Procédé de préparation de pipérazines 1,4-disubstituées
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouvelles aminoalkylène pipérazines-l,4-subs- tituées.
Les nouvelles pipérazines substituées ont la formule:
EMI1.1
dans laquelle: n est égal à 3 ou 4; R1 et R2 sont chacun des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle inférieurs; R3 et R4 sont chacun des atones d'hydrogène ou des groupements alkyle ou aralkyle inférieurs, et RÏ est un radical phényle substitué ou aryle polycyclique à noyaux benzéniques, un groupe hétérocyclique de caractère aromatique contenant au moins 5 atomes cycliques et lié à l'atome d'azote par un atome de carbone, ou un reste acyle d'un acide carboxylique. On peut préparer également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés ci-dessus.
Quand R, est un radical hétérocyclique, I'hétérocycle ne contient pas plus de quatre hétéroatomes et les autres atomes sont des atomes de carbone.
Quand R5 est un radical aryle, le radical peut être, par exemple, un des radicaux suivants: chlorophényle, nitrophényle, aminophényle, acétamidophényle, trinitrophényle, naphtyle, chloronaphtyle.
Quand Ra est un reste acyle d'un acide carboxylique, lié au noyau pipérazine, il contient, de préférence, un groupement phényle, triméthoxyphényle, dichlorophényle, phényltriazolyIe, benzyloxy, alkoxy, ou trihalométhyle.
Les composés hétérocycliques avantageux pour la préparation des produits de formule I sont, par exemple, les halo-2-pyridines, les halo-4-pyridines, les halo-2-nitro5-pyridines, les dihalo-2,5-pyrimidines, les haIo-2-thiazoles, les halo-2-nitro-5-thiazoles, les halo-2-benzothiazoles, les alkoxy -6 - halo - 2 - benzothiazoles, les halo - 2 benzoxazoles, les halo - 2 - nitro - 5 - thiadiazoles-1,3.4. les dihalo-4,7-quinoléines, les halo-2-quinoléines, les halo-4 méthoxy-6-equinoléines, les halo -6- purines, les halo-2pyrazines, les halo-4-quinazolines, les halo-2-phényl-6 imidazo[2,l -bJ- 1 ,3,4-thiadiazoles, et les analogues.
Les nouveaux composés peuvent être, par exemple:
la benzoyl-1 -(diméthylamino-3 -propyl)-4-pipérazine;
la (p-chlorophényl)- i -(diméthylamino-3-propyl)-4-
pipérazine;
la (acétamido-4-phényll-1-(diméthylamino 3- propyl)-4-piperazine,
la (diméthylamino-3-propyl)- 1-(pyndyl-4)-4-
pipérazine;
la (chloro-7-quinoléinyl-4)-1 -(diméthylamino-3- propyl)4-pipérazine ;
la (diméthylamino-3-propyl)- I-(triméthoxy-3A,S-
benzoyl)-4-pipérazine, et
la (benzothiazolyl-2)-l (diméthylamino-3-propyl)-4
pipérazine.
Les sels d'addition d'acides des composés de formule I comprennent des sels tels que: chlorhydrates, sulfates, maléates et méthylène-l,l'-bis(naphtol-2)-car- boxylates-3.
Les bases libres des composés ci-dessus de formule I sont, en général, des huiles ou des solides à bas point de fusion, un peu solubles dans l'eau et facilement solubles dans les alcanols inférieurs, le benzène, le toluène,
I'acétone, le chloroforme et les analogues. Les sels des composés ci-dessus de formule I sont d'une manière caractéristique soIubles dans l'eau et les autres solvants hydroxylés et sont ordinairement insolubles dans les solvants non polaires.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale:
EMI2.1
avec un composé de formulez
EMI2.2
où Y est un atome d'halogène ou un groupe -OH, - OSO2 - aIkyle, ou - OSO2 - aryle, et où n, R1, 9,
R3, R4 et R5 ont la même définition que ci-dessus.
De préférence Y est un halogène, -OSO2-alkyle ou - OSO2- aryle. Par exemple, quand Y est un halogène, la réaction peut être effectuée dans un solvant comme un alcanol inférieur ou les analogues en chauffant le mélange réactionnel en présence d'un accepteur d'acide, tel qu'un alcanolate inférieur, un carbonate ou un bicarbonate. La réaction est effectuée ordinairement en chauffant dans un solvant à une température élevée.
