Procédé de préparation de pipérazines
L'invention a pour objet un procédé de préparation de pipérazines de formule
EMI1.1
dans laquelle Q désigne un radical alcoyle inférieur ou un radical - O - R ou - S - R, représentant un radical alcoyle inférieur ou un radical allyle, et n est un nombre entier de 3 à 6. Ces composés peuvent être transformés en sels d'addition d'acide par réaction avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, iodhydrique et semblables.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on soumet à une hydrolyse ou une alcoolyse une substance de formule
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dans laquelle Acyi désigne le radical acyle d'un acide carboxylique aliphatique inférieur.
L'hydrolyse peut être effectuée commodément avec un hydroxyde aqueux de métal alcalin ou alcalino-terreux dans un solvant organique tel qu'un alcool aliphatique inférieur ou une cétone aliphatique inférieure. L'alcoolyse peut se faire avec des quantités catalytiques d'un alcoolate de métal alcalin dans un solvant organique anhydre tel qu'un alcool aliphatique inférieur. L'alcoolyse ou l'hydrolyse, selon le cas, peut être effectuée à des températures comprises entre de larges limites, mais on l'exécute de préférence au point d'ébullition du mélange de réaction.
Comme il a été indiqué ci-dessus, les pipérazines résultant du procédé selon l'invention peuvent être transformés en sels l'addition d'acide. Ces sels peuvent être préparés en faisant réagir la base libre avec un acide en présence d'un solvant organique convenable dans lequel le sel résultant est insoluble, ce qui permet d'isoler le sel désiré par filtration ou décantation. D'autre part, dans les cas où il est désiré de convertir le sel par addition d'acide en la base libre, cela peut être effectué en dissolvant ce sel dans un solvant convenable, tel que l'eau oulemétha- nol, en neutralisant la solution avec une base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde d'ammonium ou un carbonate de métal alcalin et en isolant la base libre désirée par extraction ou autre moyen convenable.
Les pipérazines résultant du procédé selon l'invention et leurs sels d'acides possèdent une activité pharmacologique, et peuvent être utilisés, administrés sous une forme à dosage convenable, pour la prévention de nausées et de vomissements, ainsi que pour le traitement de l'hypertension et d'états d'anxiété.
Ces substances présentent aussi de l'intérêt comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances chimiques.
Exemple 1 : a) Une solution de 38 g de l-(o-éthyl-phényl)-pipér
azine et 21 g d'acétate de 5-bromo-pentan-1-ol
dans 200 ml de toluène, est agitée et chauffée
avec reflux pendant douze heures; on élimine
100 ml de toluène par distillation et la solution
résiduaire est refroidie et diluée à 600 ml avec
de l'éther. Le mélange est filtré et le solvant est éliminé sous pression réduite. L'huile résiduaire est divisée en deux parties égales, et l'une de ces portions est traitée avec un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique et diluée avec de l'éther. Le précipité résultant est séparé et recristallisé dans de l'isopropanol.
Le produit, le monochlorhydrate d'acétate de 4-(o-éthyl-phényl)-1- pipérazine-pentanol, a la formule
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b) La portion restante de l'huile résiduaire de a) est
dissoute dans 50 ml de méthanol. On y ajoute
une solution de 3 g d'hydroxyde de sodium dans
10 ml d'eau, ou une solution de 1 g de méthoxyde
de sodium dans de l'alcool absolu, et on chauffe
la solution résultante avec reflux pendant six
heures. Le solvant est éliminé par distillation et
on ajoute 150ml d'eau au résidu. Le mélange
est extrait avec de l'éther. La solution éthérique
est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre,
filtrée, puis l'éther est éliminé par distillation.
Le
produit résiduaire, le 4-(o-éthyl-phényl)- 1 -pipér-
azine-pentanol, est purifié par recristallisation
dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole à
bas point d'ébullition. Sa formule est
EMI2.2
Exemple 2:
La moitié d'une substance huileuse, obtenue par réaction de 43, 2 g de l-(o-propoxy-phényl)-pipérazine et de 21 g d'acétate de 5-bromo-pentane-1-ol suivie de séparation en procédant comme décrit dans l'exemple 1, contenant l'acétate de 4-(o-propoxy phényl)- 1 -pipérazine-pentanol, est dissoute dans 50 ml de méthanol. On y ajoute une solution de 3 g d'hydroxyde de sodium dans 10ml d'eau, ou une solution de 1 g de méthoxyde de sodium dans de l'alcool absolu, et on chauffe la solution résultante à reflux pendant six heures.
