CH354085A - Procédé de préparation de pipérazines - Google Patents

Procédé de préparation de pipérazines

Info

Publication number
CH354085A
CH354085A CH354085DA CH354085A CH 354085 A CH354085 A CH 354085A CH 354085D A CH354085D A CH 354085DA CH 354085 A CH354085 A CH 354085A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
ether
phenyl
piperazine
solution
acetate
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
F Parcell Robert
Original Assignee
Parke Davis & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Parke Davis & Co filed Critical Parke Davis & Co
Publication of CH354085A publication Critical patent/CH354085A/fr

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



  Procédé de préparation de pipérazines
 L'invention a pour objet un procédé de préparation de pipérazines de formule
EMI1.1     
 dans laquelle Q désigne un radical alcoyle inférieur ou un   radical - O - R    ou   - S - R,    représentant un radical alcoyle inférieur ou un radical allyle, et n est un nombre entier de 3 à 6. Ces composés peuvent être transformés en sels d'addition d'acide par réaction avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, iodhydrique et semblables.



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que   l'on    soumet à une hydrolyse ou une alcoolyse une substance de formule
EMI1.2     
 dans laquelle   Acyi    désigne le radical acyle d'un acide carboxylique aliphatique inférieur.



   L'hydrolyse peut être effectuée commodément avec un hydroxyde aqueux de métal alcalin ou alcalino-terreux dans un solvant organique tel qu'un alcool aliphatique inférieur ou une cétone aliphatique inférieure. L'alcoolyse peut se faire avec des quantités catalytiques   d'un    alcoolate de métal alcalin dans un solvant organique anhydre tel qu'un alcool aliphatique inférieur. L'alcoolyse ou l'hydrolyse, selon le cas, peut être effectuée à des températures comprises entre de larges limites, mais on l'exécute de préférence au point d'ébullition du mélange de réaction.



   Comme il a été indiqué ci-dessus, les pipérazines résultant du procédé selon l'invention peuvent être transformés en sels l'addition d'acide. Ces sels peuvent être préparés en faisant réagir la base libre avec un acide en présence d'un solvant organique convenable dans lequel le sel résultant est insoluble, ce qui permet d'isoler le sel désiré par filtration ou décantation. D'autre part, dans les cas où il est désiré de convertir le sel par addition d'acide en la base libre, cela peut être effectué en dissolvant ce sel dans un solvant convenable, tel que l'eau   oulemétha-    nol, en neutralisant la solution avec une base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde d'ammonium ou un carbonate de métal alcalin et en isolant la base libre désirée par extraction ou autre moyen convenable.



   Les pipérazines résultant du procédé selon l'invention et leurs sels d'acides possèdent une activité pharmacologique, et peuvent être utilisés, administrés sous une forme à dosage convenable, pour la prévention de nausées et de vomissements, ainsi que pour le traitement de l'hypertension et d'états d'anxiété.



   Ces substances présentent aussi de l'intérêt comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances chimiques.



  Exemple   1 :    a) Une solution de 38 g de l-(o-éthyl-phényl)-pipér
 azine et 21 g d'acétate de 5-bromo-pentan-1-ol
 dans 200 ml de toluène, est agitée et chauffée
 avec reflux pendant douze heures; on élimine
 100   ml    de toluène par distillation et la solution
 résiduaire est refroidie et diluée à 600   ml    avec
 de l'éther. Le mélange est filtré et le solvant est  éliminé sous pression réduite. L'huile résiduaire est divisée en deux parties égales, et l'une de ces portions est traitée avec un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique et diluée avec de l'éther. Le précipité résultant est séparé et recristallisé dans de l'isopropanol.

   Le produit, le monochlorhydrate d'acétate de   4-(o-éthyl-phényl)-1-    pipérazine-pentanol, a la formule
EMI2.1     
 b) La portion restante de l'huile résiduaire de a) est
 dissoute dans 50   ml    de méthanol. On y ajoute
 une solution de 3 g d'hydroxyde de sodium dans
 10   ml    d'eau, ou une solution de 1 g de méthoxyde
 de sodium dans de l'alcool absolu, et on chauffe
 la solution résultante avec reflux pendant six
 heures. Le solvant est éliminé par distillation et
 on ajoute   150ml    d'eau au résidu. Le mélange
 est extrait avec de l'éther. La solution éthérique
 est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre,
 filtrée, puis l'éther est éliminé par distillation.

