Procédé de préparation de pipérazines 1, 4-disubstituées
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouvelles aminoalkylène pipérazines-1, 4substituées de formule générale :
EMI1.1
où n est égal à 3 ou 4 ; R1 et R2 sont chacun des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs ; R3 et R4 sont chacun des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs ou aralkyle, et R, est un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique.
R5 renferme un carbone de carbonyle, qui, en plus d'être lié au noyau pipérazine, est lié aussi de préfé- rence à un groupement phényle, triméthoxyphényle, dichlorophényle, phényltriazolyle, benzyloxy, alkoxy, ou trihalométhyle.
Les nouveaux composés de l'invention peuvent être par exemple, la benzoyl-1- (diméthylamino-3-propyl)-4- pipérazine ou la (diméthylamino-3-propyl)-1-(trimé- thoxy-3, 4, 5-benzoyl)-4-pipérazine.
Les sels d'addition d'acides des composés de formule
I comprennent des sels tels que : chlorhydrates, sulfates, maléates et méthylène-1, 1'-bis- (naphtol-2-carboxylates-3) et les sels quaternaires.
Les bases libres des composés ci-dessus de formule 1 sont, en général, des huiles ou des solides à bas point de fusion, un peu solubles dans 1'eau et facilement solubles dans les alkanols inférieurs, le benzène, le toluène, l'acétone, le chloroforme et les analogues. Les sels des composés ci-dessus de formule I sont d'une manière caractéristique solubles dans 1'eau et les autres solvants hydroxylés et sont ordinairement insolubles dans les solvants non polaires.
Le procédé selon la présente invention est caractérisé par le fait qu'on met en réaction un composé de formule générale :
EMI1.2
avec un composé de formule générale : R6¯Z où Z est un atome d'halogène ou un groupement-OH, -O-alkyle,-S-alkyle ou un reste acyloxy.
La réaction ci-dessus s'effectue habituellement selon des procédés standards. Par exemple, quand Z est un halogène, la réaction peut être effectuée dans un solvant tel que, par exemple, un f-alkoxyalkanol, un alkanol in férieur, le tétrahydrofurane, le phénol et les analogues, et la réaction se produit ordinairement par chauffage du milieu réactionnel en présence d'un accepteur d'acide comme un bicarbonate, la triéthylamine et les analogues.
Les composés de la présente invention sont actifs pour inhiber la croissance de protozoaires. Ils sont particulièrement actifs pour inhiber les protozoaires du type
Trypanosoma, dont différentes espèces sont connues, comme agents de maladies parasitaires sérieuses chez l'homme et les animaux (par exemple, la Trypanosomiase ou maladie du sommeil ). Par exemple, le composé (chloro-7-quinoléinyl-4)-1-diméthylamino-3-propyl)- 4-pipérazine a été trouvé actif contre les infections expé- rimentales avec du Trypanosoma cruzi chez la souris. Le Trypanosotraa cruzi est l'agent de la maladie de Chagas en Amérique du Sud, une Trypanosomiase américaine.
Plusieurs des composés de la présente invention tels que la benzol-l (diméthylamino-3-propyl)-4-pipérazine se sont montrés actifs pour inhiber la croissance du
Schistosoma mansoni chez la souris. Le Schistosoma mansoni est l'agent de la schistosomiase, une maladie répandue dans les régions tropicales.
Les pipérazines substituées décrites ci-dessus peuvent être présentées comme ingrédients actifs dans des compositions contenant le composé actif et un support mangeable. Tandis que la quantité de médicament à donner chaque jour dépendra de plusieurs facteurs tels que la taille, le poids, l'âge, etc., de l'animal à sang chaud, on a trouvé qu'une ingestion journalière de 1 à 500 mg/ kilo de poids du corps produira de bons résultats.
L'unité de dosage peut être en une forme pour une seule unité par jour, ou en formes plus petites pour l'emploi en plusieurs unités par jour. Dans le cas de comprimés, ils peuvent être de taille plus grande, marqués en vue de leur emploi en unités fractionnaires, une ou plusieurs fois par jour.
Les compositions peuvent être données sous forme de capsules en gélatine à coquille molle ou dure. Dans les capsules peuvent se trouver aussi des diluants tels que lactose, amidon, oxyde de magnésium, stéarate de ma gnésium et les analogues. Les capsules peuvent être assez grandes pour fournir le dosage quotidien désiré ou plus petites pour être employées en plusieurs doses par jour.
Les compositions peuvent être données en solutions ou suspensions parentérales. Si l'on désire des doses plus grandes en petites quantités, il peut être nécessaire dans certains cas d'utiliser des suspensions parentérales.
Les compositions de la présente invention peuvent prendre la forme de sirops ou gouttes en pédiatrie. Ces formules contiennent habituellement un ou plusieurs des agents de suspension suivants : sels-tampons, stabilisants, agents de conservation, etc.
