Procédé de préparation de pipérazines La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de pipérazines de formule
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dans laquelle R et R' peuvent être identiques ou différents et représentent des atomes d''hydrogène, des atomes d'halogène ou des groupes alkyle ou alkoxy.
R et R' peuvent se trouver en position ortho, méta ou para, et n est égal à 1 ou 2.
Il a été constaté que les produits de cette confi guration possèdent une activité biologique considé rable. Dans certains, cas; ils exercent une action anti histaminique ; dans d'autres cas on observe une action sédative marquée. Quand la substitution se fait en position para, l'activité thérapeutique est souvent la plus grande. Cependant cette règle n'est pas générale.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on chauffe, en présence d'un solvant, une substance de formule
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avec un produit de formule Q-(CH.,CH20),,-CH2CH20H les restes P et Q s'éliminant au cours de la réaction 2o et laissant le groupe
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Selon un mode d'exécution du procédé on peut faire réagir une 1-R,R'-benzhydryl-pipérazine avec un dérivé halogéné de formule Hal-(CH2CH20),i-CH2CH20H dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en présence d'un composé fixant l'acide halogéno- hydrique libéré par la réaction ;
Selon un autre mode de faire on peut faire réagir un halogénure de R;R'-benzhydryle avec une pipé- razine de formule HNC4H8N- (CH2CH20),L-CH2CH20H Exemple 1 <I>Préparation de</I> 1-(p-bromo-benzhydryl)-4-[2-(2-hydroxy-éthoxy)-éthyll-pipérazine
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On prépare d'abord la 1-p-bromo benzhydryl- pip6razine par action du chlorure de p-bromo- benzhydryle sur la pipérazine (point d'ébullition de 1740 C/0,01 mm Hg).
On chauffe pendant 6 heures à 130-1400 C un mélange de 0,1 mole de 1-(p-bromo-benzhydryl)-pi- pérazine, de 0,2 mole de 2-(2-chlor-éthoxy)-éthanol, de 0,1 mole de triéthylamine et de 50 cm3 de xylène.
Après refroidissement, on reprend la masse par de l'acide chlorhydrique dilué, puis on extrait au benzène pour éliminer le 2-(2-chlor-éthoxy)-éthanol en excès. La solution acide est saturée de carbonate de potassium et extraite au benzène. La solution benzénique est ensuite lavée et distillée.
On obtient, avec un rendement de 80%, la 1- (p -bromo-benzhydryl) - 4 - [2 - (2-hydroxy-éthoxy) - éthyl]-pipérazine d'un point d'ébullition de 224(l C/ 0,01 mm Hg.
Le dichlorhydrate correspondant est préparé par dissolution de cette base dans de l'alcool absolu et réaction avec un excès d'acide chlorhydrique gazeux.
Par addition prudente d'éther anhydre, le produit cristallise. Point de fusion du dichlorhydrate 190-191 C. Exemple 2 <I>Préparation de</I> 1-(p-méthyl-p'-méthoxy-benzhydryl)-4-[2-(2-hydroxy-éthoxy)éthyl1-pipérazine
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On chauffe pendant 3 heures vers 140 C un mélange de 0,2 mole de N-mono-[2-(2-hydroxy- éthoxy)-éthyl]-pipérazine avec une solution xylénique de 0,2 mole de chlorure de (p-méthyl-p'-méthoxy)- benzhydryle.
On reprend la masse par de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait au benzène le chlorure de benz- hydryle non transformé.
La solution acide est alcanilisée par un excès de carbonate de potassium puis extraite au benzène. Après évaporation du solvant, on distille le résidu sous vide poussé.
La 1-(p-méthyl-p'-méthoxy-benzhydryl)-4-[2-(2- hydroxy,éthoxy)-éthyl]-pipérazin.e possède un point d'ébullition de 225-2300 C/0,01 mm Hg.
Exemple 3 <I>Préparation de dérivés divers</I> Les produits dont les formules suivent ont été préparés selon les procédés décrits dans les exem ples 1 et 2 en utilisant le dérivé benzhydrylé conve nable.
1- (o - chloro-benzhydryl) - 4 - [2 - (2 - hydroxy-éthoxy)- éthyl]-pipérazine (point d'ébullition de la base 2150 C/0,015 mm Hg). Le dichlorhydrate ne cristallise pas, on le préci pite à l'état amorphe par l'éther. Le sel obtenu con tient une molécule d'éther ; il a un point de fusion partielle vers 90 C et un point de fusion totale à 165o C.
On obtient le dérivé monoquaternisé de point de fusion de 168,1 C en traitant la base par l'iodure de méthyle.
1- (m-chloro-benzhydryl) - 4 - [2 - (2 - hydroxy-éthoxy)- éthyl]-pipérazine (point d'ébullition de la base 215 C/0,5 mm Hg, point de fusion du dichlor- hydrate : 2130 C).
1- (o-bromo-benzhydryl) - 4 - [2 - (2 - hydroxy-éthoxy)- éthyl]-pipérazine (point d'ébullition de la base 215-2200 C/0,01 mm Hg).
