FR2518998A1 - NOVEL ACETIC ACID HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION - Google Patents
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Abstract
NOUVEAUX COMPOSES HETEROCYCLIQUES D'ACIDE ACETIQUE REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALE I CI-APRES: (CF DESSIN DANS BOPI) OU Y ET Y FORMENT ENSEMBLE UN GROUPE DETACHABLE PROTECTEUR DU GROUPE CARBONYLE ET R EST UN GROUPE DETACHABLE PROTECTEUR DU RADICAL AMIDO. ON LES PREPARE EN ACTIVANT LE GROUPE CARBOXY D'UN COMPOSE REPRESENTE PAR LA FORMULE GENERALE III CI-APRES: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R, Y ET Y SONT TELS QUE DEFINIS PLUS HAUT, PUIS EN LE TRAITANT AVEC DU DIAZOMETHANE ET EN SOUMETTANT LE COMPOSE RESULTANT REPRESENTE PAR LA FORMULE GENERALE II CI-APRES: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R, Y ET Y SONT TELS QUE DEFINIS PLUS HAUT, A UN REARRANGEMENT DE DIAZOCETONE EN PRESENCE D'EAU. CES NOUVEAUX COMPOSES SONT D'INTERESSANTS COMPOSES UTILES DANS LA SYNTHESE DE LA THIENAMYCINE ET DE SES ANALOGUES.NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS OF ACETIC ACID REPRESENTED BY GENERAL FORMULA I BELOW: (CF DRAWING IN BOPI) OR Y AND Y TOGETHER FORM A DETACHABLE GROUP PROTECTING THE CARBONYL GROUP AND R IS A DETACHABLE GROUP PROTECTING RADICAL AMIDO. THEY ARE PREPARED BY ACTIVATE THE CARBOXY GROUP OF A COMPOUND REPRESENTED BY GENERAL FORMULA III BELOW: (CF DRAWING IN BOPI) OR R, Y AND Y ARE AS DEFINED ABOVE, THEN BY TREATING IT WITH DIAZOMETHANE AND SUBMITTING THE RESULTING COMPOUND REPRESENTED BY GENERAL FORMULA II BELOW: (CF DRAWING IN BOPI) OR R, Y AND Y ARE AS DEFINED ABOVE, TO REARRANGEMENT OF DIAZOCETONE IN THE PRESENCE OF WATER. THESE NEW COMPOUNDS ARE OF INTEREST, USEFUL COMPOUNDS IN THE SYNTHESIS OF THIENAMYCIN AND ITS ANALOGUES.
Description
La présente invention est relative à de nou-The present invention relates to new
veaux dérivés hétérocycliques d'acide acétique représen- calic heterocyclic derivatives of acetic acid
tés par la formule générale (I) ci-après: y 1 y 2 H by the following general formula (I): y 1 y 2 H
CHCOOHCHCOOH
H 3 C 2 XH 3 C 2 X
O sol N X(I) NR dans laquelle: Y 1 et y 2 forment ensemble un groupe détachable protecteur du groupe carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un radical thioanalogue de celui-ci et R est un groupe détachable protecteur du groupe amido, de O sol N X (I) NR in which: Y 1 and y 2 together form a detachable protecting group of the carbonyl group, preferably a ketal group or a thioanalogue radical thereof and R is a detachable group protecting the amido group,
préférence un groupe benzyle portant un ou plusieurs sub- preferably a benzyl group carrying one or more sub-
stituants alcoxy en C 1 à ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alc Dxy en C 1 -C alkoxy stituents or a phenyl group optionally bearing one or more alkoxy substituents in
1 à 4 '1 to 4 '
et à un procédé pour les préparer. and a process for preparing them.
Ces composés peuvent être convertis en thiénamy- These compounds can be converted to thienamy-
cine et composés apparentés,par exemple de la façon repré- and related compounds, for example in the manner
sentée dans le Schéma (A)felt in Diagram (A)
2 5 1 8 9 9 82 5 1 8 9 9 8
Schéma (A)Scheme (A)
H 2 COOHH 2 COOH
1 O1 O
CH 2 COOHCH 2 COOH
réduction 2-estérification r Xreduction 2-esterification r X
CH 2 COOCH 2 COO
NH 2 Z e roNH 2 Z e ro
CH 2 COOXCH 2 COOX
0 NH0 NH
réduct i on Hreduct on H
CH 2 COOHCH 2 COOH
NH sel du semiester malonique et 1 5 0) :j Lr f 4 4 j U tu O N id p Q) 4 j U) a) v 1 sel du semiester maloniaue H NH salt of the malonic semiester and 1 5 0): j Lr f 4 4 j u tu O N id p Q) 4 j U) a) v 1 salt of the malonic semiester H
: CH 2 COCH 2 COOQ: CH 2 COCH 2 COOQ
0 1 \R0 1 \ R
azide d'acide sulfonique m H 2 COCH 2 COOQ on a, sulfonic acid azide m H 2 COCH 2 COO 2
p a, Zj-àe-p a, Zj-ae
2 5 1 8 9 9 82 5 1 8 9 9 8
Schema (A) (Suite) r, O' ' -ee 1 5 :00 Q 0-acylation,+ formation de sel de mercaptan H &e Scheme (A) (Continued) 5: 00 Q 0-acylation, + mercaptan salt formation H & e
-Z,2 4 c"I.-Z, 24c.
1 % H e CH 2 COCN 2 COOQ ai Sel de Rh Dans les formules indiquées dans le Schéma (A), y 1, y 2 et R sont tels que définis plus haut, X est un groupe estérifiant sélectivement détaohable, In the formulas indicated in Scheme (A), y 1, y 2 and R are as defined above, X is a selectively detachable esterifying group,
Q est un groupe alkyle en C 1 à 5 ou un groupe benzyle sub- Q is a C 1-5 alkyl group or a benzyl group sub-
stitué,stitutes,
Q' est un groupe alkyle en C 1 à 5 ' un groupe benzyle sub- Q 'is a C 1 to C 5 alkyl group, a benzyl group sub-
stitué, un atome d'hydrogène ou un ion de métal alca- stituted, a hydrogen atom or an alkali metal ion
lin, etflax, and
R" est un groupe benzyle, aminoéthyle ou N-acyl-aminoéthy- R "is a benzyl, aminoethyl or N-acyl-aminoethyl group
le.the.
La thiénamycine, un antibiotique à large spec- Thienamycin, a broad-spectrum antibiotic
tre d'activité a d'abord été préparée par voie microbiolo- activity was first prepared microbiologically
gique (brevet américain n 3 850 375), puis ensuite par US Patent No. 3,850,375), and then by
synthèse chimique (brevet allemand n 2 751 597). chemical synthesis (German Patent No. 2,751,597).
La Demanderesse a pour but de fournir une nou- The purpose of the Claimant is to provide a new
velle voie pour synthétiser la thiénamycine et ses analo- way to synthesize thienamycin and its analogs
gues, selon laquelle le squelette azétidinone et la chalne that the azetidinone skeleton and the chalne
latérale r-hydroxyéthyle, ou une chaîne latérale suscepti- lateral r-hydroxyethyl, or a side chain susceptible
ble d'être facilement convertie en groupe c-hydroxyéthyle, sont formés simultanément dans la première étape de la to be easily converted to a c-hydroxyethyl group, are formed simultaneously in the first step of the
synthèse et l'intermédiaire-clé résultant est converti a- synthesis and the resulting key-intermediate is converted into
lors en produit final recherché.when in final product sought.
On a constaté que lorsqu'un (amino-protégé)-ma- It has been found that when (amino-protected) -ma-
lonate de dialkyle est acylé avec du dicétène et que ie produit acylé résultant est traité avec de l'iode et un dialkyl lonate is acylated with diketene and the resulting acylated product is treated with iodine and
alcoolate de métal alcalin, on obtient un composé d'azéti- alkali metal alcoholate, an azethane compound is obtained
dinone représenté par la formule générale (VI) ci-après dinone represented by the general formula (VI) below
HIC O C | óCOOZ) -HIC O C | óCOOZ) -
ontenant une chane -actyle latrale, qui peut tre u- a chain-side chain, which can be u-
contenant une chaîne c<-acétyle latérale, qui peut être u- containing a chain α-acetyl lateral, which can be u-
tilisé comme intermédiaire-clé dans la synthèse. used as a key intermediate in the synthesis.
Dans la formule ci-dessus, R est tel que défini plus haut et Z est un groupe alkyle en C 1 à 5 ' Les intermédiaires de formule générale (VI) et leur préparation sont décrits en détail dans la demande de In the above formula, R is as defined above and Z is C 1-5 alkyl. The intermediates of the general formula (VI) and their preparation are described in detail in the application for
brevet hongrois de la demanderesse n 2262/80 La prépara- applicant's Hungarian patent No. 2262/80.
tion de ces intermédiaires est aussi décrite dans les exemples ci-après. These intermediates are also described in the examples below.
On a aussi observé, qu'avant de convertir l'in- It has also been observed that before converting
termédiaire de formule générale (VI) en thiénamycine ou l'un de ses analogues, il est préférable de protéger le groupe cétone de la chaine latérale o C-acétyle avec un intermediate of the general formula (VI) to thienamycin or one of its analogues, it is preferable to protect the ketone group of the side chain o C-acetyl with a
groupe, en particulier un groupe cétal ou son thio-analo- group, in particular a ketal group or its thio-analog
gue, qui peut être éliminé lors d'une étape ultérieure de which can be eliminated in a later stage of
la synthèse L'éthylène glycol ou son thio-analogue, com- synthesis Ethylene glycol or its thio-analogue, com-
me du mercapto-éthanol, peut être appliqué de façon par- mercapto-ethanol, can be applied in a
ticulièrement préférée pour former le groupe éthylène-cé- particularly preferred for forming the ethylene-ethyl group.
tal ou hémithiocétal de protection Le composé résultant représenté par la formule générale (V) ci-après y yl H C C (co Oz)2 Protective talith or hemithioketal The resulting compound represented by the general formula (V) below y y H H C C (co Oz) 2
O ( O O 2 VO (O O 2 V
o)o)
o R, Z, y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, est trai- o R, Z, y 1 and y 2 are as defined above, is treated
té alors avec un halogénure de métal alcalin dans de la py- then with an alkali metal halide in py-
ridine ou un solvant voisin ou dans du diméthylsulfoxyde, ridine or a neighboring solvent or in dimethylsulfoxide,
pour obtenir un composé représenté par la formule généra- to obtain a compound represented by the general formula
le (IV) ci-après y 1 y 2 H H H C-C t COOZ (IV) below y 1 y 2 H H H C-C t COO 2
R(IV)R (IV)
o R, y 1, y 2 et Z sont tels que définis plus haut. o R, y 1, y 2 and Z are as defined above.
