BE519971A - - Google Patents

Description

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     O-HALOACETYL-N-CARBOBENZOXYSERINES   ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION. 



   La présente invention se rapporte à des composés   amino-acides   nouveaux et à leur procédé de préparation, et plus particulièrement aux dérivés de la sérine, notamment les O-haloacétyl-N-carbobenzoxysérines et à leur procédé de préparation. 



   Les O-haloacétyl-N-carbobenzoxysérines suivant l'invention possèdent la formule : 
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 dans laquelle X est un atome d'halogène, R' est un groupe benzyle tel que le radical benzyle lui-même, des radicaux benzyle contenant des substituants nu-   'cléàires   tels que alcoyle, alcoxy, halogène, amino, nitro, etc.., des radicaux benzyle substitués dans la   chaîne   latérale au moyen de groupes alcoyle ou   phé-   nyle, ou des radicaux benzyle substitués à la fois dans la chaîne latérale et dans le noyau par les susdits radicaux substituants, B étant l'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux. 



   Conformément à l'invention, on prépare les 0-haloacétyl-N-carbobenzoxy-sérines de formule ci-dessus par mise en réaction d'un dérivé N-carbobenzoxy de la sérine de formule, 
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 dans laquelle R' a la signification ci-dessus, avec un halogénure d'haloacétyle ou un anhydride   haloacétique.   Cette transformation peut être schématiquement représentée de la manière indiquée ci-après. Il doit être entendu que, pour ces formules comme pour celles d'autres composés susceptibles d'exister sous une forme d'isomérie optique, dans la présente description, en l'absence 

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 d'indication contraire, la formule ne représentera que l'isomère lévogyre (1) ou l'isomère racémique optiquementinactif (dl) des composés chimiques.

   En l'absence d'indication contraire, la   même   convention devra s'appliquer à la nomenclature chimique des composés susceptibles d'exister sous une forme d'iso-   mérie   optique qui apparaîtront dans la présente description. Ainsi, quand un nome chimique ne spécifie pas de forme optique, on doit l'interpréter dans son sens générique limité, c'est-à-dire comme désignant l'isomère optique lévogyre (1) ou l'isomère optique racémique (dl). 
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 dans laquelle équation R' et X possèdent la même signification que ci-dessus. 



   La réaction entre l'halogénure   d'haloacétyle   ou l'anhydride   ha:     loacétique   et le dérivé N-carbobenzoxy de la sérine s'effectue au sein d'un solvant organique non-hydroxylé, à une température inférieure à 125  C environ. 



  Certains des solvants utilisables sont des hydrocarbures comme le benzène et le toluène. des esters aliphatiques comme l'acétate d'éthyle, l'acétate de   butyle,   des éthers tels que le dioxane et l'éther éthylique, des cétones aliphatiques comme l'acétone et la méthyl-éthyl-cétone et des amines tertiaires organiques telles que celles mentionnées ci-après. La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un catalyseur basique. Les catalyseurs basiques préférés sont les   amines   organiques tertiaires comme la pyridine, la   triéthylamine,   la quinoléine, la N-éthyl-morpholine, la triisoamylamine, etc. 



  Quand on utilise une amine organique tertiaire à titre de catalyseur, on peut appliquer une température réactionnelle plus basse,   c'est-à-dire   comprise entre 0 et 25 C, dans la plupart des cas. On peut également utiliser l'acide sulfurique concentré comme catalyseur avec les anhydrides halo-acétiques. 



  Les dérivés haloacétyliques utilisés à titre de matières premières peuvent ètre les composés iodoacétylique, bromoacétylique ou chloroacétylique, mais on donne d'une manière générale la préférence aux dérivés bromoacétylique et chloroacétylique. 



    @   Les sels des O-haloacétyl-N-carbobenzoxysérines peuvent se pré-   arer   par mise en réaction de l'acide libre avec un équivalent chimique d'un hydroxyde, d'un carbonate, d'un bicarbonate, d'un oxyde, d'un alcoxyde, d'une amide -d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, etc... La réaction peut être effectuée en milieu aqueux ou non aqueux. 



   Les   0-haloacétyl-N-carbobenzoxysérines   suivant l'invention constituent des intermédiaires improtants dans la production de   l'0-diazoacé-   tyl-(1)-sérine et de   l'0-diazoacétyl-(dl)-sérine   qui possèdent des propriétés thérapeutiques très intéressantes et spéciales. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention :   Exemple 1. : :   
On ajoute lentement 55,6 g. de bromure de bromoacétyle à une suspension de 59,8 g. de   N-carbobenzoxy-(dl)-sérine   dans 200 ce. de benzène. 



  On ajoute 75 cc. d'acétate d'éthyle et on chauffe le mélange au bain-marie jusqu'à ce que la dissolution soit complète. On chauffe alors le mélange réaçtinnel pendant deux heures à 32  C ou au reflux sous une pression de 30 à 50 mm de mercure pendant deux heures et demie. On décante le liquide du produit gommeux qui se forme sur les parois du récipient et on évapore sous pression réduite jusqu'à ce qu'il se sépare une forte quantité de produit cristallisé 

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 blanc. On recueille le produit et on recommence le processus évaporatoire de manière   à   obtenir de nouvelles quantités de produit. La   N-carbobenzoxy-0-   
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 bromoacëtyl-(dl;)-séri# ainsi obtenue est purifiée par recristallisation au sein d'alcool aqueux. Point de fusion   109-.112    C.