On enlève le solvant par distillation et ajoute au résidu 150 mi d'eau. Le mélange est extrait à l'éther et la solution éthérique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Ce dernier est enlevé par filtration ou décantation, puis l'éther est éliminé par distillation. Le produit résiduaire est le 4-(o-propoxy-phényl)- 1 -pipérazine-pen- tanol, qui fond à 58-600 C après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole à bas point d'ébullition. Sa formule est
EMI2.3
La base libre est convertie en son monochlorhy- drate par addition d'un équivalent d'acide chlorhydrique dans de l'isopropanol. Le mélange est dilué avec de l'éther et le précipité est enlevé par filtration, et recristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
Les substances nécessaires à la préparation du composé pipérazinique de départ peuvent être préparées de la manière suivante:
l-(o-propoxy-phényl)-pipérazine. Une solution de 151 g d'o-propoxy-aniline et 156 g de bromhydrate de bis-(,-bromo-éthyl)-amine dans 400 ml de butanol sec, est agitée à température de reflux pendant vingt heures. On y ajoute 53 g de carbonate de sodium anhydre, puis enlève l'excès de butanol et d'o-propoxy-aniline par entraînement à la vapeur.
La solution restante est rendue basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et extraite à l'éther.
La solution éthérique est séchée puis l'éther est enlevé par distillation. Le résidu est distillé sous vide; la l-(o-propoxy-phényl)-pipérazine se trouve dans la fraction de distillat bouillant à 132-1350 C (1,5 mm de mercure).
Acétate de 5-bromo-pentan-l-ol. 2 g de zinc granulé sont ajoutés à 140 g de bromure d'acétyle contenant des traces d'acide bromhydrique, et le mélange est agité et doucement chauffé pendant vingt minutes. On ajoute alors 86 g de tétrahydropyran et agite le mélange à 60-700 C pendant deux heures, en maintenant cette température par refroidissement, si c'est nécessaire. La température est ensuite élevée à 90-100O C et maintenue ainsi pendant trente minutes. Le mélange de réaction est distillé sous pression réduite et l'on obtient, en rendement presque quantitatif, l'acétate de 5-bromopentan-1-ol; P.E.
109-1110 C (14mm de mercure).
Exemple 3:
La totalité d'une substance huileuse, obtenue par réaction de 46 g de l-(o-butoxy-phényl)-pipérazine et de 21 g d'acétate de 5-bromo-pentan-1-ol suivie de séparation comme décrit dans l'exemple 1, et contenant l'acétate de i -(o-butoxy-phényl)- i -pipérazine- pentanol, est dissoute dans 100 ml de méthanol. On ajoute une solution de 6 g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau ou 1 g de méthoxyde de sodium dans du méthanol absolu, et chauffe avec reflux la solution résultante pendant six heures. On enlève le solvant par distillation et ajoute au résidu 150ml d'eau. Le mélange est extrait à l'éther et la solution éthérique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Ce dernier est séparé par filtration, puis l'éther est distillé.
Le produit résiduaire, le 4-(obutoxy-phényl)-l-pipérazine-pentanol, a la formule
EMI3.1
Pour convertir ce produit en son monochlorhydrate, on ajoute un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique et le précipité résultant est isolé et recristallisé dans de l'isopropanol.
Exemple 4:
La moitié d'une substance huileuse, obtenue par réaction de 43,5 g de l-(o-allyloxy-phényl) pipérazine et de 21 g d'acétate de 5-bromo-pentan-1-ol suivie de séparation de manière analogue à l'exemple 1, contenant l'acétate de 4-(o-allyloxy-phényl)-1pipérazine-pentanol, est dissoute dans 300 mi de méthanol absolu. On ajoute 2 g de méthoxyde de sodium puis évapore la solution au bain-marie. Le résidu est dilué avec 500 ml d'éther, lavé trois fois avec de l'eau, puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Ce dernier est enlevé par filtration et le filtrat est concentré par évaporation au bainmarie. On dissout le résidu dans de l'éther et le traite avec un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique.