   Le
 produit résiduaire, le   4-(o-éthyl-phényl)- 1 -pipér-   
 azine-pentanol, est purifié par recristallisation
 dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole à
 bas point d'ébullition. Sa formule est
EMI2.2     

Exemple 2:
 La moitié d'une substance huileuse, obtenue par réaction de   43, 2 g    de l-(o-propoxy-phényl)-pipérazine et de 21 g d'acétate de 5-bromo-pentane-1-ol suivie de séparation en procédant comme décrit dans l'exemple 1, contenant l'acétate de 4-(o-propoxy  phényl)- 1 -pipérazine-pentanol,    est dissoute dans 50   ml    de méthanol. On y ajoute une solution de 3 g d'hydroxyde de sodium dans   10ml    d'eau, ou une solution de 1 g de méthoxyde de sodium dans de l'alcool absolu, et on chauffe la solution résultante à reflux pendant six heures.

   On enlève le solvant par distillation et ajoute au résidu   150 mi    d'eau. Le mélange est extrait à l'éther et la solution éthérique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Ce dernier est enlevé par filtration ou décantation, puis l'éther est éliminé par distillation. Le produit résiduaire est le   4-(o-propoxy-phényl)- 1 -pipérazine-pen-    tanol, qui fond à 58-600 C après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole à bas point d'ébullition. Sa formule est
EMI2.3     

 La base libre est convertie en son   monochlorhy-    drate par addition d'un équivalent d'acide chlorhydrique dans de l'isopropanol. Le mélange est dilué avec de l'éther et le précipité est enlevé par filtration, et recristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther.



   Les substances nécessaires à la préparation du composé pipérazinique de départ peuvent être préparées de la manière suivante:
   l-(o-propoxy-phényl)-pipérazine.    Une solution de 151 g d'o-propoxy-aniline et 156 g de bromhydrate de   bis-(,-bromo-éthyl)-amine    dans 400   ml    de butanol sec, est agitée à température de reflux pendant vingt heures. On y ajoute 53 g de carbonate de sodium anhydre, puis enlève l'excès de butanol et d'o-propoxy-aniline par entraînement à la vapeur.



  La solution restante est rendue basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et extraite à l'éther.



  La solution éthérique est séchée puis l'éther est enlevé par distillation. Le résidu est distillé sous vide; la l-(o-propoxy-phényl)-pipérazine se trouve dans la fraction de distillat bouillant à 132-1350 C (1,5 mm de mercure).



   Acétate de   5-bromo-pentan-l-ol.    2 g de zinc granulé sont ajoutés à 140 g de bromure d'acétyle contenant des traces d'acide bromhydrique, et le mélange est agité et doucement chauffé pendant vingt minutes. On ajoute alors 86 g de tétrahydropyran et agite le mélange à   60-700 C    pendant deux heures, en maintenant cette température par refroidissement, si c'est nécessaire. La température est ensuite élevée à   90-100O    C et maintenue ainsi pendant trente minutes. Le mélange de réaction est distillé sous pression réduite et   l'on    obtient, en rendement presque quantitatif, l'acétate de   5-bromopentan-1-ol;    P.E.



     109-1110 C      (14mm    de mercure).



  Exemple 3:
 La totalité d'une substance huileuse, obtenue par réaction de 46 g de   l-(o-butoxy-phényl)-pipérazine    et de 21 g d'acétate de   5-bromo-pentan-1-ol    suivie de séparation comme décrit dans l'exemple 1, et contenant l'acétate de   i -(o-butoxy-phényl)- i -pipérazine-    pentanol, est dissoute dans 100   ml    de méthanol. On ajoute une solution de 6 g d'hydroxyde de sodium  dans 10 ml d'eau ou 1 g de méthoxyde de sodium dans du méthanol absolu, et chauffe avec reflux la solution résultante pendant six heures. On enlève le solvant par distillation et ajoute au résidu   150ml    d'eau. Le mélange est extrait à l'éther et la solution éthérique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Ce dernier est séparé par filtration, puis l'éther est distillé.