Le composé résultant de formule générale (IV) est The resulting compound of general formula (IV) is
un mélange d'isomères cis et trans Les isomères peuvent ê- a mixture of cis and trans isomers The isomers can be
tre séparés l'un de l'autre, soit par chromatographie, soit en fonction de leurs solubilités différentes L'isomère trans séparé, de formule générale (I Va)ci-après y 1 y' H H The separated trans-isomer of the general formula (I Va) hereinafter can be separated from one another by chromatography or according to their different solubilities.
H 5 C C _COOZH 5 C C OCOOZ
, (I Va), (I Va)
O \RGOLD
peut être converti en l'acide trans-carboxylique représen- can be converted to the transcarboxylic acid
té par la formule générale (III) ci-après yl y 2 H H by the general formula (III) below yl y 2 H H
H 3 -0 Y COOHH 3 -0 Y COOH
0 R0 R
par hydrolyse Il est plus avantageux, cependant, de by hydrolysis It is more advantageous, however, to
soumettre le mélange isomère lui-même à une hydrolyse, puis- subject the isomeric mixture itself to hydrolysis,
que la réaction est sélective, c'est-à-dire que, seul l'es- that the reaction is selective, that is, only the
ter trans se convertiten -l'acide carboxylique respectif. trans is converted to the respective carboxylic acid.
Certains des composés de formules générales (VI Some of the compounds of general formulas (VI
(IV) et (I Va) sont décrits dans la demande de brevet hon- (IV) and (I Va) are described in the Hon.
grois n 2263/80 de la Demanderesse, tandis que les autres représentants de ces composés et les composés représentés groise n 2263/80 of the Applicant, while the other representatives of these compounds and the compounds represented
par la formule générale (III) sont décrits dans des deman- by the general formula (III) are described in
des de brevet de la demanderesse La préparation des compo- Applicant's patent documents The preparation of the
sés des formules générales (VI) à (III) est aussi décrite from the general formulas (VI) to (III) is also described
dans les exemples de la présente invention. in the examples of the present invention.
On fait d'abord réagir l'acide trans-carboxylique séparé de formule générale (III) avec un activateur pour le groupe carboxy et ensuite avec du diazométhane, puis l'on soumet le composé résultant de formule générale (II) o R, y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut y y 2 H H H 3 CC T r COCHN 2 The trans-carboxylic acid separated from the general formula (III) is first reacted with an activator for the carboxy group and then with diazomethane, and then the resulting compound of the general formula (II) o R, y 1 and y 2 are as defined above yy 2 HHH 3 CC T r COCHN 2
(-)(-)
à un réarrangement de diazocétone (transposition de Wolff) en présence d'eau Dans cette dernière étape, on obtient to a rearrangement of diazoketone (Wolff transposition) in the presence of water In this last step, we obtain
les produits désirés de formule générale ( 1). the desired products of general formula (1).
Les composés de formules générales (I) à (VI) sont obtenus sous forme de mélanges racémiques. A partir de ces constatations, l'invention est relative à un procédé de préparation d'un nouveau composé représenté par la formule générale ( 1), dans laquelle: Yi et Y 2 forment ensemble un groupe protecteur détachable, du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou son thio-analogue et R est un groupe protecteur détachable,du radical amido, de préférence un groupe benzyleportant un ou plusieurs substituants alcoxy en C 1 à 4 ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants alcoxy en C 1 à 4 ' selon lequel un composé de formule générale (III), o R, Y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, est activé sur le groupe carboxy, puis amené à réagir avec du diazométhane, puis le composé résultant de formule générale (II), o R, Yl et Y 2 The compounds of general formulas (I) to (VI) are obtained in the form of racemic mixtures. From these observations, the invention relates to a process for the preparation of a novel compound represented by the general formula (1), in which: Y 1 and Y 2 together form a detachable protective group, preferably a carbonyl radical, preferably a ketal group or its thio-analogue and R is a detachable protecting group of the amido radical, preferably a benzyl group carrying one or more C 1-4 alkoxy substituents or a phenyl group optionally bearing one or more C 1 -C 4 alkoxy substituents. 4 'according to which a compound of general formula (III), wherein R, Y 1 and y 2 are as defined above, is activated on the carboxy group, then reacted with diazomethane, and the resulting compound of general formula (II), o R, Y 1 and Y 2
sont tels que définis plus haut, est soumis à un réarrange- are as defined above, is subject to a rearrangement
ment de diazocétone en présence d'eau, ou un composé de formule générale (Il), o R, Y 1 et diazoketone in the presence of water, or a compound of general formula (II), o R, Y 1 and
y 2 sont tels que définis plus haut, est soumis à un réarran- y 2 are as defined above, is subject to a
gement de diazocétone en présence d'eau, et le produit résultant de formule générale diazoketone in the presence of water, and the resulting product of the general formula
(I) est ensuite séparé.(I) is then separated.
La préparation des substances de départ de formu- The preparation of the starting substances of
le générale (III) est décrite en détail dans les exemples. the general (III) is described in detail in the examples.
L'acide azétidine carboxylique de formule géné- Azetidine carboxylic acid of general formula
rale (III) est activé d'abord sur le groupe carboxy Un (III) is activated first on the carboxy group A
quelconque agent activateur compatible avec le cycle t-lac- any activating agent compatible with the t-lac-
tame peut être appliqué à ce propos Il est préféré d'ac- can be applied in this respect It is preferred to
tiver le groupe carboxy en un anhydride mixte, but pour lequel le chloroformate d'éthyle se révèle particulièrement convenable L'anhydride mixte est formé en présence d'un the carboxy group to a mixed anhydride, for which ethyl chloroformate is particularly suitable. The mixed anhydride is formed in the presence of a
agent fixant l'acide, de préférence une amine tertiaire. acid-binding agent, preferably a tertiary amine.
Le sel de l'amine tertiaire qui se sépare du mélange réac- The salt of the tertiary amine which separates from the reaction mixture
tionnel peut être éliminé facilement. tional can be easily eliminated.
La forme activée du composé de formule (III) est alors amené à réagir avec du diazométhane Le diazométhane est préparé de préférence à partir de N-méthyl-N-nitroso-urée et est ajouté au mélange réactionnel, de préférence sous forme d'une solution éthérée Lorsque le dégagement de The activated form of the compound of formula (III) is then reacted with diazomethane. Diazomethane is preferably prepared from N-methyl-N-nitrosourea and is added to the reaction mixture, preferably in the form of a diazomethane. ethereal solution When the release of
gaz s'arrête, l'excès de diazométhane est décomposé de pré- gas stops, the excess diazomethane is decomposed
férence avec de l'acide acétique et le composé résultant with acetic acid and the resulting compound
de formule générale (II) est séparé du mélange réactionnel. of general formula (II) is separated from the reaction mixture.
Si besoin est, ce produit peut être purifié, par exemple, If necessary, this product can be purified, for example,
par chromatographie sur colonne.by column chromatography.
Ensuite, le composé résultant de formule géné- Then the resulting compound of general formula
rale (II) est soumis à un' réarrangement de Wolff, si bien que la chaîne çC-diazocétone latérale se convertit d'abord en cétène par élimination de l'azote et ensuite il réagit avec de l'eau pour former le produit désiré de formule (II) is subjected to a rearrangement of Wolff, so that the β C -diazoketone side chain first converts to ketene by removal of nitrogen and then reacts with water to form the desired product of formula
générale ( 1).general (1).
Le réarrangement de Wolff peut êtreamorcé avec un catalyseur, par irradiation d Mélange avec de la lumière The rearrangement of Wolff can be primed with a catalyst, by irradiating the mixture with light
ultraviolette, par un traitement thermique ou leur associa- ultraviolet, by heat treatment or their combination
tion L'irradiation par de la lumière ultraviolette se ré- irradiation with ultraviolet light is
vèle particulièrement intéressante Celle-ci peut être ré- particularly interesting This can be
alisée,par exemple, dans un photoréacteur, de préférence sous une atmosphère de gaz inerte, en présence d'eau et for example, in a photoreactor, preferably under an inert gas atmosphere, in the presence of water and
éventuellement d'un solvant organique inerte. optionally an inert organic solvent.
Le produit résultant peut être séparé du mélange réactionnel par évaporation et/ou par transfert de phase et peut être purifié,par exemple, par recristallisation, si The resulting product can be separated from the reaction mixture by evaporation and / or phase transfer and can be purified, for example, by recrystallization, if
cela est nécessaire.this is necessary.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de In addition to the foregoing, the invention also includes other arrangements which will be apparent from
la description qui va suivre.the following description.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du com- The invention will be better understood by means of the
plément de description qui va suivre, qui se réfère à des description which will follow, which refers to
exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne cons- examples of implementation of the method object of the present invention. It should be understood, however, that these examples of implementation are given merely by way of illustration of the subject of the invention, of which they do not constitute
tituent en aucune manière une limitation. in no way constitute a limitation.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
Acide Etrans-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxo- Etrans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxo) acid
lan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinylj-acétique lan-2-yl) -4-oxo-2-acetic azétidinylj
Un mélange de 2,25 g ( 6 mmoles) de trans-4-(dia- A mixture of 2.25 g (6 mmol) of trans-4- (dia)
zoacétyl)-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan- zoacetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxol)
2-2-yl)-2-azétidinone, 100 ml de tétrahydrofuranne dépourvu de péroxyde et 50 ml d'eau, est irradié pendant environ 4 heures avec une lampe à mercure sous haute pression (HPK 2-2-yl) -2-azetidinone, 100 ml of peroxide-free tetrahydrofuran and 50 ml of water are irradiated for about 4 hours with a high-pressure mercury lamp (HPK).
