BE493470A - - Google Patents

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



     PERFECTIONNEMENTS   APPORTES AUX AMIDINES SUBSTITUEES . 



   La présente invention est relative à une nouvelle classe d'ami- dines substituées qui on été trouvées avoir des propriétés extraordinaires comme anésthésiques locaux en médecine vétérinaire, surtout pour l'anésthé- sie en surface. Au moins certains des nouveaux composés conviennent éga- lement pour l'application en médecine humaine. 



   Les composés actifs thérapeutiquement suivant la présente inven- tion sont les   4-alkoxy-N,   N-dialkyl-alpha-naphtamidines dans lesquelles les groupements N-alkyle renferment ensemble de quatre à   dL-,   atomes de carbone et dans lesquelles le groupement alkoxy renferme de un à quatre atomes de carbone. 



   Comme bases, ces amidines ne sont que modérément stables et sont insolubles ou peu solubles dans l'eau. Elles sont traitées le mieux à l'é- tat de leurs sels qui possèdent une très grande stabilité et sont facilement solubles dans l'eau. L'acide employé pour former les sels ne contribue en rien à l'activité physiologique des substances et n'a pas un caractère à na- ture critique, pourvu qu'il ne soit pas fortement toxique en lui-même. L'a= cide chlorhydrique, l'acide   hydrobromique,   l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou les acides organiques, tels que l'acide malique, l'acide succinique, l'acide lactique ou analogues peuvent être employés et n'impor- te lequel de ces acides peut présenter des avantages dans des cas indivi- duels, mais jusqu'à présent, aucun autre acide n'a été trouvé préférable à l'acide chlorhydrique.

   Nous considérerons par conséquent tous les acides non-toxiques comme étant équivalents dans ce but et nous considérerons la préparation de sels de cette famille d'amidines avec n'importe lequel de ces acides comme étant couverte par l'invention. 



   Les composés suivant la présente invention peuvent être prépa- rés en traitant une dialkylamide de halomagnesium ayant la formule   RR'NMgY   (dans laquelle Y est un atome d'halogène et R et R' sont des groupements alkyle renfermant ensemble de quatre à dix atomes de carbone) avec le   4   alkoxy-alpha-naphtlonitrite approprié et en hydrolysant le produit. 



   Le produit formé en premier lieu est le dérivé halomagnésien de l'am dine. Quand le mélange de la réaction est hydrolysé, par exemple par une solution glacée de chlorure d'ammonium, le radical halo-magnésium 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 est remplacé par l'hydrogène, en libérant   l'amidine   désirée. D'ordinaire, en traitant le mélange de réaction renfermant le sel bromo-magnésien du produit amidine avec la solution glacée de chlorure   ammonique,   la base amidine se- sépare en même temps que d'autres substances insolubles dans l'eau sous la forme d'une couche huileuse. Celle-ci est reprise par de l'éther, séchée et chauffée dans le vide et de cette manière l'amine secondaire est chassée par distillation.

   Parfois, il est également avantageux de distiller la base d'amidine mais cela n'est pas essentielo Plus souvent, après enlèvement de l'aminé secondaire, la base d'amidine brute est dissoute dans de l'éther et extraite avec des portions successives d'acide dilué jusqu'à ce que   la-ma-   tière basique ait été enlevée. Parfois, le chlorhydrate d'amidine se cris- tallise pendant 1 extraction de la solution d'amidine dans l'éther avec de l'acide et on peut tirer profit de ces coïncidences. 



   Dans certains cas, lorsque le mélange initial de réaction est ver- sé dans la solution de chlorure ammonique, il se forme un précipité incolo- re. Un tel précipité, que l'on croit etre un dérivé basique magnésien de l'amidine,peut être enlevé par filtration, en réalisant ainsi une purifi- cation appréciable à cette phase initiale. En secouant avec une solution aqueuse l'hydroxyde sodique, la base d'amidine est libérée sous forme d'huile et peut ètre reprise dans de l'éther et transformée en   chlorhy-   drate ou autre sel désiré par tous moyens usuels. 