Les nouveaux composés sont actifs pour inhiber la croissance de protozoaires. Ils sont particulièrement actifs pour inhiber les protozoaires du type Trypanosoma, dont différentes espèces sont connues, comme agents de maladies parasitaires sérieuses chez l'homme et les animaux (par exemple, la Trypanosomiase ou maladie du sommeil ). Par exemple, le composé (chloro-7 quinoléinyl 4)-1 (diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine a été trouvé actif contre des infections expérimentales avec du Try panosoma cnrzi chez la souris. Le Trypanosoma cruzi est l'agent de la maladie de Chagas en Amérique du Sud, une Trypanosomiase américaine.
Plusieurs des composés tels que la (diméthylamino-3 propyl)-l pipérazine et tels que la benzoyl-l (diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine se sont montrés actifs pour inhiber la croissance du Schistosoma mansoni chez la souris. Le Schistosoma mansoni est l'agent de la schistosomiase, une maladie répandue dans les régions tropicales.
Les pipérazines substituées décrites ci-dessus peuvent être présentées comme ingrédients actifs dans des compositions contenant le composé actif et un support mangeable. Tandis que la quantité de médicament à donner chaque jour dépendra de plusieurs facteurs tels que la taille, le poids, I'âge, etc. de l'animal à sang chaud, on a trouvé qu'une ingestion journalière de 1 à 500 mg/kg de poids du corps produira de bons résultats. L'unité de dosage peut être en une forme pour une seule unité par jour, ou en formes plus petites pour l'emploi en plusieurs unités par jour. Dans le cas de comprimés, ils peuvent être de taille plus grande, marqués en vue de leur emploi en unités fractionnaires, une ou plusieurs fois par jour.
Les compositions peuvent être données sous forme de capsules en gélatine à coquille molle ou dure. Dans les capsules peuvent se trouver aussi des diluants tels que lactose, amidon, oxyde de magnésium, stéarate de magnésium et les analogues. Les capsules peuvent être assez grandes pour fournir le dosage quotidien désiré ou plus petites pour être employées en plusieurs doses par jour.
Les compositions peuvent être données en solutions ou suspensions parentérales. Si l'on désire des doses plus grandes en petites quantités, il peut être nécessaire dans certains cas d'utiliser des suspensions parentérales.
Les compositions peuvent prendre la forme de sirops ou gouttes en pédiatrie. Ces formules contiennent habituellement un ou plusieurs des agents de suspension çui- vants : sels-tampons, stabilisants, agents de conservation, etc.
PREPARATION
DES PRODUITS DE DE PA RT
Préparation
de la (chloro-7' quinoléinyl-4)-1 pipérazine
On chauffe en agitant à 150-1600 C pendant 2t/2h dans un bain d'huile à 195-2000 C un mélange de 99,0 g (0,50 mole) de dichloro-4,7 quinoléine, 172,0g de pipérazine (2,0 moles) et 440 cm3 (5,0 moles) de phénol
(100 /o). Le mélange est refroidi jusque vers 600 C et on le verse dans 2 litres d'acide chlorhydrique 2 N. On extrait par 2 fois 250 cms d'éther le mélange à deux couches liquides résultant. On extrait encore la couche aqueuse par 2 fois 500 cm3 d'éther.
On réunit la couche aqueuse résultante avec celle obtenue de la couche liquide inférieure séparée après combinaison de tous les extraits d'éther, on ajoute à 1 litre d'eau contenant 20 c1n d'acide chlorhydrique concentré et on filtre. On traite la couche aqueuse rassemblée (3260 cm3) par 5,8 moles d'hydroxyde de potassium, 1800 cm3 d'une solution aqueuse contenant 326 g. Une huile se sépare de la solution alcaline (pH 10). Après avoir ajusté le pH à 13,5 par addition de pastilles d'hydroxyde de potassium, on extrait du mélange, par 4 fois 500 cm3 de benzène, l'huile qui s'est séparée.