125)plongée dans le réacteur réalisé en verre Pyrex, sous at- 125) immersed in the reactor made of Pyrex glass, under
mosphère d'argon La solution est évaporée sous vide à un volume final de 50 ml et le concentrat est dilué avec de l'eau à 130 ml On ajoute 2,4 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium au mélange aqueux et on lave le mélange alcalin à trois reprises avec des portions de ml de dichlorométhane Ensuite, la phase aqueuse est acidifiée à p H= 2 avec de l'acide chlorhydrique aqueux concentré La solution acide est extraite à trois reprises Argon mosphere The solution is evaporated under vacuum to a final volume of 50 ml and the concentrate is diluted with water to 130 ml. 2.4 ml of a 10% aqueous solution of sodium hydroxide are added to the solution. aqueous mixture and the alkaline mixture is washed three times with 1 ml portions of dichloromethane. Then, the aqueous phase is acidified to pH = 2 with concentrated aqueous hydrochloric acid. The acid solution is extracted three times.
avec des portions de 20 ml de dichlorométhane et les ex- with 20 ml portions of dichloromethane and the ex-
traits sont combinés, séchés sur sulfate de magnésium,fil- traits are combined, dried over magnesium sulphate,
très et le filtrat est évaporé à sec Le résidu est re- very, and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is
cristallisé dans de l'éther On recueille 1,82 g ( 83 %) du composé recherché, sous forme d'une substance cristalline crystallized from ether 1.82 g (83%) of the title compound is collected as a crystalline substance.
blanche; p f: 124 C (éther).white; mp: 124 ° C (ether).
-1 IR (K Br): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm Analyse: valeurs calculées pour C 18 H 23 N 07 ( 365,37): IR (K Br): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm Analysis: Values calculated for C 18 H 23 N 07 (365.37):
C: 59,17 %, H: 6,34 %, N: 3,83 %;C: 59.17%, H: 6.34%, N: 3.83%;
valeurs trouvées:found values:
C: 59,22 %, H: 6,49 %, N: 4,07 %.C: 59.22%, H: 6.49%, N: 4.07%.
La substance de départ peut être préparée de la façon suivante: The starting material can be prepared as follows:
a) Un mélange de 109, 7 g ( 0,66 mole) de 2,4-dimétho- a) A mixture of 109.7 g (0.66 moles) of 2,4-dimetho-
xybenzaldéhyde, 72 ml ( 0,66 mole) de benzylamine et 660 ml de méthanol est agité à la température ambiante pendant minutes, si bien qu'une solution claire est obtenue à partir de la suspension La solution est refroidie avec de l'eau glacée et additionnée peu à peu de 13,2 g ( 0,33 mole) xylbenzaldehyde, 72 ml (0.66 mol) of benzylamine and 660 ml of methanol is stirred at room temperature for minutes, so that a clear solution is obtained from the suspension The solution is cooled with ice water and added little by little 13.2 g (0.33 mol)
d'hydrure borosodique.borosodium hydride.
Le progrès de la réaction est suivi oar chromatographie en couche mince (Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 9:1 de benzène et d'acétone) et à la fin de la réaction, le mélange est évaporé à sec, sous vide Le résidu est mélangé avec 300 ml d'eau et le mélange aqueux est The progress of the reaction is monitored by thin-layer chromatography (Stahl Kieselgel G, developer solvent: 9: 1 mixture of benzene and acetone) and at the end of the reaction, the mixture is evaporated to dryness under vacuum. The residue is mixed with 300 ml of water and the aqueous mixture is
extrait avec des portions de 500 ml, 200 ml et 200 ml d'éther. extracted with 500 ml portions, 200 ml and 200 ml of ether.
Les solutions éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis le filtrat est additionné de 112 ml ( 0,66 mole) de bromomalonate de diéthyle et de 33 ml ( 0,66 mole) de triéthylamine Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 à 3 jours Le bromure de triéthylammonium séparé, est filtré, puis lavé à l'éther La liqueur-mère est évaporée et le résidu est recristallisé dans 150 ml d'éthanol Le produit brut résultant ( 210 g) est à nouveau recristallisé dans 400 ml d'éthanol The ethereal solutions are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and the filtrate is then added with 112 ml (0.66 mol) of diethyl bromomalonate and 33 ml (0.66 mol) of triethylamine. the ambient temperature for 2 to 3 days The separated triethylammonium bromide is filtered and then washed with ether The mother liquor is evaporated and the residue is recrystallized from 150 ml of ethanol The resulting crude product (210 g) is new recrystallized in 400 ml of ethanol
et fournit 197 g ( 72 %) de N-benzyl-N-( 2,4-diméthoxybenzyl)- and provides 197 g (72%) of N-benzyl-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -
amino-mnalonate de diéthyle; p f: 62-630 C (éthanol). amino-mnalonate diethyl; p: 62-630 ° C (ethanol).
IR (K Br): 1750/1725 cm, d.IR (K Br): 1750/1725 cm, d.
b) 61,7 a ( 0,149 mole) de N-benzyl-N-( 2,4-dimétho- (b) 61.7 to (0.149 mole) of N-benzyl-N- (2,4-dimetho-
xybenzyl)-amino-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) ci-de S su S, sont hydrogénés dans 500 ml d'éthanol à la pression atmosphérique en présence d'environ 20 g de Diethyl xybenzyl) -amino malonate, prepared according to item a) of S su S, are hydrogenated in 500 ml of ethanol at atmospheric pressure in the presence of approximately 20 g of
catalyseur constitué par du palladium sur du charbon Le cata- catalyst consisting of palladium on charcoal
lyseur est filtré et le filtrat est évaporé On recueille 47,1 g ( 97 %) de ( 2,4-diméthoxybenzylamino)-malonate de diéthyle Le produit peut être converti en son chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique Le chlorhydrate fond à 122-124 "C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Analyse: Valeur calculées pour C 16 H 24 Cl NO 6 ( 361 82): C: 53,11 %; H: 6 69 %, Ci: 9 80 %; N: 3 87 %; " trouvées: The filtrate is filtered and the filtrate is evaporated. 47.1 g (97%) of diethyl (2,4-dimethoxybenzylamino) -malonate are collected. The product can be converted into its hydrochloride by reaction with hydrochloric acid. 122-124 ° C after recrystallization from ethyl acetate Analysis: Calculated for C 16 H 24 Cl NO 6 (361 82): C: 53.11%; H: 69%, C: 9 80% N, 87%; found:
C: 52 51 %, H: 6 77 %, Cl: 10 30 %; N: 4 09 %. C: 52 51%, H: 67%, Cl: 30%; N: 409%.
-1 IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 3 (s, 6 H), 3 78 (s, 3 H), 3 82 (s, 3 H), 4 21 (q, 4 H), 6 20 (s, 2 H), 6 46 6 (m, 2 H) + 7 3-7 55 IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm -1 H NMR (CDCl3): δ = 13 (s, 6H), 378 (s, 3H), 382 (s, 3H), 4 21 (q, 4H), 6 (s, 2H), 6,46 (m, 2H) + 7 3-7
(m, 1 H), 7 7 (large s, 1 H) ppm.(m, 1H), 7 (broad s, 1H) ppm.
c) Un mélange de 39,6 g ( 0,122 mole) de ( 2-4-dirméthoxv- c) A mixture of 39.6 g (0.122 mole) of (2-4-methoxypropionic)
benzjlamino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point b) ci-de S sus, 80 ml d'acide acétique glacial et 12,3 g ( 11,2 ml, 0,146 mole) de dicêtène, est porté à ébullition pendant 0,5 heure Le solvant, l'acide acétique glacial,est distillé sous vide sur un bain-marie d'eau et le résidu huileux est trituré avec 150 ml d'eau La substance cristalline résultante est dissoute dans 60 ml d'acétate d'éthyle et précipitée avec de l'éther de pétrole On recueille benzylamino) -diethyl malonate, prepared according to item b) above, 80 ml of glacial acetic acid and 12.3 g (11.2 ml, 0.146 mol) of dicetene, is boiled for 0, 5 hours The solvent, glacial acetic acid, is distilled under vacuum on a water bath of water and the oily residue is triturated with 150 ml of water. The resulting crystalline substance is dissolved in 60 ml of ethyl acetate and precipitated with petroleum ether One collects
29,6 g ( 60 %) de N-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-hydroxy-3-méthyl- 29.6 g (60%) of N- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-hydroxy-3-methyl-
-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son dioxo-2,2-pyrrolidine dicarboxylate and / or
tautomère,p f: 106-107 C.tautomer, p: 106-107C
Analyse: Valeur calculées pour C 20 H 27 NO 8 ( 409,43): Analysis: Value calculated for C 20 H 27 NO 8 (409.43):
C: 58,67 %, H: 6,65 %, N: 3,42 %;C: 58.67%, H: 6.65%, N: 3.42%;
" trouvées:"found:
C: 58,79 %, H: 6-,33 %, N: 3,34 %.C: 58.79%, H: 6-, 33%, N: 3.34%.