   La liste de composés qui suit, quoique non complète, est consi- dérée comme représentative de la nouvelle classe d'amidines : 
 EMI2.1 
 1. N-méthyl-N-isopropyl-4-methoxy-alpha naphthamidine 2. N-methyl-N-n-butyl-4-methoxy-alpha-naphthamidine 3. N-méthyl-T-1:1-nonyl-4-methoxy-alpha-naphthamidine 4. N-ethyl-N-n-octyl-4-methoxy-alpha-naphthamidine 5 . N,N-di-n-propyl-4-methoxy-alpha-naPhthamidine 6. N ,N-di-isopropyl-4 -m.ethoxy-alpha-naphthamidine 7. N-n-propyl-N-J;l<myl-4-methoxy-alpha-naphthamidine 8. NN-di-L-butyl-4-methoxy-alpha-naphthamidine 9. N ,N-di-isobutyl-4-methoxy-alpha-naphthamidine 10. N,N-di-sec-butyl-4-methoxy-alpha-naphthamidine 11. N ,N-di-.n-amyl-4-methoxy-alpha-naphthamidine 12. N,N-di-isoamyl-4-methoxy-alpha=naphthamidine 13. NeN-di-n-propyl-4-etho3cy-alpha-naphthamidine 14. N ,N-di-.n-butyl-4-ethoxy-alpha-naphthamidine 15.

   N,N-di-sec-butyl-4-ethoxy-alpha-naphthamidine 16. N,N-di-iso-butyl-4-ethoxy-alpha=naphthxddine 17. N, N-di-isp-amyl-A-ethoxy-alpha-naphthamidine 18. N ,N, -di-.n-amyl-4-eth'Oxy-alpha-naphthamidine 19. N-ethyl-N-n-propyl-4-ethoxy-alpha-naphNiamidine 20. N-ethyl-N-n-amyl-4-ethoxy-alpha-naphthamidine 21. N-ethyl-N-iso-butyl-4-ethoxy-alpha-naphthamidine 22. N,N-diethyl-4-n-butoxy-alpha-naphthmddine 23a N,N-di-.n-butyl-4-.n-butoxy-alpha-naphthamidine 24.

   N, N-di--butyl-4 -n-butoxy-alpha-.naphthamidine 
Des méthodespour la préparation des amidines substituées suivant la présente invention sont données ci-après uniquement à titre d'exemple : Exemple 1 
 EMI2.2 
 N,N-Di-n-ProPYl-à-methox*-alpha-naPhthaddine 
A une solution de bromure ethylique de magnésium dans de l'é- ther, préparée en partant de 2,5 grammes de magnésium et de 10,8 g. de bromure   d'éthyle,   on a ajouté graduellement 10,1 g. de di-n-propyl   amine   et la solution fut refluxée pendant 30 minutes après que l'addition fut achevée. On a alors ajouté lentement 9 go de 4-methoxy-alpha-naphthonitrile dissous dans de l'éther et le tout fut refluxé pendant   4   heures.

   Le mélange de réaction fut versé dans une solution de chlorure   ammonique   glacé et la couche ethérée fut séparée. La couche aqueuse fut rendue plus fortement ba- sique au moyen d'alcali dilué puis extraite par de l'éther et l'extrait fut réuni avec la couche éthérée précédente. Ces couches éthérées furent lavées avec une solution aqueuse d'hydroxyde sodique, filtrées pour les séparer 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 d'un peu   d'hydroxyde   magnésique précipité et séchées sur du carbonate potas- sique. La solution éthérée sèche fut évaporée au bain-marie et enfin dans le 'vide pour enlever toutes traces d'amine secondaire.

   Le résidu qui était une huile brunâtre pesant 12.5 g. fut dissous dans de l'éthanol absolu con- tenant 2 grammes de chlorure d'hydrogène gazeux et de l'éther fut ajouté pour amorcer la cristallisation. Le chlorhydrate, après recristallisation hors du mélange éthanol-éther fondait à environ   226 C   avec décomposition. 



    Exemple 2.    
 EMI3.1 
 N,N-Di-isopropvl4-meth2Lcy=al-pha-naphthamidine 
Un réactif Grignard fut préparé en partant de 5 g. de magnésium et de 21.6 g. de bromure éthylique et fut mis en réaction avec 21.8 g. de di- isopropylamine, la solution étant refluxée pendant 30 minutes après que 
 EMI3.2 
 l'addition fut achevée. Dix grammes de ,-methoxy alpha-naphthonitrïle fu- rent ajoutés graduellement et le mélange de réaction fut refluxé pendant quatre heures. L'hydrolyse fut réalisée avec une solution glacée de chlo- rure ammonique. La couche éthérée fut d'abord extraite avec de l'acide chlorhydrique N et la solution acide fut rendue basique avec de l'alcali. 



  La base d'amidine fut reprise par de   1=éther,   séchée sur du carbonate po- tassique et la solution sèche fut évaporée dans le vide (au   bain-Marie).   



