CH354084A - Procédé de préparation de pipérazines - Google Patents

Procédé de préparation de pipérazines

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CH354084A
CH354084A CH354084DA CH354084A CH 354084 A CH354084 A CH 354084A CH 354084D A CH354084D A CH 354084DA CH 354084 A CH354084 A CH 354084A
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piperazine
phenyl
formula
ether
methyl
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F Parcell Robert
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Parke Davis & Co
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



  Procédé de préparation de pipérazines
 L'invention a pour objet un procédé de préparation de pipérazines de formule
EMI1.1     
 dans laquelle Q désigne un radical alcoyle inférieur ou un   radical - O - R      ou - S - R,    R représentant un radical alcoyle inférieur ou un radical allyle, et n est un nombre entier de 3 à 6. Ces composés peuvent être transformés en sels d'addition d'acide par réaction avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, iodhydrique et semblables.



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que   l'on    réduit une substance de formule
EMI1.2     
 dans laquelle R' est un groupe alcoyle inférieur, de préférence ne contenant pas plus de quatre atomes de carbone,   Y est un groupe - CH2 - ou - CO -.   



  La réduction des   4-phényl- 1 -carbalcoxy-pipérazines    ayant la formule ci-dessus peut être effectuée de différentes manières selon la nature du reste Q. Lorsque ledit reste est un radical alcoyle, alcoyloxy ou allyloxy, on peut opérer à l'aide de catalyseurs en employant de l'hydrogène gazeux et un catalyseur métallique tel que le chromite de cuivre, ou à l'aide de moyens chimiques en employant du sodium métallique et un alcool, ou un hydrure complexe oxydable de métal tel que l'hydrure de lithium-aluminium, le produit de réaction étant décomposé en milieu aqueux.

   On préfère effectuer la réduction avec un tel hydrure complexe au cas où la substance de départ   4-phényl- 1 -carbalcoxy-pipérazine    contient un groupe allyloxy, car les autres agents de réduction mentionnés tendent à réduire le radical allyle, en diminuant ainsi le rendement en le produit désiré.



  Lorsque Q représente un reste -S- alcoyle, la réduction peut être effectuée en employant du sodium métallique et un alcool, ou un hydrure complexe oxydable de métal tel que l'hydrure de lithium-aluminium.



   Dans les cas où Y, dans la matière de départ, est un groupe   carbonyle - CO -,    la réduction avec moyens catalytiques ou avec un hydrure complexe oxydable de métal est préférable. Quand on effectue la réduction avec de l'hydrogène gazeux, on emploie en général un catalyseur au chromite de cuivre en présence d'un solvant organique inerte, de préférence à une pression d'hydrogène d'environ 200 à 300 atmosphères, à une température comprise environ entre 200 et 3000 C. Parmi les solvants pouvant être employés pour cette réaction, on peut citer les alcools aliphatiques inférieurs, les éthers aliphatiques inférieurs,   t    les éthers aliphatiques cycliques.

   Des exemples de ces solvants sont   Ie    méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'éther dibutylique, le dioxane et semblables. La réduction avec   l'hydrure    de lithiumaluminium est effectuée de préférence dans un solvant organique anhydre non hydroxylique. Des exemples de tels solvants qui conviennent sont l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'éther dibutylique, le dioxane, le tétrahydrofuranne, l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol et l'éther diéthylique de l'éthylèneglycol et la N-éthyl-morpholine. De préférence, on emploie l'hydrure de lithium-aluminium en excès sur la quantité théorique requise. On obtient  les meilleurs résultats en combinant lentement les réactifs. La température pendant la réaction n'est pas particulièrement critique.

   On travaille de préférence à une température entre 15 et 350 C environ.



  La réduction avec du sodium métallique en présence d'alcool est effectuée de préférence à la température de reflux du mélange de réaction, mais de préférence en dessous de 1000 C lorsque Q représente un reste   - S - alcoyle.    Des exemples d'alcools qui conviennent sont le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n-butanol et semblables.



   Pour obtenir les meilleurs résultats, on emploie le sodium en excès sur la quantité théorique requise.



  Les pipérazines préparées par ce procédé peuvent être converties en les esters correspondants par acylation.