IR (K Br): 3400, 2950, 2850, 1730 ( 1740, sh), 1710 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 1 (t, 3 H), 1 17 (t,3 H), 1 52 (s,% 3 H), 2 8 (< O 1 H), 2 65 (large s, 2 H), 3 75 (s, 6 H), 3.8-4 15 (m, 4 H), 6 7 (large s, 2 H), 6 25-6 45 (m) + 7 0-7 25 IR (K Br): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740, sh), 1710 cm H NMR (CDCl3): 6 = 1 (t, 3H), 17 (t, 3H), 1 52 (s,% 3H), 28 (<0 1H), 265 (broad s, 2H), 375 (s, 6H), 3.8-4 (m, 4H), 67 ( broad s, 2H), 6 25-6 45 (m) + 7 0-7 25
(m, 3 H) ppm.(m, 3H) ppm.
d) On met 20,5 g ( 50 mmoles)du produit préparé de d) 20.5 g (50 mmol) of the product prepared from
la façon décrite dans le point c) ci-dessus à la sus- the manner described in point (c) above to the
pension dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute simultanément r.ne solution de 3,45 g ( 150 mmoles) de sodium métallique dans 100 ml d'éthanol anhydre et une solution de 12,7 g ( 50 mmoles) d'iode dans 150 ml d'éther anhydre, à partir de deux ampoules à brome,à la suspension vigoureusement agitée et refroidie par de l'eau glacée Ensuite, on ajoute au mélange agité, 5 g d'hydrosulfite de sodium, dissous dans The solution is dissolved in 50 ml of anhydrous ether and a solution of 3.45 g (150 mmol) of sodium metal in 100 ml of anhydrous ethanol and a solution of 12.7 g (50 mmol) of iodine are added simultaneously. in 150 ml of anhydrous ether, from two bromine ampoules, to the vigorously stirred suspension and cooled with ice water. Then, 5 g of sodium hydrosulphite, dissolved in
ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride.
Le mélange est introduit dans une ampoule à décanter et 60 ml The mixture is introduced into a separating funnel and 60 ml
d'eau sont ajoutés pour dissoudre les sels minéraux séparés. of water are added to dissolve the separated mineral salts.
La phase organique est enlevée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé Le résidu huileux, pesant 18,5 g est cristallisé dans 30 ml de The organic phase is removed, dried over magnesium sulphate, filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue, weighing 18.5 g, is crystallized in 30 ml of
2-propanol On obtient: 10 9 g ( 54 %) de 3-acétyl-1-( 2,4- 2-propanol There are obtained: 10 9 g (54%) of 3-acetyl-1- (2,4-
diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de dimethoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate
diéthyle; p f: 84-85 C ( 2-propanol). diethyl; 84-85 ° C (2-propanol).
Analyse: Valeun calculées pour C 20 H 25 NO 8 1407 41): Analysis: Calcul calculated for C 20 H 25 NO 8 1407 41):
C: 58 96 %, H: 6 19 %, N: 3 44 %;C: 58 96%, H: 61%, N: 44%;
trouvées:found:
C: 58 99 %, H: 6 04 %, N: 3 57 %.C: 58 99%, H: 64%, N: 577%.
H RMN (CDC 13): 6 = 1 12 (t, 3 H), 1 21 (t, 3 H), 2 31 (s, 3 H), 3 76 (s, 6 H), 3 8-3 4 (m, 4 H), 4 53 (d, 1 H), 4 63 1 H NMR (CDCl3): δ = 12 (t, 3H), 121 (t, 3H), 31 (s, 3H), 376 (s, 6H), 38-3. (m, 4H), 453 (d, 1H), 463
(d, 1 H), 4 69 (s, 1 H), 6 3-6 4 (m, 2 H) + 7 07 (d, 1 H) ppm. (d, 1H), 46 (s, 1H), 6 3-6 (m, 2H) + 70 (d, 1H) ppm.
e) On ajoute goutte à goutte 179 ml ( 206 g, 1,452 mole) de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à une solution:viooureusement agitée de 179 g ( 0,484 mole) de e) 179 ml (206 g, 1.452 moles) of boron trifluoride-diethyl etherate were added dropwise to a stirred solution of 179 g (0.484 mole) of
3-acétyl-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine- 3-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azetidine
dicarboxylate de diéthyle et 107 ml ( 120 g, 1,936 mole) d' é thyl è neg lycol dans 500 ml de dioxane a nhydre, tandis qu'un refroidissement par de l'eau glacée est assuré Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant un jour, pendant lequel il est agité de temps en temps Ensuite, on ajoute lentement 415 g ( 1,452 mole) de Na CO 3, 10 H 20 au mélange agité et refroidi avec de l'eau glacée et on agite le mélange pendant minutes Ensuite, on ajoute 1 litre d'éther et 1 litre d'eau et les phases sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est secouée à deux reprises avec des portions de 500 ml d'éther diéthylique La phase éthérée est séchée sur diethyl dicarboxylate and 107 ml (120 g, 1.936 mole) of ethylheol lycol in 500 ml of dioxane to nhyd, while cooling with ice water is provided The reaction mixture is allowed to stand at room temperature One hour later, during which it is stirred periodically, 415 g (1.452 mol) of Na 2 CO 3, 10H 2 are slowly added to the stirred mixture and cooled with ice water and the mixture is stirred for a period of one hour. Then 1 liter of ether and 1 liter of water are added and the phases are separated from each other. The aqueous phase is shaken twice with 500 ml portions of diethyl ether. dried on
du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated.
Le résidu est additionné de 33,9 g ( 0,58 mole) de chiorure de sodium, 17, 4 ml ( 0,968 mole) d'eau et 220 ml de diméthyl The residue is supplemented with 33.9 g (0.58 mol) of sodium chloride, 17.4 ml (0.968 mol) of water and 220 ml of dimethyl
sulfoxyde et le mélange est agité sur un bain d'huile à 80 'C. sulfoxide and the mixture is stirred on an oil bath at 80 ° C.
Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl, solvant The progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl, solvent
révélateur: mélange 6:4 de benzene et d'acétate d'éthyle). developer: 6: 4 mixture of benzene and ethyl acetate).
A la fin de la réaction, c'est-à-dire après environ 15 heures, le mélange est versé dans 1100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le mélange résultant est secoué avec 1000 ml, puis deux fois avec des portions de 500 ml d'éther diéthylique lessolutions éthérées sont combinées, décolorées avec du charbon, séchées sur du sulfate de magnésium et le filtrat est éva Doré à un volume final d'environ 200 ml Cette solution concentrée est refroidie avec de l'eau glacée At the end of the reaction, i.e. after about 15 hours, the mixture is poured into 1100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, the resulting mixture is shaken with 1000 ml, then twice with portions. 500 ml of diethyl ether, the ether solutions are combined, decolorized with charcoal, dried over magnesium sulfate and the filtrate is evaporated to a final volume of about 200 ml This concentrated solution is cooled with ice water
et fournit 59 g ( 35 %) de trans-i-( 2,4-diméthoxybenzyl)- and provides 59 g (35%) of trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl)
3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle; P f: 950 C. Ethyl 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinecarboxylate; P f: 950 C.
f) UN mélange de 0,5 g ( 1,2 mmole) de 3-acétyl- f) A mixture of 0.5 g (1.2 mmol) of 3-acetyl-
1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle préparé selon le point d) ci-dessus, 3 ml de tétrahydrbfurane anhydre et 0,53 g ( 3,6 mmoles) de mercapto-éthanol, est porté à ébullition pendant 4 heures, puis 10 ml d'eau et 10 ml de chloroforme sont ajoutés au mélange de réaction La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le produit est séparé du filtrat par chromatographie prépa- rative en couche mince (adsorbant: Kieselgel 60 PF 254 + 366, Diethyl 1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate prepared according to (d) above, 3 ml of anhydrous tetrahydroburane and 0.53 g (3.6 mmol) of mercaptoethanol, is boiled for 4 hours, then 10 ml of water and 10 ml of chloroform are added to the reaction mixture The organic phase is separated, washed with a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried on magnesium sulphate, filtered and the product separated from the filtrate by preparative thin-layer chromatography (adsorbent: Kieselgel 60 PF 254 + 366,
mélange révélateur: mélange 8:2 de toluène et d'acétone). developer mixture: 8: 2 mixture of toluene and acetone).
On obtient:We obtain:
0.30 g ( 53 %) de 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3- 0.30 g (53%) of 1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-
( 2-méthyl-1,3-oxathiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine- (2-Methyl-1,3-oxathiolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azetidine
dicarboxylate de diéthyle.diethyl dicarboxylate.
H RMN (CDC 13)î 6 = 0 8-1 55 (m, 6 H), 1.72 + 1 77 (d, 3 H), 2 9 -3 4 (m, 2 H), 3 75 (s, 6 H), 1 H NMR (CDCl 3) δ = 0 8-155 (m, 6H), 1.72 + 1 77 (d, 3H), 29 -3 (m, 2H), 375 (s, 6). H),
4 0-5 O (m, 9 H), 6 4 (m, 2 H) + 7 1 (d, 1 H) ppm. 40-50 (m, 9H), 64 (m, 2H) + 7 (d, 1H) ppm.
g) Une solution de 5,21 g ( 0,130 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau est ajoutée à une suspension de g) A solution of 5.21 g (0.130 mol) of sodium hydroxide in 60 ml of water is added to a suspension of
41,2 g ( 0 109 mole) de trans-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2- 41.2 g (0 109 mol) of trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-
méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle préparé selon le point e) ci-dessus, dans 50 ml d'éthanol sous agitation et avec refroidissement avec de l'eau glacée et l'agitation est poursuivie jusqu'à obtention d'une solution claire (environ 20 minutes) On ajoute 100 ml d'eau à la solution et secoue le mélange avec 100 ml d'éther La phase aqueuse est acidifiée à p H = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis secouée rapidement avec 100 ml, puis ethyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinecarboxylate prepared in accordance with (e) above, in 50 ml ethanol with stirring and cooling with ice water and stirring is continued until a clear solution is obtained (approximately 20 minutes) 100 ml of water are added to the solution and the mixture is shaken with 100 ml of ether. The aqueous phase is acidified with water. = 1 with aqueous concentrated hydrochloric acid, then shaken rapidly with 100 ml, then
deux fois avec des portions de 50 ml de dichlorométhane. twice with 50 ml portions of dichloromethane.
Les solutions dichlorométhaniques sont réunies, séchées The dichloromethane solutions are combined, dried
sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. on magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated.
Le résidu huileux est cristallisé à partir d'un mélange de toluene et d'éther de pétrole pour fournir 35 g ( 92 %) The oily residue is crystallized from a mixture of toluene and petroleum ether to provide 35 g (92%)
d'acide trans-l-( 2,4-diméthoxybenzvl)-3-( 2-méthyl-1,3- trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-
dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique; p f: dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidine-carboxylic acid; p f:
117-118 "C (toluène).117-118 ° C (toluene).