Exemple 1 :
Préparation
de (diméthylamino-3-propyl)-1-pipérazine
On agite pendant sept heures au reflux un mélange de 500 g (5, 8 moles) de pipérazine, 460 g (2, 9 moles) de chlorhydrate de chlorure de diméthylamino-3-propyle, 550 g (6, 55 moles) de bicarbonate de sodium et 2, 5 litres d'éthanol. Après refroidissement à la température ambiante, on filtre et lave avec 500 cm3 d'éthanol les sels minéraux. On réunit le filtrat et le jus de lavage et on concentre au bain de vapeur jusqu'à volume constant.
On reprend l'huile résiduelle par 500 cm3 de méthylcello- solve et on concentre jusqu'à volume constant sous vide (trompe à eau) au bain de vapeur. On distille ensuite l'huile résiduelle sous une pression de 6mm de mercure. Après une légère fraction de têtes, la masse du produit pur passe à 96-101o C, rendement 207 g, nid = 1, 4750.
On peut aussi préparer le composé par hydrolyse acide du (diméthylamino-3-propyl)-4-pipérazine-carbo- oxylate-1 d'éthyle suivie par la neutralisation avec un alcali. Les propriétés de la substance préparée par cette méthode sont identiques à celles décrites ci-dessus.
Exemple 2 :
Préparation du chlorhydrate de trans-diméthyl-2, 5-(diméthylamino-3-propyl)-l-
piperazine
On prépare ce composé par la méthode de l'exem- ple 1, en remplaçant la pipérazine par une quantité équimoléculaire de trans-diméthyl-2, 5-pipérazine. Le composé est un solide blanc fondant à 230-235o C, avec décomposition.
Exemple 3 :
Preparation
de la (diméthylamino-4-butyl)-1-pipérazine
On ajoute lentement sous agitation à une suspension de 10 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 500 cm3 de diéthyl-éther anhydre, une solution de 48 g de benzyl-1-(cyano-3-propyl)-4-pipérazine dans 250cm3 de diéthyléther anhydre. Lorsque l'addition est terminée, on détruit l'hydrure en excès par addition d'eau faite avec soin.
On sépare la couche éthérée et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 1' (amino-4- butyl)-1-pipérazine. On dissout ce composé dans 200 cm3 d'acide formique à 90"/o, on ajoute un excès de solution de formaldéhyde à 37 O/o et on fait ensuite refluer le mélange pendant plusieurs heures. On refroidit alors le mélange réactionnel, on le rend alcalin et on extrait par le diéthyléther. L'éther chassé sous pression réduite laisse la benzyl-1- (diméthylamino-4-butyl)-4-pi- pérazine.
On dissout ce composé dans l'éthanol, on ajoute 500 mg d'oxyde de platine et on soumet le mélange à l'hydrogénation sous pression jusqu'à ce que le groupement benzyle soit complètement déplacé. On sépare le catalyseur par filtration et chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir la (diméthylamino-4-butyl)- 1-pipérazine sous forme d'une huile visqueuse.
Exemple 4 :
Preparation du dichlorhydrate de benzoyl-l-(diméthylamino-3-pro pyl)-4-pipérazine
On ajoute sous agitation, goutte à goutte à 0-50 C simultanément et en 30 minutes, 11, 6cm3 (0, 1 mole) de chlorure de benzoyle et 270 cm3 de soude IN (200/o d'excès) à un mélange de 20, 7 g (50 mmol.) de (diméthyl- amino-3-propyl)-1-pipérazine, 3HBr et de 150 cm3 de soude IN.
On continue l'agitation avec refroidissement au bain de glace pendant une heure, après quoi on ajoute 110 g de chlorure de sodium solide, puis on extrait par trois portions de 250cm3 de chloroforme. On dissout dans 150 cm3 d'éthanol l'huile résiduelle (15, 3 g) obtenue en chassant le solvant à la trompe à eau. On refroidit la solution résultante et on la traite par un excès d'acide chlorhydrique éthanolique (bain de glace) pour obtenir un solide blanc que l'on recristallise dans le méthanol et qui donne 11, 6 g (66, 6 /o) de produit analytiquement pur, de point de fusion 274-2780 C (déc.).
Exemple 5 :
Préparation du dichlorhydrate de (dimethyla aino-3-propyl)-4-piperazine-carboxylate-I
d'isobutyle
On prépare ce composé par la méthode de l'exem- ple 4, en remplaçant le chlorure de benzoyle par une quantité équimoléculaire de carboisobutyloxy chlorure (ou chloroformiate d'isobutyle). Le composé est un solide blanc fondant à 266 C avec décomposition.
Exemple 6 :
Prûparation du dichlorhydrate
de (diméthylamino-3-propyl)-1-triméthoxy-3, 4, 5 benzoyl)-4-pipérazine
On prépare ce compose essentiellement par la méthode de 1'exemple 4, en remplaçant le chlorure de benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure de triméthoxy-3, 4, 5-benzoyle. Dans ce cas, on emploie la pyridine comme accepteur d'acide et comme solvant.
Le composé est un solide blanc fondant à 263-265o C avec décomposition.
