Procédé de préparation de pipérazines 1, 4-disubstituées
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouvelles aminoalkylène pipérazines-1, 4substituées de formule générale :
EMI1.1
où n est égal à 3 ou 4 ; R1 et R2 sont chacun des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs ; R3 et R4 sont chacun des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs ou aralkyle, et R, est un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique.
R5 renferme un carbone de carbonyle, qui, en plus d'être lié au noyau pipérazine, est lié aussi de préfé- rence à un groupement phényle, triméthoxyphényle, dichlorophényle, phényltriazolyle, benzyloxy, alkoxy, ou trihalométhyle.
Les nouveaux composés de l'invention peuvent être par exemple, la benzoyl-1- (diméthylamino-3-propyl)-4- pipérazine ou la (diméthylamino-3-propyl)-1-(trimé- thoxy-3, 4, 5-benzoyl)-4-pipérazine.
Les sels d'addition d'acides des composés de formule
I comprennent des sels tels que : chlorhydrates, sulfates, maléates et méthylène-1, 1'-bis- (naphtol-2-carboxylates-3) et les sels quaternaires.
Les bases libres des composés ci-dessus de formule 1 sont, en général, des huiles ou des solides à bas point de fusion, un peu solubles dans 1'eau et facilement solubles dans les alkanols inférieurs, le benzène, le toluène, l'acétone, le chloroforme et les analogues. Les sels des composés ci-dessus de formule I sont d'une manière caractéristique solubles dans 1'eau et les autres solvants hydroxylés et sont ordinairement insolubles dans les solvants non polaires.
Le procédé selon la présente invention est caractérisé par le fait qu'on met en réaction un composé de formule générale :
EMI1.2
avec un composé de formule générale : R6¯Z où Z est un atome d'halogène ou un groupement-OH, -O-alkyle,-S-alkyle ou un reste acyloxy.
La réaction ci-dessus s'effectue habituellement selon des procédés standards. Par exemple, quand Z est un halogène, la réaction peut être effectuée dans un solvant tel que, par exemple, un f-alkoxyalkanol, un alkanol in férieur, le tétrahydrofurane, le phénol et les analogues, et la réaction se produit ordinairement par chauffage du milieu réactionnel en présence d'un accepteur d'acide comme un bicarbonate, la triéthylamine et les analogues.
Les composés de la présente invention sont actifs pour inhiber la croissance de protozoaires. Ils sont particulièrement actifs pour inhiber les protozoaires du type
Trypanosoma, dont différentes espèces sont connues, comme agents de maladies parasitaires sérieuses chez l'homme et les animaux (par exemple, la Trypanosomiase ou maladie du sommeil ). Par exemple, le composé (chloro-7-quinoléinyl-4)-1-diméthylamino-3-propyl)- 4-pipérazine a été trouvé actif contre les infections expé- rimentales avec du Trypanosoma cruzi chez la souris. Le Trypanosotraa cruzi est l'agent de la maladie de Chagas en Amérique du Sud, une Trypanosomiase américaine.
Plusieurs des composés de la présente invention tels que la benzol-l (diméthylamino-3-propyl)-4-pipérazine se sont montrés actifs pour inhiber la croissance du
Schistosoma mansoni chez la souris. Le Schistosoma mansoni est l'agent de la schistosomiase, une maladie répandue dans les régions tropicales.
Les pipérazines substituées décrites ci-dessus peuvent être présentées comme ingrédients actifs dans des compositions contenant le composé actif et un support mangeable. Tandis que la quantité de médicament à donner chaque jour dépendra de plusieurs facteurs tels que la taille, le poids, l'âge, etc., de l'animal à sang chaud, on a trouvé qu'une ingestion journalière de 1 à 500 mg/ kilo de poids du corps produira de bons résultats.
L'unité de dosage peut être en une forme pour une seule unité par jour, ou en formes plus petites pour l'emploi en plusieurs unités par jour. Dans le cas de comprimés, ils peuvent être de taille plus grande, marqués en vue de leur emploi en unités fractionnaires, une ou plusieurs fois par jour.
Les compositions peuvent être données sous forme de capsules en gélatine à coquille molle ou dure. Dans les capsules peuvent se trouver aussi des diluants tels que lactose, amidon, oxyde de magnésium, stéarate de ma gnésium et les analogues. Les capsules peuvent être assez grandes pour fournir le dosage quotidien désiré ou plus petites pour être employées en plusieurs doses par jour.
Les compositions peuvent être données en solutions ou suspensions parentérales. Si l'on désire des doses plus grandes en petites quantités, il peut être nécessaire dans certains cas d'utiliser des suspensions parentérales.
Les compositions de la présente invention peuvent prendre la forme de sirops ou gouttes en pédiatrie. Ces formules contiennent habituellement un ou plusieurs des agents de suspension suivants : sels-tampons, stabilisants, agents de conservation, etc.
