Procédé de préparation de pipérazines 1,4-disubstituées
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouvelles aminoalkylène pipérazines-l,4-subs- tituées.
Les nouvelles pipérazines substituées ont la formule:
EMI1.1
dans laquelle: n est égal à 3 ou 4; R1 et R2 sont chacun des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle inférieurs; R3 et R4 sont chacun des atones d'hydrogène ou des groupements alkyle ou aralkyle inférieurs, et RÏ est un radical phényle substitué ou aryle polycyclique à noyaux benzéniques, un groupe hétérocyclique de caractère aromatique contenant au moins 5 atomes cycliques et lié à l'atome d'azote par un atome de carbone, ou un reste acyle d'un acide carboxylique. On peut préparer également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés ci-dessus.
Quand R, est un radical hétérocyclique, I'hétérocycle ne contient pas plus de quatre hétéroatomes et les autres atomes sont des atomes de carbone.
Quand R5 est un radical aryle, le radical peut être, par exemple, un des radicaux suivants: chlorophényle, nitrophényle, aminophényle, acétamidophényle, trinitrophényle, naphtyle, chloronaphtyle.
Quand Ra est un reste acyle d'un acide carboxylique, lié au noyau pipérazine, il contient, de préférence, un groupement phényle, triméthoxyphényle, dichlorophényle, phényltriazolyIe, benzyloxy, alkoxy, ou trihalométhyle.
Les composés hétérocycliques avantageux pour la préparation des produits de formule I sont, par exemple, les halo-2-pyridines, les halo-4-pyridines, les halo-2-nitro5-pyridines, les dihalo-2,5-pyrimidines, les haIo-2-thiazoles, les halo-2-nitro-5-thiazoles, les halo-2-benzothiazoles, les alkoxy -6 - halo - 2 - benzothiazoles, les halo - 2 benzoxazoles, les halo - 2 - nitro - 5 - thiadiazoles-1,3.4. les dihalo-4,7-quinoléines, les halo-2-quinoléines, les halo-4 méthoxy-6-equinoléines, les halo -6- purines, les halo-2pyrazines, les halo-4-quinazolines, les halo-2-phényl-6 imidazo[2,l -bJ- 1 ,3,4-thiadiazoles, et les analogues.
Les nouveaux composés peuvent être, par exemple:
la benzoyl-1 -(diméthylamino-3 -propyl)-4-pipérazine;
la (p-chlorophényl)- i -(diméthylamino-3-propyl)-4-
pipérazine;
la (acétamido-4-phényll-1-(diméthylamino 3- propyl)-4-piperazine,
la (diméthylamino-3-propyl)- 1-(pyndyl-4)-4-
pipérazine;
la (chloro-7-quinoléinyl-4)-1 -(diméthylamino-3- propyl)4-pipérazine ;
la (diméthylamino-3-propyl)- I-(triméthoxy-3A,S-
benzoyl)-4-pipérazine, et
la (benzothiazolyl-2)-l (diméthylamino-3-propyl)-4
pipérazine.
Les sels d'addition d'acides des composés de formule I comprennent des sels tels que: chlorhydrates, sulfates, maléates et méthylène-l,l'-bis(naphtol-2)-car- boxylates-3.
Les bases libres des composés ci-dessus de formule I sont, en général, des huiles ou des solides à bas point de fusion, un peu solubles dans l'eau et facilement solubles dans les alcanols inférieurs, le benzène, le toluène,
I'acétone, le chloroforme et les analogues. Les sels des composés ci-dessus de formule I sont d'une manière caractéristique soIubles dans l'eau et les autres solvants hydroxylés et sont ordinairement insolubles dans les solvants non polaires.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale:
EMI2.1
avec un composé de formulez
EMI2.2
où Y est un atome d'halogène ou un groupe -OH, - OSO2 - aIkyle, ou - OSO2 - aryle, et où n, R1, 9,
R3, R4 et R5 ont la même définition que ci-dessus.
De préférence Y est un halogène, -OSO2-alkyle ou - OSO2- aryle. Par exemple, quand Y est un halogène, la réaction peut être effectuée dans un solvant comme un alcanol inférieur ou les analogues en chauffant le mélange réactionnel en présence d'un accepteur d'acide, tel qu'un alcanolate inférieur, un carbonate ou un bicarbonate. La réaction est effectuée ordinairement en chauffant dans un solvant à une température élevée.
