formula (III). In this stage of the reaction, reactive alkali metal alcoholates and iodine or similar reagents are used. The reaction is preferably carried out in the presence of an excess of alkali metal alcoholate used, preferably an excess of ethylate or methylate of sodium or potassium. Iodine can be replaced with bromine or a combination of bromine and an alkali metal thiocyanate. The most preferred reagents are iodine and sodium ethylate. The reaction is preferably carried out in the presence of a lower alkanol, preferably ethanol, or of a mixture of alkanol and ether under cooling.
The new compounds of general formula (III) obtained in the reaction are isolated from the reaction mixture by methods known in the art. The isolation can, for example, be carried out by thin layer chromatography or by extraction and / or evaporation.
The present invention is illustrated by the following descriptive and nonlimiting examples.
Example 1
a) 50 g (0.30 mole) of 2,4-dimethoxybenzaldehyde and 34.4 ml (33.6 g, 0.31 mole) of benzylamine are boiled for 8 hours in 300 ml of dry toluene in the presence 1 g
<EMI ID = 15.1>
is continuously removed by a water separator. Then the toluene is distilled off. The residual oil is dissolved in 120 ml of dioxane and 3.2 g of sodium tetrahydroborate (III) are added while cooling externally with ice, then another 3.2 g of the same compound is added after stirring for 2 hours.
The reaction mixture is left for 3 days, diluted with 400 ml of water, and the residual oil is shaken with ether, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated to half its original volume. Then, hydrochloric acid in ethanol is added dropwise to the ether solution, while cooling with ice water.
<EMI ID = 16.1>
Calculated: C 65.41%, H 6.85%, Cl 12.07%, N 4.77%; Found C 65.63%, H 7.30%, Cl 11.69%, N 4.72%.
b) The compound obtained in stage la) is transformed into the corresponding base, and 175 g (0.68 mole) of benzyl- (2,4dimethoxybenzy & amine obtained are, stirred with 89.6 g (0.38 mole, <EMI ID = 17.1>
until the reaction mixture solidifies. The solidified mixture is triturated with approximately 1 liter of ether and the crystalline precipitate is separated by filtration.
(In this process, the excess of the starting amine can be recovered in the form of hydrobromide with a yield of
95%). The filtrate is evaporated and the residual oil is triturated with ethanol.
<EMI ID = 18.1>
crystallization from ethanol.
Analysis for C23H29N06 (415.47).
Calculated: C 66.49%, H 7.04%, N 3.37%;
Found C 66.58%, H 7.09%, N 3.43%.
<EMI ID = 19.1> are hydrogenated in the presence of approximately 20 g of a catalyst based on palladium on carbon, in 500 ml of ethanol under atmospheric pressure.
<EMI ID = 20.1>
diethyl malonate which, if desired, can be transformed into the corresponding hydrochloride with hydrochloric acid. The hydrochloride melts at 122-124 [deg.] C, after crystallization from ethyl acetate.
<EMI ID = 21.1>
Calculated: C 53.11%, H 6.69%, Cl 9.80%, N 3.87%; Found C 52.51%, H 6.77%, Cl 10.30%, N 4.09%.
<EMI ID = 22.1>
NMR spectrum - H (CDC13). 1.3 t (6H); 3.78 s (3H); 3.82 s (3H);
4.21 q (4H); 6.20 s (2H); 6.4-6.6 m
(2H) + 7.3-7.55 m (1H); 7.7 sz s (1H).
d) 39.6 g (0.122 mol) of diethyl (2,4-dimethoxybenzylaminomalonate prepared according to Example 1c) are boiled with 12.3 g (11.2 ml, 0.146 mol) of diketene in 80 ml of glacial acetic acid for 1/2 hour. The glacial acetic acid is removed by distillation in a water bath, under vacuum, the residual oil is crystallized by trituration with 150 ml
<EMI ID = 23.1>
ethyl acetate and recrystallized by adding petroleum ether. 29.6 g (60%) of N- (2,4-dimethoxybenzyl) -3hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2- are obtained. diethyl pyrrolidine dicarboxylate and / or the tautomer of this product. Fusion point :
106 to 107 [deg.] C.
Analysis for C20H27N08 (409.43):
Calculated: C 58.67%, H 6.65%, N 3.42%;
Found C 58.79%, H 6.33%, N 3.34%.
<EMI ID = 24.1>
2.08 (<Q, 1H); 2.65 sz s (2H); 3.75 s
(6H); 3.8-4.15 m (4H); 6.7 sz s (2H);
6.25-6.45 m + 7.0-7.25 m (3H).
e) 20.5 g (50 mmol) of the product of Example 1d) are suspended in 50 ml of anhydrous ether and with two dropping funnels, simultaneously. 3.45 g (150 mmol) of metallic sodium in 100 ml of absolute ethanol, and 12.7 g (50 mmol) of iodine in 150 ml of anhydrous ether, are quickly added while stirring vigorously and cooling externally with ice. To the mixture is added 5 g of soldium bisulfite dissolved in 200 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The mixture is poured into a separatory funnel and the precipitation of the mineral salts is stopped by adding 60 ml of water. The aqueous phase is separated and shaken with twice 100 ml of ether. The organic phase
is dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue (18.5 g) is recrystallized from 30 ml of 2-propanol. 10.9 g (54%) of
<EMI ID = 25.1>
diethyl xylate melting at 84-85 [deg.] C after recrystallization from 2-propanol.
