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PROCEDE DE FABRICATION DE NOUVELLES AMIDES ALIPHATIQUES.
On a trouvé qu'une série de nouvelles amides d'éthers basiques de formule générale :
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dans laquelle R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle ou aralkyle, R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, des atomes d'halogène, desgroupes alkoxy, oxy ou alkyle, desgroupes amino ou acylamino, Am est un groupement amino, alkylamino, dialkylamino ou cycloalkylèneamino qui, en dehors de l'azote nucléaire peut encore contenir d'autres hétéroatomes, par exemple un atome de soufre ou d'oxygène, et Z est un atome d'oxygène ou de soufre, causent une anesthésie locale étonnamment forte.
On peut obtenir les nouvelles amides par le procédé suivant : On fait réagir un composé de formule
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avec un composé de formule.
X- Alkyl-COZ III dans ces deux formules II et III, Y et Z étant des restes facilement sépa-
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rables à l'exception d'un groupe N-R contenu dans un de ceux-ci, et X peut correspondre au groupe basique "Am" ou être un radical facilement transfor- mable en ce groupe basique "Am". Eventuellement on transforme par la suite dans le produit de la réaction le radical X en ce groupe basique "Am".
Pour ce procédé on peut prendre en considération les modes d'exécution sui- vants : a) on fait réagir une amine correspondant à la formule II (Y = -NHR2), pou- vant également être mise à réagir sous la forme d'un sel, avec un dérivé acide III (Z - halogène, anhydride, azide, etc) basiquement substitué (X = Am) réactif . b) on fait réagir un ester réactif d'un halogénure anhydride, azide, etc. d'acide alpha-, bêta- ou gamma-oxycarboxylique avec une base de formule II (Y = - NHR2) et transforme par la suite dans le produit de la réaction le radical X en groupe basique Am.
Comme esters réactifs d'acides alpha-, bêta- ou gamma-oxycarboxyliques on utilisera de préférence les esters d'hydracides halogénés (X = Hal), les esters d'acides alkyl- ou arylsulfoniques (X = Al- kyl- ou aryl-SO2-O-). c) on fait réagir un ester réactif d'un alcool de formule II (Y = Hal, aLkyl- ou aryl-50.0-) avec une amide basiquement substituée (X = Am) de formule
III (Z= -NH R2). d) on fait réagir un ester réactif d'un alcool de formule II (Y = Hal, alkyl- ou aryl-SO2.O-) avec un ester réactif d'une alpha-, bêta- ou gamma-oxycar- bonamide de formule III (Z = NH R2 X = Hale allkyl- ou aryl-SO2.0-) et con- vertit ensuite dans le produit de la réaction le radical X en groupe basi- que "Am".
La conversion du radical X en groupe "Am se fait le plus avantageusement par chauffage avec la base correspondante à l'aide d'un agent de condensation basique ou de la base en excès.
Les amides que l'on peut ainsi obtenir peuvent être toutes isolées également sous forme de leurs sels avec des acides organiques ou minéraux non nuisibles.
Une autre possibilité d'obtention des substances en question, particulièrement d'amide propionique ou d'acides gras supérieurs, consiste à traiter un composé de formule
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dans laquelle R1, R2, R3, R , R5 et Z ont la signification déjà définie, avec une amine de formule
H. Am V avec la signification déjà définie pour "Am. en sorte que se produise une addition de l'amine V sur la double liaison du groupe alkylène IV.
De préférence on opère en présence d'un catalyseur, par exemple de bases quaternaires telles que l'hydroxyde de tétraméthylammonium, etc..
Exemple I.
On ajoute goutte à goutte de l'alpha-pipécoline à 27,1 g de 1- (p-chlorophénoxy)-2-(N-méthyl-N-chloracétyl)-aminopropane. Après cela on traite avec 100 cm3 de benzène absolu et fait bouillir sous reflux pendant 4 heures. On extrait à l'eau le chlorhydrate d'alpha-pipécoline précipité
On extrait à nouveau la solution benzénique avec de l'acide
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chlorhydrique 2N et on extrait par l'éther l'extrait chlorhydrique. Après cela on met en liberté la base avec de la soude caustique et on la reprend dans l'éther.
Après séchage sur de la potasse et.évaporation de l'éther on distille à deux reprises le résidu sous vide poussé et on obtient ainsi sous la forme d'une huile jaunâtre avec un rendement de 55% le 1-(p-chlorophénoxy)-
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2- ( N-méthyl-N-(2'-méthyl-pipéridyl-acétyl) -amino-propane bouillant à 170-173 C sous 0,01 mm.
EXEMPLE II.