Exemple 7 : Preparation du dichlorhydrate
de (dichloro-2, 4-benzoyl)-1- (dimethylamino-3-propyl)- 4-piperazine
On ajoute sous agitation une solution de 7, 5 g (0, 036 mole) de chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle dans 100 cm3 de diéthyléther à une solution de 5, 4g (0, 032 mole) de (diméthylamino-3-propyl)-1-pipérazine dans 400 cm3 de diéthyl. Un précipité se forme immédiatement. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure, puis on laisse reposer une nuit. On ajoute ensuite une solution de 2, 6 g d'acide chlorhydrique dans 10 cm3 d'isopropanol.
On recueille le solide cristallisé blanc et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 9, 5g de composé pur, se décomposant à 265-270o C.
Fxemple 8 :
Préparation du dichlorhydrate
de (diméthylamino-3-propyl)-1-furoyle-2)-4-pipérazine
On prépare ce composé essentiellement par la méthode de 1'exemple 7, en remplaçant le chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure de furoyle-2. Le composé est un solide blanc fondant à 268 C avec décomposition.
Exemple 9 :
Préparation du dimaleate
de (diméthylamino-2-propyl)-1-fphényl-2-triazole-2H-
1, 2, 3-oyle-4)-4-piperazine
On prépare ce composé essentiellement par la méthode de 1'exemple 7, en remplaçant le chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure de phényl-2-triazole-2H-1, 2, 3-oyle-4. Le composé est un solide blanc fondant à 176-1770 C.
Fxemple 10 :
Préparation du dichlorhydrate
de (ditnethylamino-3-propyl)-4-piperazine-carboxylate-I
de n-octyle
On prépare ce composé essentiellement par la méthode de 1'exemple 7, en remplaçant le chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle par une quantité équimoléculaire de chloroformiate de n-octyle. Le composé est un solide cristallisé blanc, fondant à 258-2590 C avec décomposi- tion.
Exemple ll :
Préparation du dichlorhydrate
de (dimethylamino-3-propyl)-1- (trichloracetyle)-4-
pipérazine
On prépare ce composé essentiellement par la méthode de 1'exemple 7, en remplaçant le chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure de trichloracétyle. Le composé est un solide blanc se décomposant à 240-245 C.
Exemple 12 :
Préparation du dimaléate
de benzoyl-l-trans-dimethyl-2, 4- (dimethylamino-3- propyl)-4-piperazine
On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 4, en remplaçant la (diméthylamino-3-propyl)-1-pi- pérazine par une quantité équimoléculaire de (diméthyl- amino-3-propyl)-1-trans-dimzéthyl-2, 5-pipérazine. Le produit recueilli comme il est décrit dans 1'exemple 4 fond à 243-2440 C avec décomposition.
Exemple 13 :
Preparation du dichlorhydrate
de benzoyle-l- (benzyl-methylamino-3-propyl)-4-
pipérazine
On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 4, en remplaçant la (diméthylamino-3-propyl)-1-pi- pérazine par une quantité équimoléculaire de (benzyl méthylamino-3-propyl)-1-pipérazine. On récupère le composé comme il a été décrit dans 1'exemple 4.
Exemple 14 :
Preparation du dichlorhydrate
de benzol-1- (dimethylamino-4-butyl)-4-piperazine
On prépare ce composé par la méthode de l'exem- ple 4, en remplaçant la (diméthylamino-3-propyl)-1-pi- pérazine par une quantité équimoléculaire de (diméthyl- amino-4-butyl)-1-pipérazine. II fond à 270-271 C avec décomposition.
Exemple 15 :
Preparation du bis-methylsulfate
de benzoyl-l- (dimethylamino-3-propyl)-4-piperazne
On traite une solution de 8, 5g de benzoyl-l-(dimé- thylamino-3-propyl)-4-pipérazine dans 400 cm3 d'acétone anhydre par 12 cm3 de diméthylsulfate. Après quelques heures, une huile est apparue. Le mélange réactionnel est ensuite conservé à-10 C et l'huile cristallise lentement en un solide blanc que l'on sépare par filtration.
F, xemple 16 :
Préparation du dichlorate de benzoyl-l-trans-dimethyl-2, 5- (dirnethylamino-4-
butyl)-4-ppérazne
On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 7, en remplaçant le (diméthylamino-3-propyl)-1-pipérazine par une quantité équimoléculaire de (diméthyl- amino-4-butyl)-1-trans-diméthyl-2, 5-pipérazine et le chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle par une quantité équimolé- culaire de chlorure de benzoyle. On récupère le produit comme il a été décrit dans 1'exemple 7 : il fond à 233 2400 C avec décomposition.
F, xemple 17 :
Preparation du dichlorhydrate
d' (anthraquinone-9, 10-carbonyle-2)-1- (dimethylanlino-
3-propyl)-4-piperazine
On prépare ce composé par la méthode de l'exem- ple 6, en remplaçant le chlorure de triméthoxy-3, 4, 5benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure d'anthraquinone-9, 10-carbonyle-2. Le composé est un solide blanc fondant à 2960 C avec décomposition.