1- (m-bromo-benzhydryl) - 4 - [2 - (2 - hydroxy-éthoxy)- éthyl]-pipérazine (point d'ébullition de la base 2250 C/0,02 mm Hg, point de fusion du dichlor- hydra.te : 208-210 C).
On obtient un dérivé monoquaternisé de point de fusion de 181O C en traitant la base par l'iodure de méthyle. La monoquaternisation de la base par le sulfate de diméthyle donne un sel se présentant sous une forme amorphe. 1- (p-chloro-p'-chloro-benzhydryl) -4- [2- (2 -hydroxy- éthoxy)-éthyl]-pipérazine (point d'ébullition de la base<B>:</B> 245 C/0,1 mm Hg, point de fusion du di- chlorhydrate : 205-207o C).
1- (o-méthyl-benzhydryl) - 4 - [2 - (2 - hydroxy-éthoxy)- éthyl]-pipérazine (point d'ébullition de la base 1940 C10;1 mm Hg).
1-(m-méthyl-benzhydryl) - 4 - [2 - (2 -hydroxy-éthoxy)- éthyl]-pipérazine (point d'ébullition de la base 210 C/0,1 mm Hg, point de fusion du dichlor- hydrate : 197-1990 C.
1-(m-méthoxy-benzhydryl) -4- [2-(2-hydroxy-éthoxy)- éthyl]-pipérazine (point d'ébullition de la base 2250 C/0,07 mm Hg, point de fusion du dichlor- hydrate : 190-191 C).
1-(o-amyloxy-benzhydryl) - 4 - [2 - (2-hydroxy-éthoxy)- éthyl]-pipérazine (point d'ébullition de la base 2520 C/0,1 mm Hg).
1- (p - méthyl-, <B>p'-</B> méthoxy - benzhydryl) - 4 - [2 - (2-hy- droxy-éthoxy)-éthyl]-pipérazine (point d'ébullition de la base<B>:</B> 225-2.300 C/0,01 mm Hg).
1- (p - bromo-benzhydryl) - 4 - [2 - (2 - hydroxy-éthoxy)- éthyl]-pipérazine (point d'ébullition de la base 224 C/0,01 mm Hg, point de fusion du dichlor- hydrate : 190-191o C).
Comme produits de départ, on peut utiliser aussi la 1-(o-chloro-benzhydryl)-pipérazine (point d'ébulli tion: 154o C/0,01 mm Hg) ; la 1-(m-chloro-benzhydryl)-pipérazine (point d'ébul lition: 162O C/0,1 mm Hg) ; la 1-(o-bromo-benzhydryl)-pipérazine (point d'ébul lition : 1600 C/0,02 mm Hg) ; la 1-(m-bromo-benzhydryl)-pipérazine (point d'ébul lition: 1850 C/1 mm Hg) ; la 1-(p,p'-dichloro-benzhydryl)-pipérazine (point de fusion : 1060 C ; cristallisée dans l'éther de pé trole) ;
la 1-(o-méthyl-benzhydryl)-pipérazine (point d'ébul lition : 1480 C/0,01 mm Hg) ; la 1-(m-méthyl-benzhydryl)-pipérazine (point d'ébul lition : 150o C/0,05 mm Hg) ; la 1-(m-méthoxy-benzhydryl)-pipérazine (point d'ébul lition : 160,1 C/0,02 mm Hg) ; la 1-(o-amyloxy-benzhydryl)-pipérazine (point d'ébul lition: 192-195 C/0,2 mm Hg) ; la 1-(p-méthyl-,p'-méthoxy-benzhydryl)-pipérazine (point d'ébullition. 180-185 C/0,2 mm Hg).
Exemple 4 1-(p-bromo-benzlzydryl)-4- i2-[2-(2-hydroxy-étlzoxy)-éthoxy j-éthyl <I>}-pi</I> pérazine
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On chauffe pendant 6 heures à 140 C un mé lange de 0,1 mole de 1-(p-bromo-benzhydryl)-pipé- razine, 0,2 mole de mono-chlorhydrine du triéthy- léneglycol, 0,2 mole de triéthylamine et 30 cm3 de xylène.
Après refroidissement, on reprend la masse par de l'acide chlorhydrique dilué puis on extrait au benzène pour éliminer l'excès de composé chloré.
La solution acide est saturée par du carbonate de potassium et extraite au benzène. La solution benzénique est ensuite lavée à l'eau et distillée.
On obtient, avec un rendement de 80%, la 1-p-(bromo-benzhydryl)-4-( 2 - [2-(2-hydroxy-éthoxy)- éthoxy]-éthyll-pipérazine dont le point d'ébullition est de 243-250() C/0,02 mm Hg.
La base ainsi obtenue peut être transformée en dichlorhydrate par dissolution dans l'éther anhydre, filtration sur noir animal et traitement par un excès d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. Le sel obtenu est amorphe et ne présente pas de point de fusion défini.