   Les substances de départ du procédé selon l'invention, de formule
EMI2.1     
 peuvent être préparées commodément en faisant réagir une N-phényl-pipérazine de formule
EMI2.2     
 1) avec un o-halogéno-alcoylnitrile de formule    Hal-(CH2) - - COOR'   
 et traitant le pipérazine-alcane-nitrile ainsi obtenu
 à froid avec un acide halogènhydrique alcoolique
 anhydre de façon à obtenir l'halogènhydrate
 d'imino-ester correspondant, et hydrolysant ce
 dernier, ou 2) avec un ester   co-halgéno-alcanöïque    de formule    Hal-(CH2) l-CN   
 ou dans le cas où   n =    3 3) avec un ester d'acide acrylique de formule
EMI2.3     

 R, R', n et Hal ayant les mêmes significations que
 dans ce qui précède.



   Les substances de départ du procédé selon l'invention de formule
EMI2.4     
 peuvent être préparées en faisant réagir une N-phényl-pipérazine de formule
EMI2.5     
 avec un dérivé d'un acide dicarboxylique de formule
EMI2.6     
 de la même manière que celle indiquée ci-dessus pour la réaction   d'co-halogéno-alcanol    avec la N-phénylpipérazine, Y'. étant un atome d'halogène ou un groupe alcoxy ne contenant pas plus de quatre atomes de carbone.



   Comme il a été indiqué ci-dessus, les pipérazines résultant du procédé selon l'invention sont obtenues soit sous forme de base libre, soit sous celle de sel par addition d'acide. Dans certains cas, il est désirable d'obtenir le sel par addition d'acide à partir de la base libre. Ce sel peut être préparé en faisant réagir la base libre avec l'acide correspondant en pré sence d'un solvant organique convenable dans lequel le sel résultant est insoluble, ce qui permet d'isoler le sel désiré par filtration, décantation, etc.

   D'autre part, dans les cas où il est désiré de convertir le sel par addition d'acide en la base libre, cela peut être effectué en dissolvant ce sel dans un solvant convenable, tel que l'eau, le méthanol, etc., neutralisant la solution avec une base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde d'ammonium, un carbonate de métal alcalin, etc., et en isolant la base libre désirée par extraction ou autre moyen convenable.



   Les pipérazines résultant du procédé selon l'invention et leurs sels d'acides possèdent une activité pharmacologique, et peuvent être utilisés, administrés sous une forme à dosage convenable, pour la prévention de nausées et de vomissements, ainsi que pour le traitement de l'hypertension et d'états d'anxiété.



   Ces substances présentent aussi de l'intérêt comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances chimiques.



  Exemple   1 :   
 Un mélange de   35,2 g    de l-(o-méthyl-phényl)pipérazine,   19, 5 g    de   y-bromobutyrate    d'éthyle et 200 ml de benzène, est chauffé avec reflux pendant sept heures tout en l'agitant. Le mélange de réaction est filtré et refroidi et le filtrat, qui contient le   4-(o-méthyl-phényl)-1-pipérazine-butyrate    d'éthyle est évaporé jusqu'à environ 100ml puis ajouté à une solution agitée de 4 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 ml d'éther anhydre. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute avec précaution un excès d'alcali aqueux. La solution éthérique est séparée par décantation puis séchée avec du carbonate de potassium anhydre. Ce dernier est enlevé par filtration et l'éther est éliminé par évaporation dans le vide.

   Le produit résiduaire, le   4-(o-méthyl-phényl)- 1 -pipérazine-buta-    nol a la formule
EMI2.7     
  
 Ce produit est converti en son monochlorhydrate par addition d'un équivalent d'acide chlorhydrique dans de l'isopropanol. Le précipité est retiré et recristallisé dans de   l'isopropanol;    on obtient le monochlorhydrate de   4-(o-méthyl-phényl)- 1 -pipérazine-    butanol; P.F. 154-1560 C. Sa formule est
EMI3.1     

 En procédant de la me me manière mais en remplaçant la l-(o-méthyl-phényl)-pipérazine par une quantité équivalente de la phénylpipérazine orthosubstituée appropriée et en isolant le produit sous forme de sel, on obtient le monochlorhydrate de   4-(o-méthoxy-phényl)- l-pipérazine-butanol,    P.F.