On lave à l'eau l'extrait benzénique, on le sèche sur du carbonate de potassium et du sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant à la trompe à eau pour obtenir 85,0 g (69 O/o) de produit jaune pâle, solide, de point de fusion 111-1130 C. On obtient un produit analytiquement pur (jaune pâle), fondant à 113,5114,50 C, par recristallisation dans le cyclohexane.
Les sels du produit que l'on a préparés sont: dibromhydrate, solide jaune de point de fusion 2660 C
(déc.); dichlorhydrate, tl2 H2O, solide jaune de point de fusion
2800 C (déc.); monomaléate acide, solide jaune de point de fusion
1670 C (déc.).
Préparation
de (diméthylamino-3 propylj-l pipérazine
On agite pendant sept heures au reflux un mélange de 500 g (5,8 moles) de pipérazine, 460 g (2,9 moles) de chlorhydrate de chlorure de diméthylamino-3 propyle, 550 g (6,55 moles) de bicarbonate de sodium et 2,5 litres d'éthanol. Après refroidissement à la température ambiante, on filtre et lave avec 500cas d'éthanol les sels minéraux. On réunit le filtrat et le jus de lavage- et on concentre au bain de vapeur jusqu'à volume constant.
On reprend l'huile résiduelle par 500 cm de méthylcellosolve et on concentre jusqu'à volume constant sous vide (trompe à eau) au bain de vapeur. On distille ensuite l'huile résiduelle sous une pression de 6 mm de mercure.
Après une légère fraction de têtes, la masse du produit pur passe à 96-1010 C, rendement 207 g, nD = 1,4750.
On peut aussi préparer le composé par hydrolyse acide du (diméthylamino-3 propyl).4 pipérazineçarboxy.
late-l d'éthyle suivie par la neutralisation avec un alcali.
Les propriétés de la substance préparée par cette méthode sont identiques à celles décrites ci-dessus.
Exemple 1:
Préparation du trichlorhydrate
de (diméthylamino-3 propyl)-l phényl-4 pipérazine
On agite sous reflux pendant seize heures un mélange de 32,4g (0,2 mole) de phényl-l-pipérazine, 40g (0,25 mole) de chlorhydrate de chlorure de diéthylamino-3 propyle, 50g (0,6 mole) de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'éthanol. On sépare par filtration les sels minéraux. L'évaporation sous vide de l'éthanol donne une huile visqueuse, que l'on soumet à la distillation sous une pression de 3 mm de mercure. On recueille la (diméthyl amino-3-propyl)- 1 .phényl-4-pipérazine à 180-1820 C.
Un échantillon de la base libre dissous dans l'éther anhydre et traité par l'acide chlorhydrique anhydre dans l'isopropanol donne le trichlorhydrate, fondant à 2352400 C avec décomposition.
Exemple 2:
Préparation du dimaléate de (chloro-3 phényl)-l
(diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine
On prépare ce composé essentiellement par la méthode de l'exemple 1, en remplaçant la phényl-l pipérazine par une quantité équimoléculaire de dichlorhydrate de (chloro-3 phényl)-l pipérazine. On obtient le composé sous forme d'un solide blanc, fondant à 172-1730 C avec décomposition.
Exemple 3:
Préparation du dimaléate de (méthoxy-4 phényl).1
(diméthylamino-3 propyl)-4 pipérazine
On agite sous reflux pendant 24 heures un mélange de 25,0 g (0,094 mole) de dichlorhydrate de (méthoxy.4 phényl)-l pipérazine, 18,6 g (0,118 mole) de chlorhydrate de chlorure de diméthylamino-3 propyle, 33,6 g (0,4 mole) de bicarbonate de sodium et 200 cm3 de méthylcellosolve.
On sépare les sels minéraux par filtration et on chasse le solvant du filtrat à la trompe à eau. On reprend l'huile résiduelle par 100 cm3 de benzène et on lave la solution deux fois par 25 cm3 d'eau. On sèche l'extrait benzénique sur du carbonate de potassium et du sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant à la trompe à eau.
L'huile résiduelle dans 50 cm3 d'acétone est ajoutée à une solution de 31,3 g (0,27 mole) d'acide maléique dans 250cm3 d'acétone et donne le produit, fondant à 1621630 C.