   Le produit résiduaire, le 4-(obutoxy-phényl)-l-pipérazine-pentanol, a la formule
EMI3.1     

 Pour convertir ce produit en son monochlorhydrate, on ajoute un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique et le précipité résultant est   isolé    et recristallisé dans de l'isopropanol.



  Exemple 4:
 La moitié d'une substance huileuse, obtenue par réaction de 43,5 g de   l-(o-allyloxy-phényl)    pipérazine et de 21 g d'acétate de 5-bromo-pentan-1-ol suivie de séparation de manière analogue à l'exemple 1, contenant l'acétate de 4-(o-allyloxy-phényl)-1pipérazine-pentanol, est dissoute dans   300 mi    de méthanol absolu. On ajoute 2 g de méthoxyde de sodium puis évapore la solution au bain-marie. Le résidu est dilué avec 500 ml d'éther, lavé trois fois avec de l'eau, puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Ce dernier est enlevé par filtration et le filtrat est concentré par évaporation au bainmarie. On dissout le résidu dans de l'éther et le traite avec un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique.

   Le produit qui se sépare est isolé et recristallisé dans de l'isopropanol et éther, et on obtient le monochlorhydrate de   4-(o-allyloxy-phényl)- 1 -pipér-    azine-pentanol; P.F.   125-1270 C.    Sa formule est
EMI3.2     

Exemple 5:
 La moitié d'une substance huileuse, obtenue par réaction de 41,6 g de l-(o-méthylmercapto-phényl)pipérazine et de 21 g d'acétate de 5-bromo-pentan  l-ol    comme décrit dans l'exemple 1, contenant l'acétate de   4-(o-méthylmercapto-phényl)- 1 -pipérazine-    pentanol, est dissoute dans 50   ml    de méthanol. On ajoute une solution de 3 g d'hydroxyde de sodium dans 10   ml    d'eau et chauffe la solution résultante à reflux pendant six heures.

   Le solvant est ensuite éliminé par distillation et on ajoute   150 ml    d'eau au résidu. Le mélange résiduaire est extrait à l'éther et la solution éthérique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Ce dernier est enlevé par filtration ou décantation, puis   éther    est éliminé par distillation. Le produit résiduaire, le 4-(o-méthylmercapto-phényl)-l-pipérazine-pentanol, a la formule
EMI3.3     

 Ce produit est converti en monochlorhydrate avec un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique.



  Le chlorhydrate est recristallisé deux fois dans de   l'isopropanol;    P.F.   187-1880    C.



  Exemple 6:
 La moitié d'une substance huileuse, obtenue par réaction de   44, 6 g    de l-(o-éthylmercapto-phényl)pipérazine et de 21 g d'acétate de 5-bromo-penta  nol-l    de manière analogue à l'exemple 1, contenant l'acétate de   4- (o-éthylmercapto-phényl)- 1 -pipérazine-    pentanol, est dissoute dans 250   ml    de méthanol et on ajoute 1 g de méthoxyde de sodium. La solution est concentrée par évaporation au bain-marie, le résidu est dilué à 500   ml    avec de l'éther et lavé deux fois avec de l'eau. La solution éthérique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, et l'éther est éliminé du filtrat par distillation.

   Le produit résiduaire, le   4-(o-éthylmercapto-phényl)- 1-pipérazine-pentanol,    a la formule
EMI3.4     

 Ce produit est converti en monochlorhydrate par addition d'un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique ou dilué avec de l'éther, puis on filtre. Le produit restant sur le filtre est recristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther; P.F.



     133-1350    C.



  Exemple 7:
 La moitié d'une substance huileuse, obtenue par réaction de 47 g de l-(o-allylmercapto-phényl)-pipérazine et de 21 g d'acétate de 5-bromo-pentan-1-ol suivie de séparation de manière analogue à l'exemple 1, contenant l'acétate de 4-(o-allylmercapto-phényl)-l-pipérazine-pentanol, est dissoute dans 300   ml    de méthanol absolu; on ajoute 2 g de méthoxyde de sodium, et évapore la solution au bain-marie. Le  résidu est dilué avec 500   ml    d'éther, lavé trois fois avec de l'eau, puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Ce dernier est enlevé par filtration et le filtrat est concentré par évaporation au bain-marie.



  Le résidu est dissous dans de l'éther et traité avec un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique.