     156-1580C,    et le monochlorhydrate de 4-(o-éthyl  mercapto-phényl)- i -pipérazine-butanol.   



  Exemple 2:
 Un mélange de   35,2 g    de   l-(o-méthyl-phényl)-    pipérazine, 16,2 g de   b-bromo-valéronitrile    et 200   ml    de benzène, est agité et chauffé avec reflux pendant seize heures. Le mélange de réaction est refroidi et filtré, puis le benzène est éliminé du filtrat sous pression réduite. Le   4-(o-méthyl-phényl)-l-pipérazine-    valéronitrile est dissous dans 50   ml    d'alcool absolu puis ajouté lentement à 200   ml    d'éthanol qui a été saturé avec de l'acide chlorhydrique sec à   0-50    C; on maintient pendant cette adjonction la température à ou au-dessous de 100 C.

   Le mélange de réaction résultant est à nouveau saturé avec de l'acide chlorhydrique sec à 5o C, et agité à 5o C pendant trente minutes. On ajoute alors 1,8   ml    d'eau et chauffe le mélange doucement jusqu'à reflux. L'agitation et le chauffage avec reflux sont continués pendant quatre heures. On filtre la solution à chaud et concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à obtention d'un sirop semi-cristallin. Cette substance est dissoute dans de l'eau glacée, traitée avec un excès de bicarbonate de sodium puis extraite avec de l'éther. La solution éthérique, qui contient le 4-(o-méthyl-phényl)-1pipérazine-valérate d'éthyle, est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Ce dernier est enlevé et la solution éthérique est ajoutée lentement à une solution agitée de 6g d'hydrure de lithium-aluminium dans   500ml    d'éther sec.

   Lorsque la réaction est terminée, on ajoute avec précaution un excès d'alcali aqueux. La solution éthérique est séparée et séchée sur du carbonate de potassium anhydre. Ce dernier est enlevé par filtration puis l'éther est éliminé par évaporation sous vide. Le produit résiduaire, le 4-(o  méthyl-phényl)-l-pipérazine-pentanol,    a la formule
EMI3.2     

 Ce produit est converti en son monochlorhydrate par addition d'un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique. Le précipité est isolé par filtration et recristallisation dans de   l'isopropanol ;    on obtient le monochlorhydrate de   4-(o-méthyl-phényl)-l-pipér-    azine-pentanol; P.F.   172-1730    C.

   Sa formule est
EMI3.3     

 En procédant de la même manière mais en remplaçant la   l-(o-méthyl)-pipérazine    par une quantité équivalente de la phénylpipérazine ortho-substituée appropriée, et en isolant le produit sous forme de sel, on obtient le bromhydrate de 4-o-(méthoxy-phé  nyl)-l-pipérazine-pentanol    et le bromhydrate de 4-   (o-méthyl-mercapto-phényl)-l-pipérazine-pentanol.   



  Exemple 3:
   17, 9 g    de chlorure de 5-carbométhoxy-valéryle sont ajoutés à une solution de 35,2 g de l-(o-méthylphényl)-pipérazine dans   300 mi    de benzène, et le mélange est agité pendant trente minutes. Le mélange de réaction est refroidi et filtré et le solvant est éliminé par distillation dans le vide. Le résidu, qui contient la l-(o-méthyl-phényl)-4-(5-carbométhoxyvaléryl)-pipérazine, est dissous dans   100ml    d'éther anhydre et ajouté lentement à une solution agitée de 7 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 500   ml    d'éther anhydre. Quand la réaction est terminée, on ajoute avec précaution un excès d'alcali aqueux. La couche éthérique est retirée et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.

   Après enlèvement de ce dernier par décantation, le 4-(o-méthyl-phényl)-1pipérazine-hexanol est converti en son   monochior-    hydrate avec un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique. Le précipité est séparé et recristallisé dans de   l'isopropanol;    on obtient le monochlorhydrate de   4-(o-méthyi-phényl)- 1 -pipérazine-    hexanol; P.F.   141-1420    C.