Exemple 4:
Préparation
du dichlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-4
pipérazine carboxylate-l de benzyle
On agite au reflux pendant 3 heures un mélange de 55 g de pipérazine carboxylate-l de benzyle, 79 g de chlorhydrate de chlorure de diméthylamino-3 propyle, 60g de bicarbonate de sodium et 500cm3 de méthylcellosolve. On chasse alors le méthylcellosolve par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 250 cm3 d'eau et on sature ensuite la solution aqueuse par du carbonate de potassium solide. L'extraction par 700 cm3 de chloroforme, suivie par l'élimination du chloroforme par distillation fournit une huile résiduelle épaisse. On dissout celle-ci dans 250cas d'isopropanol et on ajoute une solution de 26 g d'acide chlorhydrique dans 100 cm3 d'isopropanol.
On recueille le précipité résultant, on le lave à l'éther, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient le composé pur sous forme d'un solide cristallisé blanc, de point de fusion 218-2190 C avec décomposition.
Process for preparing 1,4-disubstituted piperazines
The present invention relates to a process for the preparation of novel aminoalkylene piperazines-1,4-substituted.
The new substituted piperazines have the formula:
EMI1.1
in which: n is equal to 3 or 4; R1 and R2 are each hydrogen atoms or lower alkyl groups; R3 and R4 are each hydrogen atoms or lower alkyl or aralkyl groups, and R1 is a substituted phenyl or polycyclic aryl radical with benzene rings, a heterocyclic group of aromatic character containing at least 5 ring atoms and bonded to the atom nitrogen with a carbon atom, or an acyl residue of a carboxylic acid. Pharmaceutically acceptable salts of the above compounds can also be prepared.
When R i is a heterocyclic radical, the heterocycle does not contain more than four heteroatoms and the other atoms are carbon atoms.
When R5 is an aryl radical, the radical can be, for example, one of the following radicals: chlorophenyl, nitrophenyl, aminophenyl, acetamidophenyl, trinitrophenyl, naphthyl, chloronaphthyl.
When Ra is an acyl residue of a carboxylic acid bonded to the piperazine ring, it preferably contains a phenyl, trimethoxyphenyl, dichlorophenyl, phenyltriazolyIe, benzyloxy, alkoxy, or trihalomethyl group.
The heterocyclic compounds which are advantageous for the preparation of the products of formula I are, for example, halo-2-pyridines, halo-4-pyridines, halo-2-nitro5-pyridines, dihalo-2,5-pyrimidines, haIo-2-thiazoles, halo-2-nitro-5-thiazoles, halo-2-benzothiazoles, alkoxy -6 - halo - 2 - benzothiazoles, halo - 2 benzoxazoles, halo - 2 - nitro - 5 - thiadiazoles-1,3.4. 4,7-dihalo-quinolines, 2-halo quinolines, 4-halo-6-methoxy-equinolines, 6-halo-purines, 2-halo-pyrazines, 4-halo-quinazolines, 2- halo phenyl-6 imidazo [2, 1 -bJ- 1, 3,4-thiadiazoles, and the like.
The new compounds can be, for example:
benzoyl-1 - (dimethylamino-3 -propyl) -4-piperazine;
(p-chlorophenyl) - i - (dimethylamino-3-propyl) -4-
piperazine;
(acetamido-4-phenyll-1- (dimethylamino 3-propyl) -4-piperazine,
(dimethylamino-3-propyl) - 1- (pyndyl-4) -4-
piperazine;
(chloro-7-quinolinyl-4) -1 - (dimethylamino-3-propyl) 4-piperazine;
(dimethylamino-3-propyl) - I- (trimethoxy-3A, S-
benzoyl) -4-piperazine, and
(2-benzothiazolyl) -l (3-dimethylamino-propyl) -4
piperazine.
Acid addition salts of compounds of formula I include salts such as: hydrochlorides, sulfates, maleates and methylene-1, l'-bis (naphthol-2) -carboxylates-3.
The free bases of the above compounds of formula I are, in general, oils or solids with a low melting point, somewhat soluble in water and easily soluble in lower alkanols, benzene, toluene,
Acetone, chloroform and the like. Salts of the above compounds of formula I are typically soluble in water and other hydroxylated solvents and are ordinarily insoluble in nonpolar solvents.