Exemple 1 :
Préparation
de (diméthylamino-3-propyl)-1-pipérazine
On agite pendant sept heures au reflux un mélange de 500 g (5, 8 moles) de pipérazine, 460 g (2, 9 moles) de chlorhydrate de chlorure de diméthylamino-3-propyle, 550 g (6, 55 moles) de bicarbonate de sodium et 2, 5 litres d'éthanol. Après refroidissement à la température ambiante, on filtre et lave avec 500 cm3 d'éthanol les sels minéraux. On réunit le filtrat et le jus de lavage et on concentre au bain de vapeur jusqu'à volume constant.
On reprend l'huile résiduelle par 500 cm3 de méthylcello- solve et on concentre jusqu'à volume constant sous vide (trompe à eau) au bain de vapeur. On distille ensuite l'huile résiduelle sous une pression de 6mm de mercure. Après une légère fraction de têtes, la masse du produit pur passe à 96-101o C, rendement 207 g, nid = 1, 4750.
On peut aussi préparer le composé par hydrolyse acide du (diméthylamino-3-propyl)-4-pipérazine-carbo- oxylate-1 d'éthyle suivie par la neutralisation avec un alcali. Les propriétés de la substance préparée par cette méthode sont identiques à celles décrites ci-dessus.
Exemple 2 :
Préparation du chlorhydrate de trans-diméthyl-2, 5-(diméthylamino-3-propyl)-l-
piperazine
On prépare ce composé par la méthode de l'exem- ple 1, en remplaçant la pipérazine par une quantité équimoléculaire de trans-diméthyl-2, 5-pipérazine. Le composé est un solide blanc fondant à 230-235o C, avec décomposition.
Exemple 3 :
Preparation
de la (diméthylamino-4-butyl)-1-pipérazine
On ajoute lentement sous agitation à une suspension de 10 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 500 cm3 de diéthyl-éther anhydre, une solution de 48 g de benzyl-1-(cyano-3-propyl)-4-pipérazine dans 250cm3 de diéthyléther anhydre. Lorsque l'addition est terminée, on détruit l'hydrure en excès par addition d'eau faite avec soin.
On sépare la couche éthérée et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 1' (amino-4- butyl)-1-pipérazine. On dissout ce composé dans 200 cm3 d'acide formique à 90"/o, on ajoute un excès de solution de formaldéhyde à 37 O/o et on fait ensuite refluer le mélange pendant plusieurs heures. On refroidit alors le mélange réactionnel, on le rend alcalin et on extrait par le diéthyléther. L'éther chassé sous pression réduite laisse la benzyl-1- (diméthylamino-4-butyl)-4-pi- pérazine.
On dissout ce composé dans l'éthanol, on ajoute 500 mg d'oxyde de platine et on soumet le mélange à l'hydrogénation sous pression jusqu'à ce que le groupement benzyle soit complètement déplacé. On sépare le catalyseur par filtration et chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir la (diméthylamino-4-butyl)- 1-pipérazine sous forme d'une huile visqueuse.
Exemple 4 :
Preparation du dichlorhydrate de benzoyl-l-(diméthylamino-3-pro pyl)-4-pipérazine
On ajoute sous agitation, goutte à goutte à 0-50 C simultanément et en 30 minutes, 11, 6cm3 (0, 1 mole) de chlorure de benzoyle et 270 cm3 de soude IN (200/o d'excès) à un mélange de 20, 7 g (50 mmol.) de (diméthyl- amino-3-propyl)-1-pipérazine, 3HBr et de 150 cm3 de soude IN.
On continue l'agitation avec refroidissement au bain de glace pendant une heure, après quoi on ajoute 110 g de chlorure de sodium solide, puis on extrait par trois portions de 250cm3 de chloroforme. On dissout dans 150 cm3 d'éthanol l'huile résiduelle (15, 3 g) obtenue en chassant le solvant à la trompe à eau. On refroidit la solution résultante et on la traite par un excès d'acide chlorhydrique éthanolique (bain de glace) pour obtenir un solide blanc que l'on recristallise dans le méthanol et qui donne 11, 6 g (66, 6 /o) de produit analytiquement pur, de point de fusion 274-2780 C (déc.).
Exemple 5 :
Préparation du dichlorhydrate de (dimethyla aino-3-propyl)-4-piperazine-carboxylate-I
d'isobutyle
On prépare ce composé par la méthode de l'exem- ple 4, en remplaçant le chlorure de benzoyle par une quantité équimoléculaire de carboisobutyloxy chlorure (ou chloroformiate d'isobutyle). Le composé est un solide blanc fondant à 266 C avec décomposition.
Exemple 6 :
Prûparation du dichlorhydrate
de (diméthylamino-3-propyl)-1-triméthoxy-3, 4, 5 benzoyl)-4-pipérazine
On prépare ce compose essentiellement par la méthode de 1'exemple 4, en remplaçant le chlorure de benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure de triméthoxy-3, 4, 5-benzoyle. Dans ce cas, on emploie la pyridine comme accepteur d'acide et comme solvant.