Les nouveaux composés sont actifs pour inhiber la croissance de protozoaires. Ils sont particulièrement actifs pour inhiber les protozoaires du type Trypanosoma, dont différentes espèces sont connues, comme agents de maladies parasitaires sérieuses chez l'homme et les animaux (par exemple, la Trypanosomiase ou maladie du sommeil ). Par exemple, le composé (chloro-7 quinoléinyl 4)-1 (diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine a été trouvé actif contre des infections expérimentales avec du Try panosoma cnrzi chez la souris. Le Trypanosoma cruzi est l'agent de la maladie de Chagas en Amérique du Sud, une Trypanosomiase américaine.
Plusieurs des composés tels que la (diméthylamino-3 propyl)-l pipérazine et tels que la benzoyl-l (diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine se sont montrés actifs pour inhiber la croissance du Schistosoma mansoni chez la souris. Le Schistosoma mansoni est l'agent de la schistosomiase, une maladie répandue dans les régions tropicales.
Les pipérazines substituées décrites ci-dessus peuvent être présentées comme ingrédients actifs dans des compositions contenant le composé actif et un support mangeable. Tandis que la quantité de médicament à donner chaque jour dépendra de plusieurs facteurs tels que la taille, le poids, I'âge, etc. de l'animal à sang chaud, on a trouvé qu'une ingestion journalière de 1 à 500 mg/kg de poids du corps produira de bons résultats. L'unité de dosage peut être en une forme pour une seule unité par jour, ou en formes plus petites pour l'emploi en plusieurs unités par jour. Dans le cas de comprimés, ils peuvent être de taille plus grande, marqués en vue de leur emploi en unités fractionnaires, une ou plusieurs fois par jour.
Les compositions peuvent être données sous forme de capsules en gélatine à coquille molle ou dure. Dans les capsules peuvent se trouver aussi des diluants tels que lactose, amidon, oxyde de magnésium, stéarate de magnésium et les analogues. Les capsules peuvent être assez grandes pour fournir le dosage quotidien désiré ou plus petites pour être employées en plusieurs doses par jour.
Les compositions peuvent être données en solutions ou suspensions parentérales. Si l'on désire des doses plus grandes en petites quantités, il peut être nécessaire dans certains cas d'utiliser des suspensions parentérales.
Les compositions peuvent prendre la forme de sirops ou gouttes en pédiatrie. Ces formules contiennent habituellement un ou plusieurs des agents de suspension çui- vants : sels-tampons, stabilisants, agents de conservation, etc.
PREPARATION
DES PRODUITS DE DE PA RT
Préparation
de la (chloro-7' quinoléinyl-4)-1 pipérazine
On chauffe en agitant à 150-1600 C pendant 2t/2h dans un bain d'huile à 195-2000 C un mélange de 99,0 g (0,50 mole) de dichloro-4,7 quinoléine, 172,0g de pipérazine (2,0 moles) et 440 cm3 (5,0 moles) de phénol
(100 /o). Le mélange est refroidi jusque vers 600 C et on le verse dans 2 litres d'acide chlorhydrique 2 N. On extrait par 2 fois 250 cms d'éther le mélange à deux couches liquides résultant. On extrait encore la couche aqueuse par 2 fois 500 cm3 d'éther.
On réunit la couche aqueuse résultante avec celle obtenue de la couche liquide inférieure séparée après combinaison de tous les extraits d'éther, on ajoute à 1 litre d'eau contenant 20 c1n d'acide chlorhydrique concentré et on filtre. On traite la couche aqueuse rassemblée (3260 cm3) par 5,8 moles d'hydroxyde de potassium, 1800 cm3 d'une solution aqueuse contenant 326 g. Une huile se sépare de la solution alcaline (pH 10). Après avoir ajusté le pH à 13,5 par addition de pastilles d'hydroxyde de potassium, on extrait du mélange, par 4 fois 500 cm3 de benzène, l'huile qui s'est séparée.
On lave à l'eau l'extrait benzénique, on le sèche sur du carbonate de potassium et du sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant à la trompe à eau pour obtenir 85,0 g (69 O/o) de produit jaune pâle, solide, de point de fusion 111-1130 C. On obtient un produit analytiquement pur (jaune pâle), fondant à 113,5114,50 C, par recristallisation dans le cyclohexane.