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On ajoute goutte à goutte 16 g d'alpha-pipécoline à 18,4 g de 1- phénoxy-2-N-chloracétyl-aminopropane. Ensuite on ajoute 200 CM3 de benzène absolu et fait bouillir le mélange réactionnel pendant 5 heures au bain-Marie.
On extrait à l'eau le chlorhydrate d'alpha-pipécoline précipité; ensuite on extrait par agitation avec de l'acide chlorhydrique 2N et on reprend l'extrait chlorhydrique par l'éther. On traite ensuite avec une lessive alcaline con- centrée et reprend dans l'éther la base mise en liberté. Après le séchage sur de la potasse et la vaporisation de l'éther, on distille à deux reprises sous vide poussé le résidu. On obtient ainsi 13 g de 1-phénoxy-2-N-(2'-méthyl-
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pipéridy1-acétyl)-amino-propan²3 bouillant à 146-147 C sous 0,02 mm.
Analyse : calc. C - 70, 31 % H - 9.,02% N - 9,65% trouv.C.- 70,53% H - 9,38% N - 9,78% EXEMPLE III.
On ajoute goutte à goutte 10,6 g de morpholine à 16,4 g de 1-
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2',4', 6'-triméthyl-phénoxy)-2-N-méthyl-N-chloracétyl-amino-éthane. Àprès cessation de la faible réaction on ajoute 50 cm3 de benzène absolu et on fait bouillir le mélange réactionnel pendant 2 heures au bain-Marie.
On extrait à l'eau le chlorhydrate de morpholine précipité, et on extrait ensuite avec de l'acide chlorhydrique 2 N. L'extrait chlorhydri- que est extrait à l'éther; on le traite alors avec une lessive alcaline con- centrée et reprend dans l'éther la base mise en liberté,
Après séchage sur de la potasse et évaporation de l'éther on dis- tille le résidu à deux reprises sous vide poussé. On obtient ainsi le 1-(2',
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4', 6' -triméthyl-phénoxy)-2-(N-mé.thyl-11-morpholyl-acétyl)-aminoéthane bouillant à 168-169 C sous 0,02 mm, avec un rendement de 81 %.
La substance forme des cristaux qui, recristallisés à partir d'es- sence bouillant entre certaines limites,fondent à 78-80 C.
Analyse : cale. C - 67,47% H - 8,81 % N - 8,74 % trouv. C- 67,25% H - 9,00 % N - 8,51 % EXEMPLE IV.
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On dissout ensemble 14,4 g de 1-(2',4' - diméthylphénoxy)-2-N- éthylaminopropane et 7,1g de triéthylamine dans 100 cm3 de benzène absolu.
Dans cette solution on ajoute goutte à goutte tout en refroidissant et en agitant 8 g de chlorure de chloracétyle dans 20 cm3 de benzène absolu. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ordinaire, on filtre sur entonnoir le chlorhydrate de triéthylamine précipité et on l'extrait bien par lavage avec du benzène.
On traite le filtrat, réduit à environ 100 cm3, goutte à goutte avec 10 g de pyrrolidine et on fait bouillir pendant 3 heures au bain-Marie.
Après le refroidissement on extrait par agitation avec de l'eau et ensuite avec de l'acide chlorhydrique 2 N. On extrait à l'éther l'extrait chlorhy- drique, puis on traite avec une lessive de soude concentrée. On reprend dans l'éther la base mise en liberté, on la sèche sur de la potasse et on évapore l'éther. On distille à deux reprises le résidu sous vide poussé et on obtient ainsi avec un rendement de 72% le 1-(2',4'-diméthyl-phénoxy)-2-(N-éthyl-N-
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pyrrolidyl-(N')-acétyl)-aminopropane bouillant à 155-156 C sous 0,01 mm.
Analyse : Cale. C-71,66 % H - 9,50 % N - 8,80 % trouv. C - 71,50 % H - 9,50% N - 9,04 %
Le composé se dissout aisément dans les solvants organiques et dans l'acide chlorhydrique 2 N et difficilement dans l'eau.
EXEMPLE V.
On ajoute goutte à goutte tout en agitant et en refroidissant à 23 g de l-phénoxy-2-méthylaminopropane et 15,1 g de triéthylamine en solu- tion dans 150 cm3 d'éther 17 g de chlorure de chloracétyle dans 30 cm3 d'é- ther. Il y a précipitation de chlorhydrate de triéthylamine et après 2 heu- res on l'élimine en extrayant sous agitation avec de l'eau. On sèche la solution étherée, l'évapore et distille sous vide poussé le résidu. On ob- tient 26,4 g de 1-phénoxy-2-(N-méthyl-N-chloracéthl) propane bouillant à 146-147 C sous 0,05 mm. C'est une huile incolore, aisément soluble dans l'éthanol, le méthanol, l'acétone et l'éther. Peu soluble dans l'eau et dans l'éther de pétrole. On chauffe 24 g de la chloracétylamide ainsi obte- nue avec 22 g de diéthylamine et 100 cm3 de benzène pendant 22 heures au bain- Marie.