   Ce produit a pour formule : 
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   @   On peut, si on le veut, effectuer la réaçtion ci-dessus en pré- sence de 23 g. de   triéthylamine   à une température de 5  C environ. 



   Exemple 2. 



   On ajoute   7,9   g, d'anhydride   chloroacétique   dans 50 cc. d'acéta- 
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 te d'éthyle à une suspension de 10 g. de N-carbobenzoxy-()-sérine dans 50 cc. d'acétate d'éthyle. On ajoute deux gouttes d'acide sulfurique concentré et on chauffe légèrement le mélange réactionnel pendant une heure, puis on le fait bouillir au reflux pendant 10 minutes et on le laisse reposer pendant environ une heure.   On   chasse l'acétate d'éthyle par évaporation et on sèche le résidu sous vide. On le lave à   l'éther   de pétrole et on le purifie par   recrisiallisa-   tion au sein de benzène et   d'éthanol   aqueux;   point   de fusion 1200 C.

   Ce pro- 
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 duit est la ZT--carbobenzoxy-0--c..oracétyZ-(dl)-sérine, de formule. : 
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 Exemple ,3. 



  On ajoute   24   g. de bromure de   bromoacétyle   à une suspension de 
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 24 g. de N-carbobenzoj-(1)-sérirE dans 100 cc,, d'acétate d'éth#+e et on re- froidit le ne lange à   0-5 C.   On ajoute goutte à goutte 12 g. de triéthylamine en maintenant la température à   5   C, ou au-,dessous, plis on laisse le mélange revenir lentement à la température ambiante. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant une   demi-heure,   on le filtre et on chasse le solvant du filtrat par évaporation. Le résidu huileux qui cristallise par refroidissement est 
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 N carbabenc: 0-bromoacétyl-( )-sêrirE de point de fusion de 95-970 C. 'LD(} 26= + 3001 (4f6? % dans le chloroforme).

   Ce composé a pour formule : D 
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 On peut préparer le sel de sodium de la IT--carbobenzoxy-0-bromoacéty1-(1)-sérine par dissolution d'un granme de N-carbobenzoxy-0-bromoacétyl-   (1)-sérine   dans l'éthanol   à   95 % et addition d'une solution aqueuse contenant une quantité équivalente de bicarbonate de   sodium:.   On évapore le mélange réactionnel jusque siccité sous vide à faible température de manière à obtenir le sel de sodium désiré. Si on remplace le bicarbonate de sodium par une quantité équivalente   d'hydroxyde   de potassium, on peut obtenir le sel de potassium de 
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 la Td-carboberzox;T--0-bra.o,c:tyl--(.)--sérine. 

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    Exemple 4. 



  .   



  On ajoute 7 g. de chlorure de chloroacétyle à une solution de   .'.   
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 12 g. de d-carborenzoxy-(1)-séri.ne dans 50 ce. d'acétate d'éthyle. On main- tient le mélange réactionnel à 0-15  C et on ajoute goutte goutte à la solution 5 g. de pyridine anhydre. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant une heure puis on chasse les solvants par distillation sous vide. On lave le résidu à l'eau et à l'éther de pétrole, puis on le reprend et on le fait re- 
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 cristalliser au sein de benzène; point de fusion !7-7$ C.  ¯ + 28 8 (5 dans le chloroforme).

   Ce composé est la il3-carb4benzox3r-0-chloroaeétyl-(7.)-sé- rine, de formule : 
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 Les N-carbooenzoxy-sérines utilisées à titre de matières premières dans la mise en oeuvre de l'invention peuvent être produites par les méthodes décrites dans Ber. 6j 1196 (1932) et J. B!61 Chem. 1L,.6, 463 (194) en vue de la préparation de la N-oarbobenzoxy-QJ-sérine et de la Ncarbobenzox-(dl)-.sérïne. 



  RESUME. 



  I) - A titre de produits nouveaux, 0-haloacétyl-11-carbobenzo-

Claims (1)

1. xy-sérines de formule : EMI4.5 dans laquelle X est un atome d'halogène, R' est un groupe benzyle et B est l'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux, et en particulier : EMI4.6 1) N-carbobenzoxy-0-ehloroacëtyl-(1)-sérine; 2) N-carbobenzoxy-O-bromoacétyl-(1)-sérine; 3) N-carbobenzoxy-O-êh1oroacétylGàl)-sérin; 4) N-earbobenzoxy-0-bronoaeétyl-(dl)-sérine; II) - Procédé de préparation d'une 0-haloacétyl-N-carbobenzoxysérine de formule : EMI4.7 ledit procédé étant caractérisé par les points suivants, ¯séparément ou en combinaisons : 1) On fait réagir un dérivé N-carbobenzoxy de la série de for- mule ;

   EMI4.8 avec un halogénure d'haloacétyle ou un anhydride haloacétique R' étant un groupe benzyle; <Desc/Clms Page number 5> 2) la réaction est effectuée au sein d'un solvant organique EMI5.1 non-hydry2é, à une température inférieure à 125 0,;' 3) la réaction est effectuée en présence d'une aminé organique tertiaire ou d'acide sulfurique concentré à titre de catalyseur; 4) la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 25 C; EMI5.2 5) le composé 0-haloacétyl-N-c&rbobenzoxy-sérine ainsi obtenu est mis en réaction avec un hydroxyde, un carbonate, un bicarbonate, un oxyde, un alcoxyde ou une amide d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux de manière à produire un sel.