The process according to the invention is characterized in that a compound of general formula is reacted:
EMI2.1
with a compound of formulate
EMI2.2
where Y is a halogen atom or a group --OH, - OSO2 - aIkyl, or - OSO2 - aryl, and where n, R1, 9,
R3, R4 and R5 have the same definition as above.
Preferably Y is halogen, -OSO2-alkyl or -OSO2-aryl. For example, when Y is halogen, the reaction can be carried out in a solvent such as a lower alkanol or the like by heating the reaction mixture in the presence of an acid acceptor, such as a lower alkanolate, carbonate, or acid. bicarbonate. The reaction is ordinarily carried out by heating in a solvent at an elevated temperature.
The new compounds are active in inhibiting the growth of protozoa. They are particularly active in inhibiting the protozoa of the Trypanosoma type, of which various species are known, as agents of serious parasitic diseases in humans and animals (for example, Trypanosomiasis or sleeping sickness). For example, the compound (7-chloroquinolinyl 4) -1 (3-dimethylaminopropyl) -4 piperazine has been found to be active against experimental infections with Try panosoma cnrzi in mice. Trypanosoma cruzi is the agent of Chagas disease in South America, an American trypanosomiasis.
Several of the compounds such as (3-dimethylamino propyl) -1 piperazine and such as benzoyl-1 (3-dimethylamino-propyl) -4 piperazine have been shown to inhibit the growth of Schistosoma mansoni in mice. Schistosoma mansoni is the agent of schistosomiasis, a disease prevalent in tropical regions.
The substituted piperazines described above can be presented as active ingredients in compositions containing the active compound and an edible carrier. While the amount of medicine to be given each day will depend on several factors such as height, weight, age, etc. from warm-blooded animals, it has been found that daily ingestion of 1 to 500 mg / kg body weight will produce good results. The dosage unit may be in one form for a single unit per day, or in smaller forms for use in multiple units per day. In the case of tablets, they may be larger in size, marked for use in fractional units, once or more times per day.
The compositions can be given as soft or hard shell gelatin capsules. Also in the capsules can be found diluents such as lactose, starch, magnesium oxide, magnesium stearate and the like. The capsules can be large enough to provide the desired daily dosage or smaller to be used in multiple doses per day.
The compositions can be given as parenteral solutions or suspensions. If larger doses are desired in small amounts, it may be necessary in some cases to use parenteral suspensions.
The compositions can take the form of syrups or drops in pediatrics. These formulas usually contain one or more of the suspending agents: buffering salts, stabilizers, preservatives, etc.
PREPARATION
DE PA RT PRODUCTS
Preparation
(7 'chloroquinolinyl-4) -1 piperazine
Heated with stirring at 150-1600 C for 2t / 2h in an oil bath at 195-2000 C a mixture of 99.0 g (0.50 mol) of dichloro-4,7 quinoline, 172.0 g of piperazine (2.0 moles) and 440 cm3 (5.0 moles) of phenol
(100 / o). The mixture is cooled to around 600 ° C. and poured into 2 liters of 2N hydrochloric acid. The resulting liquid two-layered mixture is extracted with 2 times 250 cms of ether. The aqueous layer is further extracted with 2 times 500 cm3 of ether.
The resulting aqueous layer was combined with that obtained from the lower liquid layer separated after combining all the ether extracts, added to 1 liter of water containing 20 ml of concentrated hydrochloric acid and filtered. The combined aqueous layer (3260 cm3) is treated with 5.8 moles of potassium hydroxide, 1800 cm3 of an aqueous solution containing 326 g. An oil separates from the alkaline solution (pH 10). After adjusting the pH to 13.5 by adding potassium hydroxide pellets, the oil which separated out is extracted from the mixture with 4 times 500 cm 3 of benzene.
The benzene extract was washed with water, dried over potassium carbonate and anhydrous magnesium sulfate and the solvent was removed with a water pump to give 85.0 g (69 O / o) of yellow product. pale, solid, melting point 111-1130 C. An analytically pure product (pale yellow), melting at 113.5114.50 C, is obtained by recrystallization from cyclohexane.