Après le refroidissement on extrait par agitation avec de l'eau, on sèche la solution benzénique et évapore. Le résidu distille à 142-143 C sous 0,06 mm. On obtient 23,4 g, soit 84% de la théorie, de ( N(1-phénoxy-propyl- 2-)-N -méthyl] -bêta-diéthylaminoacétamide. Huile incolore, difficilement soluble dans l'eau, soluble dans les solvants organiques et dans les acides minéraux.
EXEMPLE VI.
50 g de l-phénoxy-2méthylaminopropane et 32 g de triéthylamine dans 600 cm3 d'éther absolu sont traités goutte à goutte sous agitation et en refroidissant avec 51 g de chlorure de bêta -bromo-proplionyle dans 150 cm3 d'éther. Il y a précipitation immédiate de chlorhydrate de triéthylamine.
On agite pendant 2 heures à 20 C; on agite le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on l'extrait avec une solution aqueuse de carbonate de sodium.
Après le séchage de la solution étherée et évaporation de celle-ci, on la traite comme en a) ou comme en b) . a) on dissout 38 g du produit de bêta-bromopropionyle obtenu ci-dessus dans
100 cm3 d'éthanol et on traite la solution sous agitation avec une solution de 25 g de diméthylamine dans 120 cm3 d'éthanol. On agite pendant 2 heures en refroidissant avec de la glace puis pendant 15 heures à 20 C, on évapore ensuite au bain-Marie puis on agite le résidu liquide épais avec de l'é- ther et avec de la soude caustique 5 N. On traite la solution étherée avec de l'acide chlorhydrique 2 N, on rend la solution chlorhydrique fortement alcaline et on reprend dans l'éther l'huile qui s'est séparée.
L'éther, après séchage avec de la potasse, est évaporé et on distille sous vide poussé le résidu. On obtient de cette façon 23 g de la # N(1- phénoxy-propyl-2)-N-méthyl]- bêta-diméthyl-amino-propionamide boui ant à 148-149 C sous 0,05 mm. C' est une huile faiblement jaunâtre, aisément soluble dans l'eau et dans les solvants organiques. Le chlorhydrate du composé se dissout aisément dans l'eau et avec une réaction neutre. b) On fait réagir 38 g du composé de bêta-bromopropionyle avec 28 g de dié- thylamine de manière analogue à celle décrite en a). On obtient 21 g ( (56,5% de la théorie) de (N-1-phénoxypropyl-2-N-méthyl)-bêta-diéthylamino- propionamide.
Point d'ébullition sous 0,03 mm : 159 - 160 C. C'est une huile jaunâtre, difficilement soluble dans l'eau, aisément soluble dans les solvants organiques et dans les acides minéraux.
Le chlorhydrate est aisément soluble dans l'eau et avec une réaction neu- tre.
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EXEMPLE VII.
On dissout 22 g de 1-(2'-acétamidophénoxy)-2-méthylaminopropane (0,1 mole) et 25 g de triéthylamine (0,25 mole) dans 100 cm3 de benzène et on ajoute avec précaution tout en refroidissant avec de la glace une solution
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de 17,2 g de chlorure de bgta-bromopropionyle (0,1 mole) dans 30 cm3 de ben- zène. On agite encore pendant une heure à la température ordinaire et en- suite pendant 2,5 heures au bain-Marie bouillant. On écarte le chlorure et bromure de triéthylammonium séparé par extraction à l'eau en agitant, on sèche la solution benzénique et l'évapore sous vide. On n'arrive pas à fai- re cristalliser l'huile brune constituant le résidu. On la dissout dans du benzène et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 2N tout en agitant.
On sèche alors la solution benzénique et on l'avapore sous vide. En tritu- rant le résidu avec de l'éther, il se forme des cristaux. Ceux-ci fondent à 75/78-86 ce Par recristallisation à partir d'un mélange éther de pétrole (60-90 C)/benzène dans le rapport 3 : 1, on peut purifier ces cristaux bruts. Ils fondent alors à 96- 97 C.