Analyse: Valeurs calculées pour C 17 H 21 NO 7 ( 351 35): Analysis: Calculated for C 17 H 21 NO 7 (351 35):
C: 58 11 %, H: 6 03 %, N: 3 99 %;C: 58 11%, H: 63%, N: 99%;
Valeurstrouvées:valuesFound:
C: 58 17 %, H: 6 30 %, N: 4 24 %C: 58 17%, H: 6 30%, N: 4 24%
IR (K Br): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm 1. IR (K Br): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm1.
1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 39 (s,3 H), 3 50 (d, 1 H, J= 2 5 Hz), 3 77 (s, 3 H, 3 79 (s,3 H), 3 86 (d, 1 H, J= 2 5 Hz), 3.96 (m, 4 H), 4 21 + 4 56 (d, 2 H, JAB= 15 Hz), 6 44 1 H NMR (CDCl3): 6 = 1 39 (s, 3H), 350 (d, 1H, J = 25 Hz), 377 (s, 3H, 379 (s, 3H)) , 86 (d, 1H, J = 25 Hz), 3.96 (m, 4H), 41 + 46 (d, 2H, JAB = 15Hz), 6
1 (m, 2 H)+ 7 15 (d, 1 H, J= 10 Hz), 7 58 (large s, 1 H)ppm. 1 (m, 2H) + 7 (d, 1H, J = 10Hz), 768 (broad s, 1H) ppm.
h) 7,3 ml ( 52,5 mmoles) de triéthyl amine sont h) 7.3 ml (52.5 mmol) of triethylamine are
ajoutés à une solution de 17 6 g ( 50 mmoles) d'acide trans- added to a solution of 17 6 g (50 mmol) of trans-
1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 1- (2,4-Dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)
* 4-oxo-2-azétidine-carboxylique préparé selon le point g) ci-dessus, dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis ,0 ml ( 52,5 mmoles) de chloroformate d'éthyle sont ajoutés au mélange, refroidi avec de la glace Le mélange est refroidi à -15 C, agité à cette température pendant 20 minutes et le sel de triéthylamine séparé est filtré à la même température sous atmosphère d'argon Une solution de mmoles de diazométhane dans 230 ml d'éther diéthylique froid est ajoutée au filtrat Le mélange est agité, laissé se réchauffer à la température ambiante et après 2 heures d'agitation, évaporé à sec Le résidu brun épais est dissous4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid prepared according to item g) above, in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran, then 0 ml (52.5 mmol) of ethyl chloroformate are added to the mixture, cooled with The mixture is cooled to -15 ° C., stirred at this temperature for 20 minutes and the separated triethylamine salt is filtered at the same temperature under an argon atmosphere. A solution of mmol of diazomethane in 230 ml of cold diethyl ether is The mixture is stirred, allowed to warm to ambient temperature and after 2 hours of stirring, evaporated to dryness. The thick brown residue is dissolved.
dans 20 ml de benzène et le produit est séparé par chroma- in 20 ml of benzene and the product is separated by chroma-
tographie sur colonne (adsorbant: 150 g de Kieselgel 60, 0 = 0,063 à 0, 200 mm, agent éluant: mélange 7:2 de benzène column chromatography (adsorbent: 150 g of Kieselgel 60, 0 = 0.063 to 0, 200 mm, eluting agent: 7: 2 mixture of benzene
et d'acétone) On recueille: 12 0 g ( 64 %) de trans-4- and acetone): 12 0 g (64%) of trans-4-
(diazoacétyl)-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3- (diazoacetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-
dioxolan-2-yl)-2-azétidinone. Analyse: Valeuircalculées pour C 18 H 21 N 306 ( 375 37): dioxolan-2-yl) -2-azetidinone. Analysis: Calculated Values for C 18 H 21 N 306 (375 37):
C:57 59 %, H: 5 64 %;C: 57 59%, H: 64%;
Valeurs trouvées C:57 78 %, H: 5 39 %. Found values C: 57 78%, H: 39%.
IR (K Br): 2900, 2110, 1760 cm 1.IR (Br K): 2900, 2110, 1760 cm -1.
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
Acideftrans-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxy- Acideftrans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxy)
phényl)-4-oxo-2-azétidiny 17-acétique phenyl) -4-oxo-2-azetidin 17-acetic acid
3,3 g ( 0,01 mole) de trans-4-(diazoacétyl)-3- 3.3 g (0.01 mol) of trans-4- (diazoacetyl) -3-
( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-2-azéti- dinone sont dissous dans un mélange de 50 ml d'eau et de ml de tétrahydrofurane Le mélange est irradié avec une lampe à mercure à haute pression dans un photoréacteur sous atmosphère d'azote, à la température ambiante et le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl;solvant (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -2-azetidinone are dissolved in a mixture of 50 ml of water and 1 ml of tetrahydrofuran. The mixture is irradiated with a mercury lamp at high pressure in a photoreactor under a nitrogen atmosphere at ambient temperature and the progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl;
révélateur: mélange 7:1 de benzène et d'acétone) Lors- developer: 7: 1 mixture of benzene and acetone)
que la réaction est terminée, le tétrahydrofurane est chas- the reaction is complete, tetrahydrofuran is
sé par distillation sous vide, le résidu est alcalinisé avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et la solution est lavée à deux reprises avec des portions The residue is distilled off in vacuo and the residue is made alkaline with 20% aqueous sodium hydroxide and the solution is washed twice with
de 15 ml de dichlorométhane La phase aqueuse est acidi- 15 ml of dichloromethane The aqueous phase is acidic
fiée à p H 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré a- at pH 1-2 with concentrated hydrochloric acid
queux, puis extraite à trois reprises avec des portions de and then extracted three times with
20 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réu- 20 ml of dichloromethane The organic phases are combined
nies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé On recueille 1,6 g ( 50 %) du produit recherché: Analyse: valeurs calculées pour C 16 H 19 N 06 ( 321,33): dried, dried over magnesium sulphate, filtered and the filtrate evaporated. 1.6 g (50%) of the desired product were collected: Analysis: calculated for C 16 H 19 N 6 O (321.33):
C: 59,80 %, H: 5,96 %, N: 4,36 %;C: 59.80%, H: 5.96%, N: 4.36%;
valeurs trouvées:found values:
C: 59,60 %, H: 5,76 %, N: 4,08 %.C: 59.60%, H: 5.76%, N: 4.08%.
-1 IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm La substance de départ peut être préparée de la façon suivante: a) Un mélange de 24,6 g ( 0,2 mole) de 4méthoxyaniline et 23,9 g ( 17 ml, 0,1 mole) de bromomalonate de diéthyle est agité à la température ambiante pendant 2 jours La masse résultante est triturée avec 100 ml d'éther diéthylique, le bromhydrate de 4-méthoxyanisidine séparé est filtré et lavé avec une petite quantité d'éther diéthylique La liqueur-mère est évaporée et le résidu est cristallisé dans de l'acide acétique dilué On obtient 13 2 g( 47 %) de ( 4- méthoxyanilino) IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm The starting material can be prepared in the following manner: a) A mixture of 24.6 g (0.2 mol) of 4 methoxyaniline and 23.9 g ( 17 ml, 0.1 mole) of diethyl bromomalonate is stirred at room temperature for 2 days. The resulting mass is triturated with 100 ml of diethyl ether, the separated 4-methoxyanisidine hydrobromide is filtered and washed with a small amount of diethyl bromomalonate. Diethyl ether The mother liquor is evaporated and the residue is crystallized from dilute acetic acid. 13 g (47%) of (4-methoxyanilino) are obtained.
-malonate de diéthyle: p f: 64-65 C (éthanol). diethyl malonate: mp: 64-65 ° C (ethanol).
Analyse: Valeurs calculées pour Cl 4 H 19 NO 5 ( 281 31): Analysis: Values calculated for Cl 4 H 19 NO 5 (281 31):
C: 59,77 %, H: 6 81 %, N: 4 99;C: 59.77%, H: 81%, N: 499;
Valeurs trouvées C: 59,99 %, H: 6 97 %, N: 5 25 c -1 IR (K Br): 3300, 1775, 1725 cm 1 H R 4 N (CD C 13): 6 = 1 23 (t, 6 H, J = 7 2 Hz), 3 67 (s, 3 H), 4,2 (q, 4 H, J = 7 2 Hz), 4,62 (s, 1 H), 4 1-4 5 (large Found values C: 59.99%, H: 6 97%, N: 5 25 c -1 IR (K Br): 3300, 1775, 1725 cm 1 HR 4 N (CD C 13): 6 = 1 23 (t , 6H, J = 72Hz), 367 (s, 3H), 4.2 (q, 4H, J = 72Hz), 4.62 (s, 1H), 4 1-4 5 (large
s, 1 H), 6,55 ( 2 H) + 6 73 ( 2 H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm. s, 1H), 6.55 (2H) + 6 73 (2H, AA'BB ', J = 9Hz) ppm.
b) Un mélange de 11,2 g ( 0,04 mole) de ( 4-méthoxv- (b) A mixture of 11.2 g (0.04 mole) of (4-methoxy)
anilino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) c i de S S u S, 5 ml d'acide acétique glacial et 4 g ( 3,7 ml, 0,048 mole) de dicétène est porté à ébullition pendant 0,5 heure La solution est évaporée sous vide, le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique et le solide anilino) -diethyl malonate, prepared according to item a) ci of SS u S, 5 ml of glacial acetic acid and 4 g (3.7 ml, 0.048 mole) of diketene is boiled for 0.5 hour The The solution is evaporated under vacuum, the oily residue is triturated with diethyl ether and the solid
est filtré et séparé On recueille 10 5 g ( 72 %) de 1-( 4- is filtered and separated. 10 g (72%) of 1- (4-
méthoxyphényl)-3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine- methoxyphenyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine
dicarboxylate de diéthvle et/ou son tautomère; p f: diethyl dicarboxylate and / or its tautomer; p f:
136-137 C (acetate d'éthyle).136-137 ° C (ethyl acetate).