  Le résidu, qui pesait environ 14   g,   (le calcul donne 15,5 g.) fut solidi- fié en le laissant au repos. Il fut recristallisé hors du mélange éther- hexane et transformé en chlorhydrate, qui fond à 241 C. Le chlorhydrate peut être cristallisé hors des mélanges   d'éthanol   et éther. 



  Exemple 3. 
 EMI3.3 
 



  N,N-Di-n-but.vl-4-n-butp¯xy=al-pha-liaphthamidine 
Un cinquième de mole (26 g.) de di-n-butylamine fut ajouté gra- duellement à une solution de bromure éthylemagnésique préparé en partant .de 5 g. de magnésium et de 22 g. de bromure d'éthyle. Après que l'addition de   l'amine   secondaire fut achevée, la solution fut refluxée pendant trente minutes et une solution de 22. 6 g. (0.1 mole) de   4-n-butoxy-alpha-naphtho-   nitrile dans 100 c.c. d'éther absolu fut introduite lentement. Quand tout le nitrile fut introduit, la solution fut refluxée pendant trois heures et versée dans une solution glacée de chlorure ammonique. Un dérivé magnésien de l'amidine s'est précipité sous forme solide à ce moment et fut filtré, en effectuant ainsi la séparation de l'amine secondaire.

   Par traitement avec de l'alcali et extraction avec de l'éther l'amidine est passée dans la couche éthérée qui fut séchée sur du carbonate potassique et évaporée. La base d'amidine était une huile; elle fut dissoute dans de l'éthanol absolu et du chlorure d'hydrogène éthanolique fut ajouté. La solution fut diluée, avec de l'éther absolu jusqu'au point de turbidité incipiente et le chlorhy- drate fut séparé par grattage. Ce sel fondait à 219 C avec décomposition. 



  Exemple 4. 
 EMI3.4 
 



  N.N-Di-isobutvl-4-methoxy-alpha-naphthamidine 
Une solution de bromure d'éthyle magnésique fut préparée en par- tant de   2.4   g. de magnésium et 10.8 g. de bromure d'éthyle. Quatorze gram- mes de   di-isobutylamine   furent ajoutés graduellement et la solution fut refluxée pendant une demi-heure. Neuf grammes de 4 methoxy-alpha-naphtho- nitrile furent ajoutés, dissous dans un mélange à   50-55%   d'éther et benzène et le mélange de réaction fut refluxé pendant trois heures. Après hydro- lyse, la base d'amidine fut séparée par la méthode de l'exemple 2 et transformée en chlorhydrate qui fondait à 237 C après recristallisation hors du mélange   éthanol-.éther.   



  Exemple   5.   
 EMI3.5 
 



  N,N-Di-sec-but:vl-4 méthoxy-alpha-naphthamidine Une solution de bromomagnésium di--sec-butylamide fut préparée par l'addition de 14 g. de di-sec-butylamine à une solution de bromure d'éthyle magnésique formé en partant de 2.5 g. de magnésium et de 10.8 go de bromure d'éthyle. Après le reflux usuel de trente minutes, 9 g. de   4-metho-     xy--alpha-naphthanitrile   dissous dans le benzène;furent ajoutés et le reflux fut continué pendant 4 1/4 heures. L'hydrolyse et la séparation de base d'a- midine furent réalisées comme décrit dans l'exemple 2. La base fut transfor- mée en chlorhydrate qui fondait d'abord à 237 C et qui après recristallisa- tion hors du mélange éthanol-éther, fondait à 241 C avec décomposition. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 



  On a fait également réagir le bromomagnésium di-sec-butylamide avec le 4-e-butoDuj-alpha-naphthorîtrile pour donner la N,N-di-sec-butyl-4- n-butoxy-alpha-naphthamidine. 



  Exemple 
 EMI4.2 
 N,N-Di-iso-amyl-4 mëthoxy-alpha-naphthsmidine. 