Rendement : 11,5 g à l'état brut, 5,2 g à l'état pur, soit 18,8% de la
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théorie, de 1-(21-acetamidophénoxy)-2-N-méthyl-Ii-acrylolyl-aminopropanee EXEMPLE VIII.
On fait bouillir sous reflux au bain-Marie 5,5 g de l'amide ob- tenue dans l'exemple VII avec 7,3 g de diéthylamine en ajoutant 2 gouttes de Triton B (hydroxyde de benzyltriméthylammonium). On obtient ainsi une soli- tion et après 6 heures d'ébullition on élimine l'excès de diéthylamine. On agite l'huile brune restante (7 g) avec 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et avec la mêne quantité d'éther. On lave la solution aqueuse acide à l'éther et ensuite on alcalinise avec de la soude caustique concentrée. Il se sépa- re une huile jaune que l'on reprend dans l'éther. On sèche la solution éthe- rée et il reste par vaporisation 5,2 g d'une masse jaunâtre visqueuse. On la purifie par dissolution et cristallisation à partir d'éther pur et on sèche sous vide poussé vers 50 C.
On obtient ainsi 4,2 g, soit 60% de la théorie, du composé pur ayant la constitution :
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le composé est difficilement soluble dans l'éther de pétrole, par contre il est aisément soluble dans l'eau, l'éthanol, l'acétone, l'éther, le benzène, le chloroforme. Son picrate fond à 125-126 C. Ci-après on énumère encore sous forme d'un tableau quelques composés de formule générale
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Ceux-ci peuvent être obtenus suivant un des procédés décrits adéquats.
(Z = oxygsne) :
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R3 R R5 R, R2 Alkyl Am mm Pt . êb , C -H -H -H -H -C2H5 -CH2 ¯N(C2H5)z 0'03 13$-139 2-CH3 4-CH3 6-CH3 -H -cH3 -CH- -rr(czHS)2 0,02 155-156 -H -H -H -CH3 -H -CHZ Î N(C g a 02 127-129 -H -H -H -CH3 -H -CH2 -N\ H ) 0,02 146-147 CH3 -CH -CH -CH OH3 a 06 142-143 -H -H -H -CH3 -CH3 -CHZ -1V ( GzHS ) 2 0, p(3 135-1360 -H -H -H -cH3 -C H- -CH2 -N(C2H 5)2 0,01 135-136 -H -H -H -GH3 -C2H5 -GZH4 -N(C2H 5)2 a al 150-151 -H -H -H -CH3 -C2H5 -CH -N a 01154-155 CH3 2-CH -CH -CH -CH CH 3 O 02 142-14311 2-CH3 -H -H -GH3 -CH3 -CH2 -"(C2H5)2 02 142-143 2-CH3 -H -H -CH3 -GZHS -GHZ -N(C H ) 0,02 152-153 2-CH3 -H -H -CH3 -CHS -CHZ -Nr-;
1' 0,02''' 3-CH3 5-CH3 -H -GH3 -GH3 =GH -N(C2H5)2 a 02 -55-156 3-113 5-CH3 -H -cH3 -'2H5 -cHZ -N(C2H5)2 o,02 155-1560 z-CH3 4-CH3 -H -cH3 -CH -CHZ -N(C2H 2 0' 2 144-1470 2-CH3 4-CH3 -H -CH -GZHS -GHZ -N(czHS)2 o,o2 151 z-CH3 4-CH3 -H -CH3 -czHS -cHZ -N 0,02 165-1660 2-CH3 4.,.CH3 -H -CH3 -GZHS -CH2 -0 p pl 166 CH3 z-cH3 4-CH3 -H -GH3 -C2H5 -CH -Id¯ H ? 0,01 1560 2-CH3 4-CH3 6-CH3 -cH3 -GH3 -GHZ -ï3( CzHSl) z 0, Ol 160-161 2-OH3 4-CH3 6-CH3 -cH3 -CH3 -GZH4 -N(C2H 5)2 a 03 158-1590 2-CH3 4-CH3 6-CH3 -cH3 -DR3 -CH2 -N H\ 0,01 19-180 CH3 2-CI3 4-IH3 6-CH -CH -C H -GH CH 3 a 03 156-157 z-GH3 I-GH3 25 2 -N(GZHS)z o,03 147-1580 2-CH30 -H -H -cH3 i-G3H, -GHZ -ll(C2H5)2 OeO2 147-158 4-CH30 -H -H -GH3 -cH3 -CH -N(c2H5)z 0 015158-159 4-ci -H -H -CH3 -GH3 -CH2 -N( C 2 H ) 5 0.,Ol 166-168
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REVENDICATIONS.
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Procédé de fabrication de nouvelles amides aliphatiques de
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