Analyse: Valeurscalculées pour C 18 H 23 N 07 ( 365 38): Analysis: Calculated values for C 18 H 23 N 07 (365 38):
C: 59 17 %, H: 6 39 N: 3 83;C: 59 17%, H: 639 N: 833;
Valeurs trouvées C: 58 98 %, H: 6 90, N: 4 04 %. Found values C: 58 98%, H: 6.90, N: 404%.
IR (Y Br): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 07 (t, 3 H, J= 7 2 Hz), 1 28 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1 58 (s, 3 H), 2 76 (s,2 H), 3 64 (s, 1 H), 3 76 (s, 3 H), 4 1 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), 4 27 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), IR (Y Br): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm -1 H NMR (CDCl3): δ = 107 (t, 3H, J = 72 Hz), 128 (t, 3H, J); = 72 Hz), 158 (s, 3H), 276 (s, 2H), 36 (s, 1H), 376 (s, 3H), 41 (q, 2H), J = 7.2 Hz), 27 (q, 2H, J = 7.2 Hz),
6.7 ( 2 H) + 7 O ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm. 6.7 (2H) + 7O (2H, AA 'BB', J = 9Hz) ppm.
c) 9,1 g ( 0 025 mole)de 1-( 4-méthoxyphényl)-3-hydroxy -3-mêthyl-5-oxo-2, 2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point b) cidessus sont mis en suspension dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre et une solution de 1,72 g de sodium métallique dans 30 ml d'éthanol anhydre, ainsi qu'une solution de 6,35 g ( 0,025 mole) d'iode dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre sont versées goutte à goutte simultanément dans la suspension vigoureusement agitée et refroidie avec de la glace Ensuite, le mélange est versé dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 2 g d'hydrosulfite de sodium et 2 ml d'acide acétique glacial sont ajoutés La phase éthérée est séparée et la c) 9.1 g (0 025 mole) of diethyl 1- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine dicarboxylate prepared according to (b) above are suspended in 50 ml of anhydrous diethyl ether and a solution of 1.72 g of sodium metal in 30 ml of anhydrous ethanol and a solution of 6.35 g (0.025 mole) of iodine in 50 ml The mixture is poured into 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and 2 g of sodium hydrosulphite and the mixture is poured dropwise into the vigorously stirred suspension and cooled with ice. 2 ml of glacial acetic acid are added. The ethereal phase is separated and the
phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des por- aqueous phase is extracted three times with
tions de 50 ml d'éther diéthvlique Les phases éthérées sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est trituré avec du The ethereal phases are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is triturated with methanol.
2-propanol Dour obtenir 6,2 g ( 68 %) de 3-acétyl-1-( 4-métho- 2-propanol to obtain 6.2 g (68%) of 3-acetyl-1- (4-methoxy)
xyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle xyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine-diethyl dicarboxylate
cristallin; p f: 70-71 C (éthanol). Analyse: Valeurscalculées pour C 18 H 2 NO 7 ( 363 38): crystalline; p: 70-71 ° C (ethanol). Analysis: Calculated Values for C 18 H 2 NO 7 (363 38):
C: 59 50 %, H: 5 82 %, N: 3 85 %;C: 59 50%, H: 82%, N: 85%;
Valeurs trouvées C: 59 04 %, H: 5 84, N: 4 08 % _ 1 Found values C: 59 04%, H: 5 84, N: 4 08% _ 1
IR (K Br): 1760, 1735, 1720 cm.IR (K Br): 1760, 1735, 1720 cm.
H RMN (CDC 13): 6 = 1 20 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1 22 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 2 33 (s, 3 H), 3 7 (s, 3 H), 4 17 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), 4 19 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), 4 7 (s, 1 H), 6 7 1 H NMR (CDCl 3): 6 = 1 (t, 3H, J = 7Hz), 1H (t, 3H, J = 7Hz), 23 (s, 3H), 37 (s, 3H), 17 (q, 2H, J = 7Hz), 4 (q, 2H, J = 7Hz), 47 (s, 1H), 6
( 2 H) + 7 31 ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm. (2H) + 731 (2H, AA 'BB', J = 9Hz) ppm.
d) 6 g ( 0 0165 mole) de 3-acétyl-1-( 4-méthoxyphényl)- d) 6 g (0 0165 mol) of 3-acetyl-1- (4-methoxyphenyl) -
4-oxo-2,2-azêtidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point c) ci-dessus, sont dissous dans 20 ml de Diethyl 4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate, prepared according to (c) above, are dissolved in 20 ml of
dioxane anhydre et 4,1 g ( 3,75 ml, 0,066 ramole) d'éthylène qlvcol. anhydrous dioxane and 4.1 g (3.75 ml, 0.066 mol) of ethylene glycol.
On ajoute goutte à goutte 7,1 g ( 6,3 ml, 0,95 mole) de complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à la solution agitée et refroidie par de la glace et le mélange de réaction est agité pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante La solution est alcalinisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis additionnée de 100 ml d'eau et le mélange est extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique pour obtenir 6 g ( 89 %)de 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-l- ( 4-méthoxyphényl) -4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle cristallin; 7.1 g (6.3 ml, 0.95 mole) of boron trifluoride-diethyl etherate complex are added dropwise to the stirred and ice-cooled solution and the reaction mixture is stirred for 2 hours. The solution is made alkaline with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, then 100 ml of water are added and the mixture is extracted three times with 50 ml portions of diethyl ether. The oily residue is triturated with diethyl ether to obtain 6 g (89%) of 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl), and the filtrate is evaporated. crystalline diethyl 1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate;
p.f: 82-83 C (éthanol).mp: 82-83 ° C (ethanol).
Analyse: Valeurs calculées pour C 20 H 25 NO 8 ( 407 43): Analysis: Calculated for C 20 H 25 NO 8 (407.43):
C: 58 96 %, H: 6 18 %, N: 3 44 %;C: 58 96%, H: 18%, N: 44%;
Valeurs trouvées C: 58 70 %, H: 5 68 %, N: 3 63 %. Found values C: 58 70%, H: 688, N: 633.
IR (K Br): 1740 cm-1 (large) H RMN (CDC 13): 6 = 1 17 (t, 3 H, J = 7 2 Hz) ; 1.26 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1 5 (s, 3 H), 3 7 (s, 3 H), 3 9 (m, 4 H), 4 2 (m, 5 H), 6 67 ( 2 H) + 7 34 ( 2 H, AAP' BB', J = IR (K Br): 1740 cm-1 (broad) H NMR (CDCl3): δ = 17 (t, 3H, J = 72 Hz); 1.26 (t, 3H, J = 72Hz), 15 (s, 3H), 37 (s, 3H), 39 (m, 4H), 42 (m, 5H), 6 67 (2H) + 7 34 (2H, AAP 'BB', J =
9 Hz) ppm.9 Hz) ppm.
e) 11 g ( 0,0245 mole) de 3-( 2-méthyl-l,3-dioxolan- e) 11 g (0.0245 mol) of 3- (2-methyl-1,3-dioxol)
2-vt)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point d) ci-dessus, sont dissous dans 20 ml de diméthyl sulfoxvde, puis 1,72 g ( 0,0295 mole) de chlorure de sodium et 0,9 ml ( 0, 049 mole) d'eau sont ajoutés et le mélange est agité à 175 C jusqu'à achèvement de la réaction Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélanae 6:4 de Diethyl 1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate, prepared according to (d) above, are dissolved in 20 ml of dimethyl sulfoxide, then 1.72. g (0.0295 mol) of sodium chloride and 0.9 ml (0.049 mol) of water are added and the mixture is stirred at 175 ° C. until the reaction is completed. The progress of the reaction is followed by Thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl, revealing solvent: melanae 6: 4
benzène et d'acétate d'éthyle).benzene and ethyl acetate).
Le mélange est refroidi,versé dans 150 ml d'une solu- The mixture is cooled, poured into 150 ml of a solution
tion aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magné sium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux résultant, pesant 6 g, est dissous dans 25 ml d'éthanol à 96 %, puis additionné d'une solution de 0,72 g ( 0,018 mole) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau, avec refroidissement par de l'eau glacée Le mélange est agité pendant 0,5 heure, puis dilué avec 50 ml d'eau et lavé à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane La phase aqueuse est acidifiée à p H = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré acueux,puis extraite à trois reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated. The resulting oily residue, weighing 6 g, is dissolved in 25 ml of 96% ethanol, then added with a solution of 0.72 g (0.018 mol) of sodium hydroxide in 10 ml of water, with cooling with ice water. The mixture is The mixture is stirred for 0.5 hours, then diluted with 50 ml of water and washed twice with 25 ml portions of dichloromethane. The aqueous phase is acidified to pH = 1 with acylated concentrated hydrochloric acid and then extracted with water. three times with portions of 25 ml of dichloromethane The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is
évaporé Le résidu huileux est cristallisé avec du benzène. The oily residue is crystallized with benzene.
On recueille 4 g ( 54 %) d'acide trans-3-( 2-méthyl-l,3-dioxolan 4 g (54%) of trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan) acid are collected
-2-yl)-l-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique. -2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid.
Analyse: Valeurs calculées pour C 15 H 17 NO 6 ( 307 32): Analysis: Calculated for C 15 H 17 NO 6 (307 32):
C: 58 63 %, H: 5 57 %, N: 4 56 %;C: 58 63%, H: 57%, N: 466%;
Valeurs trouvées C: 58 40 %, H: 5 80-%, N: 4 66 %. Found C: 58 40%, H: 80-%, N: 466%.