The salts of the product which were prepared are: dihydrobromide, yellow solid of melting point 2660 C
(Dec.); dihydrochloride, tl2 H2O, yellow solid with melting point
2800 C (dec.); acidic monomaleate, yellow solid with melting point
1670 C (dec.).
Preparation
of (3-dimethylamino propylj-l piperazine
A mixture of 500 g (5.8 moles) of piperazine, 460 g (2.9 moles) of 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride, 550 g (6.55 moles) of sodium bicarbonate is stirred for seven hours at reflux. sodium and 2.5 liters of ethanol. After cooling to room temperature, the mineral salts are filtered and washed with 500 cases of ethanol. The filtrate and the wash juice are combined and concentrated in a steam bath to constant volume.
The residual oil is taken up in 500 cm 3 of methylcellosolve and concentrated to a constant volume under vacuum (water pump) in a steam bath. The residual oil is then distilled off under a pressure of 6 mm of mercury.
After a slight fraction of heads, the mass of the pure product changes to 96-1010 C, yield 207 g, nD = 1.4750.
The compound can also be prepared by acid hydrolysis of (3-dimethylaminopropyl) .4 piperazinecarboxy.
ethyl late-1 followed by neutralization with alkali.
The properties of the substance prepared by this method are the same as described above.
Example 1:
Preparation of the trihydrochloride
of (3-dimethylamino propyl) -1-phenyl-4 piperazine
A mixture of 32.4g (0.2 mol) of phenyl-l-piperazine, 40g (0.25 mol) of 3-diethylamino-propyl chloride hydrochloride, 50g (0.6 mol) is stirred under reflux for sixteen hours. of sodium bicarbonate and 250 cm3 of ethanol. The mineral salts are separated by filtration. Evaporation of the ethanol in vacuo gives a viscous oil, which is subjected to distillation under a pressure of 3 mm of mercury. (Dimethyl amino-3-propyl) - 1 .phenyl-4-piperazine is collected at 180-1820 C.
A sample of the free base dissolved in anhydrous ether and treated with anhydrous hydrochloric acid in isopropanol gives the trihydrochloride, melting at 2352400 C with decomposition.
Example 2:
Preparation of (3-chlorophenyl) -l dimaleate
(3-dimethylamino propyl) -4 piperazine
This compound is prepared essentially by the method of Example 1, replacing the phenyl-1 piperazine with an equimolecular amount of (3-chloro phenyl) -l piperazine dihydrochloride. The compound is obtained in the form of a white solid, melting at 172-1730 C with decomposition.
Example 3:
Preparation of (4-methoxyphenyl) dimaleate.
(3-dimethylamino propyl) -4 piperazine
A mixture of 25.0 g (0.094 mole) of (methoxy. 4 phenyl) -1 piperazine dihydrochloride, 18.6 g (0.118 mole) of 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride, 33 is stirred under reflux for 24 hours. , 6 g (0.4 mol) of sodium bicarbonate and 200 cm3 of methylcellosolve.
The inorganic salts are filtered off and the solvent is removed from the filtrate with a water pump. The residual oil is taken up in 100 cm3 of benzene and the solution is washed twice with 25 cm3 of water. The benzene extract is dried over potassium carbonate and anhydrous magnesium sulfate and the solvent is removed with a water pump.
The residual oil in 50 cm3 of acetone is added to a solution of 31.3 g (0.27 mole) of maleic acid in 250 cm3 of acetone and gives the product, melting at 1,621,630 C.
Example 4:
Preparation
(3-dimethylamino propyl) -4 dihydrochloride
Benzyl piperazine carboxylate-1
A mixture of 55 g of benzyl piperazine carboxylate, 79 g of 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride, 60 g of sodium bicarbonate and 500 cm3 of methylcellosolve is stirred at reflux for 3 hours. The methylcellosolve is then removed by distillation under reduced pressure. The residue is dissolved in 250 cm3 of water and the aqueous solution is then saturated with solid potassium carbonate. Extraction with 700 cc of chloroform, followed by removal of chloroform by distillation, gives a thick residual oil. This is dissolved in 250 cases of isopropanol and a solution of 26 g of hydrochloric acid in 100 cm3 of isopropanol is added.
The resulting precipitate is collected, washed with ether, dried and recrystallized from ethanol. The pure compound is obtained in the form of a white crystalline solid, melting point 218-2190 C with decomposition.