<EMI ID = 26.1>
Calculated: C 58.96%, H 6.19%, N 3.44%; Found C 58.99%, H 6.04%, N 3.57%.
IR spectrum (KBr): 2900, 1780, 1740, 1710 cm.
<EMI ID = 27.1>
6.4 m (2H) + 7.07 d (1H).
Example 2
a) To a mixture of 59.2 g (41.2 ml, 0.199 mole) of <EMI ID = 28.1>
of triethylamine, 24 g (24.3 ml, 0.207 mole) of benzylamine are added dropwise while extensively cooling externally with ice water, and vigorous stirring. A thick mixture is obtained which is difficult to agitate. The mixture is left for 1.5 hours, triturated with 100 ml of ether, the precipitated crystals are separated
by filtration and to the filtrate is added dropwise from hydrochloric acid in ethanol. The crystalline precipitate is separated by filtration and washed with ether.
23 g (31%) of diethyl benzylaminomalonate are obtained. HCl (compound of general formula (I)) melting at
146-148 [deg.] C with decomposition.
b) 2.52 g (9.5 mmol) of diethyl benzylaminomalonate prepared according to example 2a) in 10 ml of glacial acetic acid are stirred with 0.8 g (0.73 ml., 9.5 mmol) diketene. The glacial acetic acid is removed by vacuum distillation. 3.06 g (92%) of N-benzyl-3-hydroxy3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate of general formula (IIa) and / or the tautomer having the formula <EMI ID = 29.1>
1 H NMR spectrum (CDCl 3). 1.12 t (6H); 1.51 (3H); 2.68 s (2H);
3.65-4.25 m (5H); 4.8 s (2H); 7.2 s
<EMI ID = 30.1>
c) The product of Example 2b) is reacted with sodium ethylate and iodine as described in Example 1c). By preparative thin layer chromatography, the 3-acetyl-1-benzyl-4-oxo-2,2-azetidinedicarboxylate is isolated in the form of an oily product. <EMI ID = 31.1>
NMR spectrum - <1> 3 C (CDCI3): 13.61; 13.75; 30.07; 46.12; 62.47;
62.68; 65.74; 68.67; 127.74; 128.20;
128.37; 128.46; 128.54; 135.53; 162.57;
166.18; 166.30; 197.42.
Example 3
a) Boil 38 g (0.152 mol) of anilino- <EMI ID = 32.1>
38 ml of glacial acetic acid with 15.3 g (13.9 ml, 0.182 mole) of diketene for 1/2 hour. The glacial acetic acid is removed by vacuum distillation in a water bath. The residual oil is crystallized by crystallization with ether.
36.5 g (72%) of N-phenyl-3-hydroxy-3- are obtained.
<EMI ID = 33.1>
general (IIa) and / or a corresponding compound of general formula (IIb). Melting point: 98 to 99 [deg.] C (mixture of ethyl acetate and petroleum ether).
Analysis for C17H21N06 (335.35):
Calculated C 60.88%, H 6.31%, N 4.18%;
Found C 60.83%, H 6.15%, N 4.43%.
<EMI ID = 34.1>
2.8 s (2H); 3.6 sz s (1H); 4-4.45 m
(4H); 7.2 s (5H).
b) 10.2 g (0.447 mole) of metallic sodium is dissolved <EMI ID = 35.1>
diethyl prepared according to Example 3a) are added to the solution. then 37.9 g (0.149 mole) of iodine are added to 200 ml of anhydrous ether while stirring vigorously. When the reaction is complete, 8.5 ml (89 g, 0.149 mole) of glacial acetic acid,
200 ml of water and 100 ml of ether are added to the reaction mixture, the organic phase is separated and the. aqueous phase is shaken with 100 ml of ether. The ethereal phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate
is evaporated. The oily residue is recrystallized from 50 ml
of 2-propanol. 31 g (62%) of 3-acetyl-1-phenyl4-oxo-2,2-azetidinedicarboxylated diethyl ester of general formula (III) are obtained, melting at 55-56 [deg.] C after crystallization in 2- propanol.
<EMI ID = 36.1>
Calculated: C 61.25%, H 5.75%, N 4.20%;
Found C 61.38%, H 5.89%, N 4.24%.
<EMI ID = 37.1>
1 H NMR spectrum (CDCl 3): 1.12 t (6H); 2.3 s (3H); 4.25q (4H);
4.75 s (1H); 7.0-7.6 m (5H).
Example 4
The reaction stages described in Example 1a)
and lb) can also be produced in a combined version without isolating the product of example la) as follows:
109.7 g (0.66 mole) 2,4-dimethoxybenzaldehyde
and 72 ml (0.66 mole) of benzylamine in 660 ml of methanol are stirred at room temperature for 20 minutes.