IR (K Br): 3400-2700, 1750 (large) cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 5 (s, 3 H), 3 7 (d, 1 H, J= 2 5 Hz), 3 76 (s, 3 H), 4 0 (m, 4 H), 4 38 (d, 1 H, J = 2 5 Hz), IR (K Br): 3400-2700, 1750 (broad) cm 1 H NMR (CDCl 3): 6 = 1 (s, 3H), 37 (d, 1H, J = 25 Hz), 3 76 (s, 3H), 40 (m, 4H), 438 (d, 1H, J = 25 Hz),
6,82 ( 2 H) + 7 26 ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz), 9 2 (s, 1 H) ppm. 6.82 (2H) + 7 (2H, AA 'BB', J = 9Hz), 9 (s, 1H) ppm.
f) 1,11 g ( 1 56 ml, 0 011 mole) de triéthyl amine anhydre, est ajouté à une solution de 3 g ( 0,01 mole) d'un composé préparé selon le point e) ci-dessus, dans ml de tétrahydrofurane anhydre La solution est refroidie à -15 C et additionnée goutte à goutte de 1,2 g ( 1,06 ml, 0,011 mole) de chloroformate d'éthyle sous agitation Après f) 1.11 g (155 ml, 100 mmol) of anhydrous triethylamine is added to a solution of 3 g (0.01 mol) of a compound prepared according to (e) above, in ml anhydrous tetrahydrofuran The solution is cooled to -15 ° C. and 1.2 g (1.06 ml, 0.011 mol) of ethyl chloroformate are added dropwise with stirring.
minutes d'agitation le sel séparé est filtré sous atmos- minutes of stirring the separated salt is filtered under
phère d'azote et une solution de 4,8 g ( 0,025 mole) de diazométhane dans de l'&ther diéthylique est ajoutée au nitrogen and a solution of 4.8 g (0.025 mol) of diazomethane in diethyl ether is added to
filtrat à la température ambiante Apres 2 heures d'agi- filtrate at room temperature After 2 hours of stirring
tation, l'excès de diazométhane est décomposé avec de l'acide acétique et la solution est évaporée sous vide Le résidu huileux cristallise lentement On obtient 3 g ( 90 %) de trans-4-(diazoacétyl)-3-( 2-méthyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -1-( 4-méthoxyphényl)-2-azétidinone; p f: 95-96 C The excess diazomethane is decomposed with acetic acid and the solution is evaporated under vacuum. The oily residue slowly crystallizes. 3 g (90%) of trans-4- (diazoacetyl) -3- (2-methyl) are obtained. -1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -2-azetidinone; p f: 95-96 C
(benzène et éther).(benzene and ether).
-1 IR (K Br): 2200, 1760, 1640 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 50 (s, 3 H), 3 51 (d, 1 H, J = 2 6 Hz), 3 75 (s, 3 H 1), 4 05 (m, 4 H), 4 31 (d, 1 H, J = 2. 6 Hz), 5 47 (s, 1 H), 6 85 ( 2 H) + 7 30 ( 2 H, AA' BB', J = IR (K Br): 2200, 1760, 1640 cm H NMR (CDCl3): δ = 150 (s, 3H), 51 (d, 1H, J = 26Hz), 375 ( s, 3H 1), 405 (m, 4H), 41 (d, 1H, J = 2. 6Hz), 47 (s, 1H), 65 (2H) + 7 (2H, AA 'BB', J =
9 Hz) ppm.9 Hz) ppm.
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
Acide trans-1-phényl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4- Trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-
oxo-2-azétidiny L 7 acétiqueoxo-2-azetidinyl L 7 acetic
3,8 g ( 0,0126 mole) de trans-4-(diazoacétyl)-1- 3.8 g (0.0126 mol) of trans-4- (diazoacetyl) -1-
phényl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azétidinone sont dissous dans un mélange de 100 ml de tétrahydrofurane et 50 ml d'eau et la solution est irradiée avec une lampe à rmercre à haute pression, dans un photoréacteur, à la température ambiante sous atmosphère d'azote Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (adsorbant Kieselgel G selon Stahl, solvant révélateur; mélange 7:1 phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azetidinone are dissolved in a mixture of 100 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of water and the solution is irradiated with a high pressure, in a photoreactor, at room temperature under a nitrogen atmosphere The progress of the reaction is monitored by thin-layer chromatography (Stahl Kieselgel G adsorbent, developer solvent, 7: 1 mixture
de benzène et d'acétone) A la fin de la réaction, le té- benzene and acetone) At the end of the reaction, the
trahydrofurane est évaporé sous vide,le résidu est alcali- Trahydrofuran is evaporated under vacuum, the residue is alkaline
nisé avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et la solution alcaline est lavée à trois reprises avec des portions de 15 ml de dichlorométhane La phase aqueuse 20% aqueous solution of sodium hydroxide and the alkaline solution is washed three times with 15 ml portions of dichloromethane The aqueous phase
est acidifiée à p H 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concen- is acidified at pH 1-2 with concentrated hydrochloric acid
tré aqueux, puis extraite à trois reprises avec des portions Aqueous extract, then extracted three times with
de 20 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réu- 20 ml of dichloromethane The organic phases are
nies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le fil- dried, dried over magnesium sulphate, filtered and the
trat est évaporé Le résidu huileux est trituré avec de l'é- The oily residue is triturated with
ther pour obtenir 1,8 g ( 50 %) d'acide ltrans-1-phényl-3-( 2- ther to obtain 1.8 g (50%) of ltrans-1-phenyl-3- (2-
méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidinyll-acétique cris- methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl-acetic acid
tallin; p f: 128-129 C (éthanol).tallin; 128-129 ° C (ethanol).
Analyse: Valeurs calculées pour C 15 H 17 NO 5 ( 291,29): Analysis: Calculated for C 15 H 17 NO 5 (291.29):
C: 62,00 %, H: 5,88 %, N: 4,82 %;C: 62.00%, H: 5.88%, N: 4.82%;
valeurs trouvées:found values:
C: 61,75 %, H: 5,86 %, N: 5,08 %.C: 61.75%, H: 5.86%, N: 5.08%.
-1 IR (K Br): 1760, 1740 cm H RMN (CD C 13):= 1,48 (s, 3 H), 2,65 (dd, 1 H, Jgem = 15 Hz, J Vic = 8 Hz) + 3,12 (dd, 1 H, Jge = 15 Hz, J Vic = 8 Hz) , 3,47 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 3,98 (m, 4 H), -1 IR (K Br): 1760, 1740 cm H NMR (CD C 13): = 1.48 (s, 3H), 2.65 (dd, 1H, Jgem = 15 Hz, J Vic = 8 Hz ) + 3.12 (dd, 1H, Jge = 15 Hz, J Vic = 8 Hz), 3.47 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.98 (m, 4H),
4,4 (m, 1 H), 7,3 (m, 5 H), 9,33 (large s, 1 H) ppm. 4.4 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 9.33 (broad s, 1H) ppm.
La substance de départ peut être préparée de la façon suivante: The starting material can be prepared as follows:
a) Un mélange de 38 g ( 0,152 mole) d'anilino- a) A mixture of 38 g (0.152 mol) of aniline
malcnate de diéthyle R Blank: Ber 31, 1815 ( 18983, 38 ml d'acide acétique glacial et 15,3 g ( 13,9 ml, 0,182 mole) de dicétène, est porté à ébullition pendant 0,5 heure L'acide acétique glacial est évaporé sous vide sur un bain d'eau et le résidu huileux est cristallisé par trituration Diethyl malcnate R Blank: Ber 31, 1815 (18983, 38 ml of glacial acetic acid and 15.3 g (13.9 ml, 0.182 mol) of diketene is boiled for 0.5 hour Acetic acid is evaporated under vacuum on a water bath and the oily residue is crystallized by trituration
avec de l'éther On obtient 36,5 g ( 72 %) de N-phényl-3- with ether 36.5 g (72%) of N-phenyl-3 are obtained.
hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère; p f: 98-99 C (acetate d'éthyle diethyl hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate and / or its tautomer; p: 98-99 C (ethyl acetate
et éther de pétrole).and petroleum ether).
Analyse: Valeurs calculées pour C 17 H 21 NO 6 ( 355 35): Analysis: Calculated for C 17 H 21 NO 6 (355 35):
C: 60 88 %, H: 6 31 %, N: 4 18 %;C: 60 88%, H: 61%, N: 18%;
Valeurs trouvées: C: 60 83 %, H: 6 15 %, N: 4 43 %. Found: C: 60 83%, H: 6 15%, N: 433%.
IR (K Br): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm. IR (K Br): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm.
H RMN (CDC 13): 6 = 1 02 (t, 3 H), 1 3 (t, 3 H), 1 6 (s, 3 H), 2 8 (s, 3 H), 3 6 (large s, 1 H), 4-4 45 (m, 4 H), 7 2 1 H NMR (CDCl3): δ = 1 O2 (t, 3H), ¹3 (t, 3H), 16 (s, 3H), 28 (s, 3H), 36 (broad , 1H), 4-4 45 (m, 4H), 7 2
(s, 5 H) ppm.(s, 5H) ppm.
b) 50 g ( 0,149 mole) de N-phényl-3-hydroxy-3-méthyl- b) 50 g (0.149 mol) of N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-
-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point a) c i e S su S, sont ajoutés à une solution de 10,2 g ( 0,447 mole) de sodium métallique dans 250 ml d'éthanol anhydre, puis une solution de 37, 9 g ( 0,149 mole) d'iode dans 200 ml d'éther anhydre est ajoutée sous agitation vigoureuse Lorsque la réaction est terminée, on ajoute au mélange 8,5 ml ( 8,9 g, 0,149 mole) d'acide acétique glacial, 200 ml d'eau et 100 ml d'éther; la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 100 ml d'éther Les phases éthérées sont réunies, séchées diethyloxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate, prepared according to item a) c S S S, are added to a solution of 10.2 g (0.447 mol) of sodium metal in 250 ml of anhydrous ethanol, then a solution of 37.9 g (0.149 mol) of iodine in 200 ml of anhydrous ether is added with vigorous stirring. When the reaction is complete, 8.5 ml (8.9 g, 0.149 mol) of the mixture are added to the mixture. glacial acetic acid, 200 ml of water and 100 ml of ether; the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 100 ml of ether. The ethereal phases are combined, dried
sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. on magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated.