   La bromomagnésium di-iso-amyl amide, préparée par les méthodes des exemples précédents, fut mise en réaction avec le   4-methoxy-alpha-naphtho-   
 EMI4.3 
 nitrile pour former la N,N-di-iso-am.yl-l methoxy-alpha-naphthamJ.dine. Puis- - que l'amine secondaire dans ce cas est relativement non-volatile, la solution éthérée de la base d'amidine fut évaporée à 120 C dans le vide au lieu du   bain-Marie.   La base résiduelle formait un chlorhydrate qui fondait d'abord à 207 C et qui fondait à   208 C   après sa recristallisation hors du mélange   éthanol-éther.   La base doit donc avoir été substantiellement pure telle qu'i- solée, quoique non cristalline. 
 EMI4.4 
 



  D'une manière analogue, la N,N-di-n-amyl-4-methoxy-alpha-naph- thamidine (dont le chlorhydrate fondait à 209 C) fut obtenue du 4-méthoxy- alpha-naphthonitrile et de la bromomagnésium di-n-amylamide. 



   Par l'application des méthodes décrites ci-dessus, la N-n-propyl- 
 EMI4.5 
 N-n-amyl-4-methoxy-alpha-naphthwàdine et la N-methy1-N-.g-nonyl-/+ methoxy- alpha-naphthamidine furent également préparées en partant des dialkylamides bromomagnésiques et de 4-alkoxy-alpha-naphthonitriles appropriées. 



  Exemple 7. 



   Une solution de bromure d'éthyle magnésique fut préparée en par- tant de 10.9 grammes (0.1 mole) de bromure d'éthyle et de 2.5 grammes de ma- gnésium. A cette solution fut ajoutée goutte à goutte avec agitation, une 
 EMI4.6 
 solution de 11 grammes de di-n propylamine dans 50 c>, d'éther absolu. Après que l'évolution d'éthane a cessé, le mélange fut de nouveau doucement refluxé 
 EMI4.7 
 pendant une demi-heure. A l'amide N,N-di-n-propyl bromo-magnésique ainsi pré- parée, fut ajoutée une solution de 10 grammes de 4-ethoxy-\.-naphthonitrile dans 100 cc, de benzène absolu et le mélange fut refluxé pendant quatre heu- res. Le mélange de réaction fut alors versé dans un excès de solution saturée de chlorure ammonique refroidi par l'addition de glace broyée. Le mélange résultant fut extrait d'abord avec du benzène et ensuite avec de l'éther.

   Les extraits furent réunis, séchés sur du carbonate potassique anhydre, l'agent de séchage fut enlevé par filtration et le benzène, l'éther et l'excès de 
 EMI4.8 
 di-n-propylam.ne furent chassés par distillation sous vide, en laissant une huile visqueuse brunatre pesant 15 grammes. L'huile fut maintenant dissoute dans 100 ce. d'éther absolu et extraite avec des portions successives de 10 cc, d'acide chlorhydrique 1N jusqu'au moment où. les extraits ne furent plus alcalins. Les extraits furent réunis et évaporés à siccité dans le vide.

   Le résidu fut repris par de l'alcool absolu, filtré et de l'éther absolu fut a- jouté à la précipitation   incipiente.   Par refroidissement pendant la nuit, on 
 EMI4.9 
 a séparé une précipité cristallin blanc de chlorhydrate de N,N-di-n propyl- 4-ethoxy-. naphthamid.n.e, qui après filtration et séchage fondait à 230 C. 



  Exemple 8. 



   D'une manière similaire à celle de l'exemple 7, une N,N-di-n- butyl-bromo-magnésium amide, préparée en partant de 0.1 mole de bromure d'éthyle magnésique et 14 grammes de   di-n-butyl-amine,   fut mise en réaction 
 EMI4.10 
 avec 10 grammes de 4-ethoxy-c(-naphthonitrile. Par hydrolyse, on a obtenu un précipité blanc solide qui fut filtré. Après lavage, avec de l'eau et de l'éther, le solide fut dissous dans de l'alcali dilué à 10% et la solution résultante fut extraite avec de l'éther. La solution d'éther a donné par ex- traction avec de l'acide chlorhydrique 1N, 15 grammes de précipité blanc 
 EMI4.11 
 cristallin de chlorhydrate de N,N-di-,g-butyl-4-ethoxy-.{-naphthamidine qui après 3'recristallisation hors de l'alcool-éther-éthylacétate absolu fondait à 235 C. 



  Exemple 9.. 



   Suivant la méthode de l'exemple   7,   0.1 mole de bromure éthylique 
 EMI4.12 
 magnésien et 14 grammes de di-sec-butylamine ont donné la NeN-di-sec-butyl- bromo-magnésium amide qui après réaction avec 10 grammes de 4-ethoxy (-naphtho- nitrile et hydrolyse, ont donné 13 grammes de N,N-di--butyl-4-ethoxy-c±.:" naphthamidine. Par traitement avec de l'acide chlorhydrique IN et recristal- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 lisation, on a obtenu le chlorhydrate de N,N di-sec-butyl-4-ethoxy--- naphthamidine sous forme d'un solide cristallin blanc fondant à   245 G.   