The initial suspension slowly becomes a clear solution. To this solution, 13.2 g (0.33 mole) of sodium tetrahydroborate (III-) are added in small portions while cooling externally with ice water. The course of the reaction is monitored by thin layer chromatography
<EMI ID = 38.1>
acetone). Once the reaction is complete, the mixture is evaporated to dryness under vacuum, to the residue is added 300 ml of water and it is shaken with 500 ml of ether. The aqueous phase is extracted with twice 200 ml of ether. The combined ethereal phases are dried over magnesium sulfate, filtered, after which 112 ml (0.66 mole) of diethyl bromomalonate
and 93 ml (0.66 mole) of triethylamine are added to the ether solution. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 to 3 days. The precipitated triethylammonium bromide is filtered and washed with ether. The mother liquor is crystallized from 150 ml of ethanol. 210 g of crude product are obtained which is recrystallized from 400 ml of ethanol.
197 g (72%) of diethyl N-benzyl-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -aminomalonate are obtained. The physical constants of the product obtained are identical to those of the product of example lb).
Example 5
<EMI ID = 39.1>
hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-diethyl dicarboxylate are suspended in 50 ml of dry diethyl ether. In the suspension, a solution of 1.72 g of metallic sodium in 30 ml of absolute ethanol and a solution of
6.35 g (0.025 mole) of iodine in 50 ml of diethyl ether
dry, are added dropwise while stirring vigorously and cooling externally with ice. The mixture is poured into 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride, after which 2 g of sodium bisulfite and 2 ml of glacial acetic acid are added. The ethereal phase is separated and the aqueous phase is shaken with three times 50 ml of diethyl ether. The combined ethereal phases are dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is triturated with 2-propanol to give 6.2 g (68%) of the title compound in crystallized form. Melting point: 70 [deg.] C to 71 [deg.] C (ethanol).
Analysis for C18H21N07 (363.38):
Calculated: C 59.50%, H 5.82%, N 3.85%;
Found C 59.04%, H 5.84%, N 4.08%.
<EMI ID = 40.1>
1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz),
2.33 (s, 3H), 3.7 (s, 3H),
4.17 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.7 (s, 1H), 6.7
<EMI ID = 41.1>
The starting compound for this example is prepared as follows:
a) 24.6 g (0.2 mole) of 4-methoxyaniline and 23.9 g
(17 ml, 0.1 mole) of diethyl bromomalonate are stirred at room temperature for two days. The substance obtained is triturated with 100 ml of diethyl ether, the
<EMI ID = 42.1>
filtration and washed with a small amount of diethyl ether. The mother liquor is evaporated and the residue is crystallized by adding a dilute aqueous solution of acetic acid. Obtained: 13.2 g (47%) of diethyl 4-methoxyanilinomalonate melting at 64-65 [deg.] C (ethanol).
<EMI ID = 43.1>
Calculated: C 59.77%, H 6.81%, N 4.99%; Found C 59.99%, H 6.97%, N 5.25%.
<EMI ID = 44.1>
3.67 (s, 3H), 4.2 (q, 4H,
J = 7.2 Hz), 4.62 (s, 1H),
4.1-4.5 (sz. S, 1H),
6.55 (2H) + 6.73 (2H), (AA'BB ',
J = 9 Hz).
b) 11.2 g (0.04 mole) of diethyl 4-methoxyanilinomalonate in 15 ml of glacial acetic acid are boiled with 4 g (3.7 ml, 0.048 mole) of diketene for 1/2 hour. The solution is evaporated in vacuo; the oily residue is triturated with diethyl ether and filtered.
<EMI ID = 45.1>
its tautomer, melting at 136-137 [deg.] C (ethyl acetate).
Analysis for C18H23N07 (<3> 65, <3> 8):
Calculated: C 59.17%, H 6.39%, N 3.83%;
Found C 58.98%, H 6.90%, N 4.04%.
<EMI ID = 46.1>
NMR spectrum <1 H (CDCI 3): 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz),
1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.58 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.76 (s, 3H ), 4.1 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 6.7 (2H) + 7.0 (2H), (AA 'BB', J = 9 Hz).
Explanation of reaction scheme A:
1 formation of the ketal or thiocetal (preferably with
ethylene glycol or with mercaptoethanol)
2 in which Y1 + Y <2> = ketal or thiocetal
3 alkali metal halide
4 alkyl sulfonic or aryl sulfonic acid chloride
<EMI ID = 47.1>
6 in which Q is an alkyl group, preferably
methyl or ethyl
7 acetone
<EMI ID = 48.1>
10 2,3-dihydropyran or acetic anhydride
11 in which R is a tetrahydropyranyl group or
acetyl
<EMI ID = 49.1>
CLAIMS
1. Compounds of general formula (III):
<EMI ID = 50.1>
in which :
R is a protective group suitable for protection
temporary amines and amides or an aryl group, and Z is an alkyl group.