  Le produit qui se sépare est isolé et recristallisé dans de l'isopropanol et de l'éther, et   l'on    obtient le monochlorhydrate de   4-(o-allylmercapto-phényl)- 1 -pipér-    azine-pentanol; sa formule est
EMI4.1     

 La l-(o-allylmercapto-phényl)-pipérazine peut être préparée à partir   d'o-allylmercapto-aniline,    qui   ellememe    peut être préparée à partir de 2-aminobenzènethiol.



  Exemple 8:
 La moitié d'une substance huileuse, obtenue par réaction de 50 g de   1-(o-butylmercapto-phényl)-pipér-    azine et de 21 g d'ester acétate de 5-bromo-penta  nol-l    suivie de séparation de manière analogue à l'exemple 1, contenant l'acétate de 4-(o-butylmercapto-phényl)-l-pipérazine-pentanol, est mélangée à 250   ml    de méthanol et on ajoute 1 g de méthoxyde de sodium. Le solvant est éliminé par évaporation au bain-marie, puis le résidu est dilué à 500   ml    avec de l'éther et lavé deux fois avec de l'eau. La solution éthérique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, et filtrée, puis l'éther est éliminé du filtrat par distillation.

   Le   4- (o-butylmercapto-phényl)- 1-    pipérazine-pentanol résiduel, de formule
EMI4.2     
 est converti en monochlorhydrate par addition d'un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique; le mélange est dilué avec de l'éther et filtré. Le gâteau du filtre est recristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther; P.F.   133-1350C.   



   La   l-(o-butylmercapto-phényl)-pipérazine    peut être préparée à partir d'o-butylmercapto-aniline, qui elle-même peut être préparée à partir de 2-aminobenzènethiol.
  

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation de pipérazines de formule EMI4.3 dans laquelle Q désigne un radical alcoyle inférieur ou un radical - O - R ou - S - R, R représentant un radical alcoyle inférieur ou un radical allyle, et n est un nombre entier de 3 à 6, caractérisé en ce que l'on soumet à une hydrolyse ou une alcoolyse une substance de formule EMI4.4 dans laquelle Acyl désigne le radical acyle d'un acide carboxylique aliphatique inférieur.
    SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme le produit obtenu en sel d'addition d'acide.
CH354085D 1955-06-29 1956-06-29 Procédé de préparation de pipérazines CH354085A (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US354085XA 1955-06-29 1955-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH354085A true CH354085A (fr) 1961-05-15

Family

ID=21882495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH354085D CH354085A (fr) 1955-06-29 1956-06-29 Procédé de préparation de pipérazines

Country Status (1)

Country Link
CH (1) CH354085A (fr)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH375017A (fr) Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'imidazole
CH354085A (fr) Procédé de préparation de pipérazines
CH353743A (fr) Procédé de préparation de pipérazines
CH624089A5 (fr)
EP0037777B1 (fr) Procédé de préparation de cycloalcoyl propanol amines utiles comme médicaments
CH354084A (fr) Procédé de préparation de pipérazines
BE642084A (fr)
CH354086A (fr) Procédé de préparation de pipérazines
CH354087A (fr) Procédé de préparation de pipérazines
CH350296A (fr) Procédé de préparation de N-(o-halogéno-phenyl)-pipérazines N'-alcoylées
BE524609A (fr)
CH392508A (fr) Procédé de préparation d'esters de 3-phényl-3-pyrrolidinols
CH365381A (fr) Procédé pour la préparation de dérivés de la pipérazine
BE530797A (fr)
CH322816A (fr) Procédé de préparation de dérivés de la N-mono-benzhydryl-pipérazine
BE523903A (fr)
CH346221A (fr) Procédé de préparation de dérivés de la pipérazine
BE541651A (fr)
BE488507A (fr)
CH409966A (fr) Procédé de préparation de nouveaux dérivés hétérocycliques
CH322819A (fr) Procédé de préparation d'éthers de la N-mono-benzhydryl-pipérazine
CH322817A (fr) Procédé de préparation de dérivés la pipérazine
CH311406A (fr) Procédé de préparation de la 1-carbobenzoxy-4-carbamyl-pipérazine.
BE493470A (fr)
CH364508A (fr) Procédé de préparation de phénosélénazines substituées