   Sa formule est
EMI3.4     
  
 Le chlorure de 5-carbométhoxy-valéryle employé comme matière première peut être préparé avec un rendement quantitatif en chauffant avec reflux une solution de 100 g d'adipate monométhylique et 120 g de chlorure de thionyle dans 250 ml de tétrachlorure de carbone jusqu'à ce que le dégagement d'acide chlorhydrique soit terminé (1 1/2 h à 2 h), en concentrant le mélange de réaction jusqu'à environ 200 ml et distillant le résidu sous pression réduite. Le chlorure de 5-carbométhoxy-valéryle bout à   126-1270    C   (24mu    de mercure).



   En procédant de la même manière mais en remplaçant la l-(o-méthyl-phényl)-pipérazine par une quantité équivalente de la phénylpipérazine orthosubstituée appropriée, et en isolant le produit sous forme de sel, on obtient le monobromhydrate de   4-(o-butyl-phényl)- 1 -pipérazine-hexanol,    et le dichlorhydrate de   4-(o-méthoxy-phényl)- 1 -pipérazine-hexa-    nol, P.F.   185-187  C,    et le monochlorhydrate de   4-(o-éthylmercapto- phényl)-l- pipérazine- hexanol,   
P.F.   130-1330 C.   



  Exemple 4:
 Une solution de   11, 9 g    de l-(o-éthyl-phényl)pipérazine et 100 ml d'adipate diéthylique est maintenue à 1000 C pendant trois heures. L'éthanol qui est libéré est éliminé sous pression réduite et la solution est de nouveau maintenue à 1000 C pendant trois heures. Le mélange de réaction est refroidi et dilué avec 800 ml d'éther sec, puis traité avec un excès d'acide chlorhydrique sec. Les solvants organiques sont décantés et la gomme résiduaire, qui contient le chlorhydrate de   4-(o-éthyl-phényl)-1-b-carbéthoxy-    valérylpipérazine, est traitée avec un excès d'une solution aqueuse, froide, diluée, de bicarbonate de sodium, puis extraite avec de l'éther. L'extrait éthérique est séché sur du sulfate de magnésium anhydre, puis ce dernier est enlevé par filtration.

   La solution éthérique sèche de   4-(o-éthyl-phényl)- 1 -8-carbéthoxy-    valérylpipérazine est ajoutée lentement à une solution agitée de 7 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 ml d'éther sec. Quand la réaction est terminée, on ajoute avec précaution un excès d'un alcali aqueux, puis la couche éthérique est séparée et séchée sur du carbonate de potassium anhydre. Après élimination de ce dernier par filtration, le filtrat est versé dans un excès d'acide chlorhydrique isopropanolique, pour former le dichlorhydrate de 4-(o-éthylphényl)-l-pipérazine-hexanol, que   l'on    isole par filtration et recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'éther.

   Sa formule est
EMI4.1     

 En procédant de la même manière, mais en remplaçant la l-(o-éthyl-phényl)-pipérazine par une quantité équivalente de la pipérazine ortho-substituée appropriée, et en isolant le produit sous forme de sel, on obtient le dichlorhydrate de 4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazine-hexanol, P.F.   185-1870 C,    et le monochlorhydrate de   4-(o-éthylmercapto-phényl)-1-    pipérazine-hexanol.
  

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation de pipérazines de formule EMI4.2 dans laquelle Q désigne un radical alcoyle inférieur ou un radical - O - R ou - S - R, R représentant un radical alcoyle inférieur ou un radical allyle, et n est un nombre entier de 3 à 6, caractérisé en ce que l'on réduit une substance de formule EMI4.3 dans laquelle Y est -CH2- ou -CO- et R' est un groupe alcoyle inférieur.
    SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme le produit en sel d'addition d'acide.
CH354084D 1955-06-29 1956-06-29 Procédé de préparation de pipérazines CH354084A (fr)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0042162A2 (fr) * 1980-06-13 1981-12-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compositions pour le traitement des maladies des organes circulatoires

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0042162A2 (fr) * 1980-06-13 1981-12-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compositions pour le traitement des maladies des organes circulatoires
EP0042162A3 (en) * 1980-06-13 1982-03-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compositions for treating diseases in circulatory organs

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