Le produit qui se sépare est isolé et recristallisé dans de l'isopropanol et éther, et on obtient le monochlorhydrate de 4-(o-allyloxy-phényl)- 1 -pipér- azine-pentanol; P.F. 125-1270 C. Sa formule est
EMI3.2
Exemple 5:
La moitié d'une substance huileuse, obtenue par réaction de 41,6 g de l-(o-méthylmercapto-phényl)pipérazine et de 21 g d'acétate de 5-bromo-pentan l-ol comme décrit dans l'exemple 1, contenant l'acétate de 4-(o-méthylmercapto-phényl)- 1 -pipérazine- pentanol, est dissoute dans 50 ml de méthanol. On ajoute une solution de 3 g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau et chauffe la solution résultante à reflux pendant six heures.
Le solvant est ensuite éliminé par distillation et on ajoute 150 ml d'eau au résidu. Le mélange résiduaire est extrait à l'éther et la solution éthérique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Ce dernier est enlevé par filtration ou décantation, puis éther est éliminé par distillation. Le produit résiduaire, le 4-(o-méthylmercapto-phényl)-l-pipérazine-pentanol, a la formule
EMI3.3
Ce produit est converti en monochlorhydrate avec un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique.
Le chlorhydrate est recristallisé deux fois dans de l'isopropanol; P.F. 187-1880 C.
Exemple 6:
La moitié d'une substance huileuse, obtenue par réaction de 44, 6 g de l-(o-éthylmercapto-phényl)pipérazine et de 21 g d'acétate de 5-bromo-penta nol-l de manière analogue à l'exemple 1, contenant l'acétate de 4- (o-éthylmercapto-phényl)- 1 -pipérazine- pentanol, est dissoute dans 250 ml de méthanol et on ajoute 1 g de méthoxyde de sodium. La solution est concentrée par évaporation au bain-marie, le résidu est dilué à 500 ml avec de l'éther et lavé deux fois avec de l'eau. La solution éthérique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, et l'éther est éliminé du filtrat par distillation.
Le produit résiduaire, le 4-(o-éthylmercapto-phényl)- 1-pipérazine-pentanol, a la formule
EMI3.4
Ce produit est converti en monochlorhydrate par addition d'un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique ou dilué avec de l'éther, puis on filtre. Le produit restant sur le filtre est recristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther; P.F.
133-1350 C.
Exemple 7:
La moitié d'une substance huileuse, obtenue par réaction de 47 g de l-(o-allylmercapto-phényl)-pipérazine et de 21 g d'acétate de 5-bromo-pentan-1-ol suivie de séparation de manière analogue à l'exemple 1, contenant l'acétate de 4-(o-allylmercapto-phényl)-l-pipérazine-pentanol, est dissoute dans 300 ml de méthanol absolu; on ajoute 2 g de méthoxyde de sodium, et évapore la solution au bain-marie. Le résidu est dilué avec 500 ml d'éther, lavé trois fois avec de l'eau, puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Ce dernier est enlevé par filtration et le filtrat est concentré par évaporation au bain-marie.
Le résidu est dissous dans de l'éther et traité avec un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique.
Le produit qui se sépare est isolé et recristallisé dans de l'isopropanol et de l'éther, et l'on obtient le monochlorhydrate de 4-(o-allylmercapto-phényl)- 1 -pipér- azine-pentanol; sa formule est
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La l-(o-allylmercapto-phényl)-pipérazine peut être préparée à partir d'o-allylmercapto-aniline, qui ellememe peut être préparée à partir de 2-aminobenzènethiol.
Exemple 8:
La moitié d'une substance huileuse, obtenue par réaction de 50 g de 1-(o-butylmercapto-phényl)-pipér- azine et de 21 g d'ester acétate de 5-bromo-penta nol-l suivie de séparation de manière analogue à l'exemple 1, contenant l'acétate de 4-(o-butylmercapto-phényl)-l-pipérazine-pentanol, est mélangée à 250 ml de méthanol et on ajoute 1 g de méthoxyde de sodium. Le solvant est éliminé par évaporation au bain-marie, puis le résidu est dilué à 500 ml avec de l'éther et lavé deux fois avec de l'eau. La solution éthérique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, et filtrée, puis l'éther est éliminé du filtrat par distillation.
Le 4- (o-butylmercapto-phényl)- 1- pipérazine-pentanol résiduel, de formule
EMI4.2
est converti en monochlorhydrate par addition d'un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique; le mélange est dilué avec de l'éther et filtré. Le gâteau du filtre est recristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther; P.F. 133-1350C.
La l-(o-butylmercapto-phényl)-pipérazine peut être préparée à partir d'o-butylmercapto-aniline, qui elle-même peut être préparée à partir de 2-aminobenzènethiol.