Les sels du produit que l'on a préparés sont: dibromhydrate, solide jaune de point de fusion 2660 C
(déc.); dichlorhydrate, tl2 H2O, solide jaune de point de fusion
2800 C (déc.); monomaléate acide, solide jaune de point de fusion
1670 C (déc.).
Préparation
de (diméthylamino-3 propylj-l pipérazine
On agite pendant sept heures au reflux un mélange de 500 g (5,8 moles) de pipérazine, 460 g (2,9 moles) de chlorhydrate de chlorure de diméthylamino-3 propyle, 550 g (6,55 moles) de bicarbonate de sodium et 2,5 litres d'éthanol. Après refroidissement à la température ambiante, on filtre et lave avec 500cas d'éthanol les sels minéraux. On réunit le filtrat et le jus de lavage- et on concentre au bain de vapeur jusqu'à volume constant.
On reprend l'huile résiduelle par 500 cm de méthylcellosolve et on concentre jusqu'à volume constant sous vide (trompe à eau) au bain de vapeur. On distille ensuite l'huile résiduelle sous une pression de 6 mm de mercure.
Après une légère fraction de têtes, la masse du produit pur passe à 96-1010 C, rendement 207 g, nD = 1,4750.
On peut aussi préparer le composé par hydrolyse acide du (diméthylamino-3 propyl).4 pipérazineçarboxy.
late-l d'éthyle suivie par la neutralisation avec un alcali.
Les propriétés de la substance préparée par cette méthode sont identiques à celles décrites ci-dessus.
Exemple 1:
Préparation du trichlorhydrate
de (diméthylamino-3 propyl)-l phényl-4 pipérazine
On agite sous reflux pendant seize heures un mélange de 32,4g (0,2 mole) de phényl-l-pipérazine, 40g (0,25 mole) de chlorhydrate de chlorure de diéthylamino-3 propyle, 50g (0,6 mole) de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'éthanol. On sépare par filtration les sels minéraux. L'évaporation sous vide de l'éthanol donne une huile visqueuse, que l'on soumet à la distillation sous une pression de 3 mm de mercure. On recueille la (diméthyl amino-3-propyl)- 1 .phényl-4-pipérazine à 180-1820 C.
Un échantillon de la base libre dissous dans l'éther anhydre et traité par l'acide chlorhydrique anhydre dans l'isopropanol donne le trichlorhydrate, fondant à 2352400 C avec décomposition.
Exemple 2:
Préparation du dimaléate de (chloro-3 phényl)-l
(diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine
On prépare ce composé essentiellement par la méthode de l'exemple 1, en remplaçant la phényl-l pipérazine par une quantité équimoléculaire de dichlorhydrate de (chloro-3 phényl)-l pipérazine. On obtient le composé sous forme d'un solide blanc, fondant à 172-1730 C avec décomposition.
Exemple 3:
Préparation du dimaléate de (méthoxy-4 phényl).1
(diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine
On agite sous reflux pendant 24 heures un mélange de 25,0 g (0,094 mole) de dichlorhydrate de (méthoxy.4 phényl)-l pipérazine, 18,6 g (0,118 mole) de chlorhydrate de chlorure de diméthylamino-3 propyle, 33,6 g (0,4 mole) de bicarbonate de sodium et 200 cm3 de méthylcellosolve.
On sépare les sels minéraux par filtration et on chasse le solvant du filtrat à la trompe à eau. On reprend l'huile résiduelle par 100 cm3 de benzène et on lave la solution deux fois par 25 cm3 d'eau. On sèche l'extrait benzénique sur du carbonate de potassium et du sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant à la trompe à eau.
L'huile résiduelle dans 50 cm3 d'acétone est ajoutée à une solution de 31,3 g (0,27 mole) d'acide maléique dans 250cm3 d'acétone et donne le produit, fondant à 1621630 C.
Exemple 4:
Préparation
du dichlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-4
pipérazine carboxylate-l de benzyle
On agite au reflux pendant 3 heures un mélange de 55 g de pipérazine carboxylate-l de benzyle, 79 g de chlorhydrate de chlorure de diméthylamino-3 propyle, 60g de bicarbonate de sodium et 500cm3 de méthylcellosolve. On chasse alors le méthylcellosolve par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 250 cm3 d'eau et on sature ensuite la solution aqueuse par du carbonate de potassium solide. L'extraction par 700 cm3 de chloroforme, suivie par l'élimination du chloroforme par distillation fournit une huile résiduelle épaisse. On dissout celle-ci dans 250cas d'isopropanol et on ajoute une solution de 26 g d'acide chlorhydrique dans 100 cm3 d'isopropanol.
On recueille le précipité résultant, on le lave à l'éther, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient le composé pur sous forme d'un solide cristallisé blanc, de point de fusion 218-2190 C avec décomposition.