Le résidu huileux est cristallisé dans 50 ml de 2-propanol The oily residue is crystallized in 50 ml of 2-propanol
pour obtenir 31 g ( 62 %) de 3-acétyl- 11-phényl-4-oxo-2,2- to obtain 31 g (62%) of 3-acetyl-11-phenyl-4-oxo-2,2-
azétidine-dicarboxylate de diéthyle, p f; 55-56 C ( 2-propanol) Analyse: Valeurs calculées pour C 17 H 19 NO 6 azetidine-diethyl dicarboxylate, p; 55-56 C (2-propanol) Analysis: Calculated for C 17 H 19 NO 6
C: 61 25 %, H: 5 75 %, N: 4 20 %;C: 61%, H: 75%, N: 20%;
Valeurs trouvées C: 61 38 %, H: 5 89 % N: 4 24 %. Found values C: 61 38%, H: 89% N: 24%.
-1 IR (K Br): 1770, 1740, 1720 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 12 (t, 6 H), 2 3 (s, 3 H), IR (K Br): 1770, 1740, 1720 cm H NMR (CDCl3): δ = 11 (t, 6H), 23 (s, 3H),
4.25 (q, 4 H), 4 75 (s, 1 H), 7 0-7 6 (m, 5 H) ppm. 4.25 (q, 4H), 45 (s, 1H), 70- (m, 5H) ppm.
c) 28 5 g ( 0,085 mole) de 3-acétyl-l-phényl-4- c) 28 5 g (0.085 mol) of 3-acetyl-1-phenyl-4-
oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point d) ci de S S u S, sont dissous dans un mélange diethyl oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate, prepared according to item d) ci of S S u S, are dissolved in a mixture
de 90 1 nl de dioxane anhydre et 21 g ( 18,8 ml, 0,34 mole) d'éthy- 90 μl of anhydrous dioxane and 21 g (18.8 ml, 0.34 mole) of ethyl
lènè glycolanhydre,puis 36,5 g( 31,5 mnl, 0,255 M 4 le) de ccplexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle sont ajoutés goutte à goutte à la solution vigoureusement agitée et refroidie avec de l'eau glacée La solution est agitée pendant Hydrogen glycol solution, then 36.5 g (31.5 ml, 0.255 Mgol) of diethyl trifluoride-diethyl etherate are added dropwise to the vigorously stirred solution and cooled with ice water. The solution is agitated during
2 heures supplémentaires à la température ambiante, puis neu- 2 hours at room temperature, then neutral
tralisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium La solution neutre est diluée avec 100 ml d'eau, puis extraite à trois reprises avec des fractions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide Le résidu huileux est cristallisé par trituration avec The neutral solution is diluted with 100 ml of water and then extracted three times with 50 ml portions of diethyl ether. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered. and the filtrate is evaporated under vacuum The oily residue is crystallized by trituration with
de l'éther On obtient 28,5 g ( 90 %) de 1-phényl-3-( 2-méthyl- of the ether 28.5 g (90%) of 1-phenyl-3- (2-methyl)
1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-azétidine-dicarboxylate de diéthyle p.f: 59 61 C (essence) Analyse: Valeurs calculées pour C 19 H 23 NO 7: Diethyl 1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxoazetidine dicarboxylate mp: 596 ° C (gasoline) Analysis: Calculated for C 19 H 23 NO 7:
C: 60 47 %, H: 6 14 %, N: 3 71 %,C: 60 47%, H: 614%, N: 71%,
Valeurs trouvées C: 60 74 %, H: 6 21 %, N: 3 79 %. Found C: 60 74%, H: 6 21%, N: 79%.
IR (K Br): 1770, 1740 cm 1 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 18 (t, 3 H, J = 7 2 Hz) , 1 24 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1, 51 (s, 3 H), 3 92 (m, 4 H), 4 3 (m, 5 H), IR (K Br): 1770, 1740 cm H NMR (CDCl3): 6 = 1 18 (t, 3H, J = 7Hz), 1 (t, 3H, J = 7Hz) , 1, 51 (s, 3H), 392 (m, 4H), 43 (m, 5H),
7.2 (m, 5 H) ppm.7.2 (m, 5H) ppm.
d) Un mélange de 28,5 g ( 0,075 mole) de 1-phényl- d) A mixture of 28.5 g (0.075 mole) of 1-phenyl-
3-< 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxy- 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylic acid
late de diéthyle, préparé selon le point c) ci-dessus, 44 ml de diméthyl sulfoxvde, 5,6 g ( 0,1 mole) de chlorure de sodium et 3,05 ml ( 0,17 mole) d'eau est agité à 175 C jusqu'à ce que la réaction se termine Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle) La solution est versée dans 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extraite à trois reprises avec des diethyl ether, prepared according to item c) above, 44 ml of dimethyl sulfoxide, 5.6 g (0.1 mole) of sodium chloride and 3.05 ml (0.17 mole) of water is stirred at 175 ° C. until the reaction is complete The progress of the reaction is monitored by thin-layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl, revealing solvent: 6: 4 mixture of benzene and ethyl acetate). solution is poured into 200 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and extracted three times with
portions de 150 ml d'éther diéthylique Les phases organi- 150 ml portions of diethyl ether. The organic phases
ques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux ( 16,4 g) résultant est dissous dans 100 ml d'éthanol et une solution de 2,15 g ( 0,054 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau est ajoutée à ce mélange agité et refroidi par un bain d'eau glacée Apres 0,5 heure d'agitation, le mélange est dilué avec 150 ml d'eau et extrait à trois reprises avec des portions de 20 ml d'éther diéthylique La phase aqueuse est acidifiée à p H= 1 avec de l'acide chlorhydrique 3 C concentré aaueux et extraite alors à trois reprises avec des portions de 50 ml de dichlaorométhane Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est cristallisé The resulting oily residue (16.4 g) is dissolved in 100 ml of ethanol and a solution of 2.15 g (0.054 mole) of sodium hydroxide solution is added. sodium hydroxide in 30 ml of water is added to this stirred mixture and cooled with an ice-water bath. After stirring for 0.5 hour, the mixture is diluted with 150 ml of water and extracted three times with portions of water. 20 ml of diethyl ether The aqueous phase is acidified to pH = 1 with 3 C concentrated hydrochloric acid and then extracted three times with 50 ml portions of dichloroethane. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and dried. magnesium, filtered and the filtrate is evaporated The oily residue is crystallized
dans du benzène pour obtenir 12 g ( 56 %) d'acide trans-1- in benzene to obtain 12 g (56%) of trans-1-acid
phényl-3-( 2-méthyl- 11,3 dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine- phenyl-3- (2-methyl-11,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidine
carboxylique; p f: 165 C (benzène). carboxylic acid; 165 C (benzene).
Analyse: Valeurs calculées pour C 14 H 15 NO 5 ( 277 27): Analysis: values calculated for C 14 H 15 NO 5 (277 27):
C: 60 64 %, H: 5 45 %, N: 5 05 %,C: 60 64%, H: 45%, N: 055%,
Valeurs trouvées C: 60 64 %, H: 5 72, N: 4 99 %. IR (K Br): 3500-2700, 1770, 1730 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 5 (s, 3 H), 3 69 (d, 1 H, J = 3 Hz), 4 0 (m, 4 H), 4 42 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7 3 (m, 5 H); Found C: 60 64%, H: 72, N: 49%. IR (K Br): 3500-2700, 1770, 1730 cm H NMR (CDCl3): δ = 1.5 (s, 3H), 369 (d, 1H, J = 3 Hz), 40 (m.p. , 4H), 42 (d, 1H, J = 3Hz), 73 (m, 5H);
7.55 (s, 1 H) ppm.7.55 (s, 1H) ppm.
e) 13,8 g ( 0,05 mole) d'acide trans-l-phényl-3- e) 13.8 g (0.05 mol) of trans-1-phenyl-3- acid
( 2-méthvl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique préparé selon le point d) c i -de S S u S, sont dissous dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre et 5,55 g ( 7,7 ml 0,055 mole) de chloroformate d'éthyle sont ajoutés à la solution à -15 C Aorès 20 minutes d'agitation, le sel séparéest filtré sous atmosphère d'azote et une solution éthérée de 22,6 g ( 0,15 mole) de diazométhane est ajoutée (2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid prepared according to item d) of SS u S, are dissolved in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 5.55 g. (7.7 ml 0.055 mol) of ethyl chloroformate are added to the solution at -15 ° C. For 20 minutes of stirring, the separated salt is filtered under a nitrogen atmosphere and an ethereal solution of 22.6 g (0.degree. 15 moles) of diazomethane is added
au filtrat sous agitation.to the filtrate with stirring.
Lorsque le dégagement du gaz s'arrête, l'excès de diazométhane est décomposé par de l'acide acétique glacial et la solution est évaporée Le résidu huileux est trituré avec de l'éther pour obtenir 11 5 g ( 77 %) When gas evolution stops, the excess diazomethane is decomposed with glacial acetic acid and the solution is evaporated. The oily residue is triturated with ether to obtain 11.5 g (77%).
de trans-4-(diazoacétyl)-1-phényl-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan- trans-4- (diazoacetyl) -1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxol)
2-yl)-azétidinone cristalline; p f: 96-97 C (benzene et Crystalline 2-yl) azetidinone; p: 96-97 C (benzene and
éther).ether).
-1 IR (K Br): 2150, 1760, 1635 cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 50 (s, 3 H), 3 5 (d, 1 H, J = 2 6 Hz), 3 50 (m, 4 H), 4 34 (d, 1 H, J = 2 6 Hz), IR (K Br): 2150, 1760, 1635 cm -1 H NMR (CDCl3): 6 = 150 (s, 3H), 35 (d, 1H, J = 26Hz), 350 (m, 4H), 434 (d, 1H, J = 26Hz),
5 45 (s, 1 H), 7 25 (m, 5 H) ppm.45 (s, 1H), 7 (m, 5H) ppm.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes i les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de As is apparent from the above, the invention is not limited to those of its modes of implementation, implementation and application which have just been described more explicitly; on the contrary, it embraces all the variants that may come to the mind of the technician in the field, without departing from the scope, the scope, the
la présente invention.the present invention.
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