  Exemple 10. 



   Comme dans l'exemple 7, 0.1 mole de bromure éthylique magnési- 
 EMI5.2 
 que., 14 grammes de di-iso-butylamine et 10 grammes de 4-ethoxy-alpha- naphthamidine furent mis en réaction pour donner 17 grammes de N,N-di-iso- butyl-4-ethbxy-alpha-naphtha.midinee Après conversion en chlorhydrate et recristallisation hors du mélange éthylique d'alcool-éthyl-acétate-éther, on a obtenu 18 grammes d'un chlorhydrate blanc cristallin fondant à 238 C. 



    Exemple 11.   ' 
D'une manière similaire, 0.1 mole de bromure d'éthyle magnésique, 
 EMI5.3 
 1605 grammes de di-iso-amylamine et 10 grammes de 4-ethoxy-alpha-naphtho- nitrile ont donné 18 grammes de N,N-di-iso-amyl-4-ethoxy-alpha-naphthamidi-   ne.   Une conversion en chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique 1N et re- cristallisation hors de   l'alcool-éther-éthylacétate   éthylique ont donné un chlorhydrate blanc cristallin fondant .   199 C   avec décomposition. 



  Exemple 12. 



   Suivant la méthode de l'exemple   8,   on a obtenu en partant de 0.1 mole de bromure éthyle magnésique' 17 grammes de   di-n-amylamine   et 10 gram- 
 EMI5.4 
 mes de 4-éthoxy-alpha-naphthonitrile, 12 grammes de N,N--di-n.-amyl-4-etioxy- alpha-naphthamidine. La base fut obtenue sous ,forme d'une huile visqueuse brunâtre qui avait un point d'ébullition de 130-135 C, à 0.5 micron, et a fourni un chlorhydrate blanc cristallin qui fondait à   234 G,   après re- cristallisation hors de 1 éther-alcool-éthyl-acétate éthylique absolu. 



   Il est à noter que dans les exemple 8 à 12, 2. 5 g. de magnésium furent employés dans chaque cas pour la réaction avec le bromure éthylique. 



   Des nouvelles séries d'amidines substituées, le composé de choix 
 EMI5.5 
 actuel est la >I,N-di-n-butyl-4-ethôÉy-alpha-naphtazidine qui constitue un trait caractéristique préféré de la présente invention et qui parait d'une manière inattendue posséder des possibilités physiologiques supérieures à celles de ses homologues et analogues et appréciablement supérieures à celles de la cocaïne.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS ET RESUME.
    1. Procédé pour la fabrication de nouveaux produits industriels EMI5.6 constitués par les 4-alkoxy I,N-dialkyl-alpha-naphthamidines, dans lequel les groupements N-alkyle renferment ensemble de quatre à dix atomes de carbone et dans lequel le groupement alkoxy renferme de un à quatre atomes de carbone avec leurs sels,, qui comprend le traitement d'une halomagnésium dialkylamide (dans laquelle les groupements N-alkyle renferment ensemble de quatre à dix atomes de carbone) avec un 4-alkoxy-alpha-naphthonitrile (dans lequel le groupement alkoxy renferme de un à quatre atomes de car- ,bone) avec hydrolyse subséquente du produit de réaction.
    2. Procédé tel que revendiqué sous 1, dans lequel le dit groupe- ment alkoxy est l'ethoxyo 3. Procédé tel que revendiqué sous 1, dans lequel les dits grou- pements N-alkyle sont chacun le n-butyle et le dit groupement alkoxy est le ethoxy. EMI5.7
    4. Comme produits industriels nouveaux, les G, aIkoxy-Ny N-dialkyl- alpha-naphthamidines dans lesquelles les groupements N-alkyle renferment ensemble de quatre à dix atomes de carbone et dans lesquelles le groupement alkoxy renferme de un à quatre atomes de carbone avec leurs sels.
    5. Comme produits industriels nouveaux, la 4-ethoxy-N,N di-n- butyl-alpha-naphthamidine et ses sels.
    N.B. Page 1, ligne 30 le mot "nitrite" doit être Il nitrile Il . EMI5.8
    Page z ligne ,g, "1"' doit être rrcl,'rr Dans toute la spécification, l'orthographe du mot FtN phtamidine'1 sera corrigée.
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