Cette base peut aussi être quaternisée en la trai tant en milieu acétonique par un grand excès de bromure ou d'iodure de méthyle. Les dérivés qua ternaires obtenus n'ont pas de point de fusion défini. Mais l'analyse centésimale démontre la fixation d'une molécule d'halogénure d'alcoyle, probablement sur l'azote lié à la chaîne éther-oxyde.
Le correspondant p-chloré peut être obtenu de la même façon en utilisant de la 1-(p-chloro-benzhy- dryl)-pipérazine au lieu de la 1-(p-bromo-benzhy- dryl)-pip6razine. La base obtenue a un point d'ébul lition de 250() C/0,01 mm Hg. Le dichlorhydrate et les dérivés quaternaires correspondants peuvent être obtenus comme ci-dessus.
Exemple 5 1-(m-méthoxy-benzhydryl)-4-i2-[2-(2-hydroxy-éthoxy)-éthoxy]-éthyl}-pipérazine
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On prépare la 1-{2-[2-(2-hydroxy-éthoxy)- éthoxy]-éthyl@-pipérazine par action d'une mole de monochlorhydrine du triéthylèneglycol sur 3 moles d'hexahydrate de pipérazine à 120o C. On chauffe ensuite pendant 2 heures et demie à 1500 C.
Après refroidissement, on ajoute une mole d'une solution 8 N de soude caustique. On distille l'eau sous une pression de quelques centimètres de mer cure. On reprend la masse par de l'alcool bouillant et on filtre le chlorure de sodium insoluble formé. On chasse ensuite l'alcool et par distillation on obtient, avec un rendement de 65n/o, la 1-{2-[2-(2- hydroxy-éthoxy)-éthoxy]-éthyl}-pipérazine d'un point d'ébullition de 155,1 C/1 mm Hg.
On chauffe pendant 3 heures vers 140,) C un mélange équimoléculaire du produit ci-dessus et de chlorure de m-méthoxy-benzhydryle en solution xylé- nique.
On reprend la masse par de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait au benzène le chlorure de m-mé- thoxy-benzhydryle non transformé. La solution acide est alcalinisée par un excès de carbonate de potas sium puis extraite au benzène. Après évaporation du solvant, on rectifie le résidu sous vide poussé et sépare la 1-(m-méthoxy-benzhydryl)-4-{2-[2-(2-hy- droxy-éthoxy)-éthoxy]-éthyll-pipérazine qui distille à 245-250o C/0,01 mm Hg.
Exemple 6 Selon l'une ou l'autre des méthodes décrites dans les exemples 4 et 5, on peut préparer la 1-benzhydryl-4-{2-[2-(2-hydroxy-éthoxy)-éthoxy]- éthyl@-pipérazine (point d'ébullition : 220-2250 C/ 0,02 mm Hg) ; la 1-(o-chloro-benzhydryl)-4-i2-[2-(2-hydroxy- éthoxy)-éthoxy]-éthylJ-pipérazine (point d'ébulli tion : 240-245 C/0,01 mm Hg) ; la 1-(p-chloro-benzhydryl)-4-{2-[2-(2-hydroxy- éthoxy)-éthoxy]-éthyll-pipérazine (point d'ébulli tion : 250- C/0,01 mm Hg) ;
la 1-(o-bromo-benzhydryl)-4-{2-[2-(2-hydroxy- éthoxy)-éthoxy]-éthyl@-pipérazine (point d'ébulli- lition : 240-246 C/0,005 mm Hg) ; la 1-(m-bromo-benzhydryl)-4-{2-[2-(2-hydroxy- éthoxy)-éthoxy]-éthyl@-pipérazine (point d'ébulli- lition : 240-245 C/0,01 mm Hg) ; la 1-(p-bromo-benzhydryl)-4-{2-[2-(2-hydroxy- éthoxy)-éthoxy]-éthyl}-pipérazine (point d'ébulli tion : 243-250 C/0,02 mm Hg) ;
la 1- (m - méthyl-benzhydryl) - 4 - { 2 - [2 - (2-hydroxy- éthoxy)-éthoxy]-éthyl}-pipérazine (point d'ébulli tion: 230-235,) C/0,01 mm Hg) ; la 1- (m-butyl(n)-benzhydryl) - 4 - {2 - [2 - (2-hydroxy- éthoxy)-éthoxy]-éthyl}-pipérazine (point d'ébulli tion : 250-2550 C/0,001 mm Hg) ; la 1- (m-méthoxy-benzhydryl) - 4 - { 2 - [2 - (2-hydroxy- éthoxy)-éthoxy]-éthyl}-pipérazine (point d'ébulli tion : 245-250 C/0,01 mm Hg) ;
la 1-(p-méthoxy-p'-méthyl-benzhydryl)-4-i2-[2-(2-hy- droxy-éthoxy) - éthoxy] - éthyl } - pipérazine (point d'ébullition<B>:</B> 245-250# C/0,01 mm Hg).