Le composé est un solide blanc fondant à 263-265o C avec décomposition.
Exemple 7 : Preparation du dichlorhydrate
de (dichloro-2, 4-benzoyl)-1- (dimethylamino-3-propyl)- 4-piperazine
On ajoute sous agitation une solution de 7, 5 g (0, 036 mole) de chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle dans 100 cm3 de diéthyléther à une solution de 5, 4g (0, 032 mole) de (diméthylamino-3-propyl)-1-pipérazine dans 400 cm3 de diéthyl. Un précipité se forme immédiatement. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure, puis on laisse reposer une nuit. On ajoute ensuite une solution de 2, 6 g d'acide chlorhydrique dans 10 cm3 d'isopropanol.
On recueille le solide cristallisé blanc et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 9, 5g de composé pur, se décomposant à 265-270o C.
Fxemple 8 :
Préparation du dichlorhydrate
de (diméthylamino-3-propyl)-1-furoyle-2)-4-pipérazine
On prépare ce composé essentiellement par la méthode de 1'exemple 7, en remplaçant le chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure de furoyle-2. Le composé est un solide blanc fondant à 268 C avec décomposition.
Exemple 9 :
Préparation du dimaleate
de (diméthylamino-2-propyl)-1-fphényl-2-triazole-2H-
1, 2, 3-oyle-4)-4-piperazine
On prépare ce composé essentiellement par la méthode de 1'exemple 7, en remplaçant le chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure de phényl-2-triazole-2H-1, 2, 3-oyle-4. Le composé est un solide blanc fondant à 176-1770 C.
Fxemple 10 :
Préparation du dichlorhydrate
de (ditnethylamino-3-propyl)-4-piperazine-carboxylate-I
de n-octyle
On prépare ce composé essentiellement par la méthode de 1'exemple 7, en remplaçant le chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle par une quantité équimoléculaire de chloroformiate de n-octyle. Le composé est un solide cristallisé blanc, fondant à 258-2590 C avec décomposi- tion.
Exemple ll :
Préparation du dichlorhydrate
de (dimethylamino-3-propyl)-1- (trichloracetyle)-4-
pipérazine
On prépare ce composé essentiellement par la méthode de 1'exemple 7, en remplaçant le chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure de trichloracétyle. Le composé est un solide blanc se décomposant à 240-245 C.
Exemple 12 :
Préparation du dimaléate
de benzoyl-l-trans-dimethyl-2, 4- (dimethylamino-3- propyl)-4-piperazine
On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 4, en remplaçant la (diméthylamino-3-propyl)-1-pi- pérazine par une quantité équimoléculaire de (diméthyl- amino-3-propyl)-1-trans-dimzéthyl-2, 5-pipérazine. Le produit recueilli comme il est décrit dans 1'exemple 4 fond à 243-2440 C avec décomposition.
Exemple 13 :
Preparation du dichlorhydrate
de benzoyle-l- (benzyl-methylamino-3-propyl)-4-
pipérazine
On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 4, en remplaçant la (diméthylamino-3-propyl)-1-pi- pérazine par une quantité équimoléculaire de (benzyl méthylamino-3-propyl)-1-pipérazine. On récupère le composé comme il a été décrit dans 1'exemple 4.
Exemple 14 :
Preparation du dichlorhydrate
de benzol-1- (dimethylamino-4-butyl)-4-piperazine
On prépare ce composé par la méthode de l'exem- ple 4, en remplaçant la (diméthylamino-3-propyl)-1-pi- pérazine par une quantité équimoléculaire de (diméthyl- amino-4-butyl)-1-pipérazine. II fond à 270-271 C avec décomposition.
Exemple 15 :
Preparation du bis-methylsulfate
de benzoyl-l- (dimethylamino-3-propyl)-4-piperazne
On traite une solution de 8, 5g de benzoyl-l-(dimé- thylamino-3-propyl)-4-pipérazine dans 400 cm3 d'acétone anhydre par 12 cm3 de diméthylsulfate. Après quelques heures, une huile est apparue. Le mélange réactionnel est ensuite conservé à-10 C et l'huile cristallise lentement en un solide blanc que l'on sépare par filtration.
F, xemple 16 :
Préparation du dichlorate de benzoyl-l-trans-dimethyl-2, 5- (dirnethylamino-4-
butyl)-4-ppérazne
On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 7, en remplaçant le (diméthylamino-3-propyl)-1-pipérazine par une quantité équimoléculaire de (diméthyl- amino-4-butyl)-1-trans-diméthyl-2, 5-pipérazine et le chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle par une quantité équimolé- culaire de chlorure de benzoyle. On récupère le produit comme il a été décrit dans 1'exemple 7 : il fond à 233 2400 C avec décomposition.
F, xemple 17 :
Preparation du dichlorhydrate
d' (anthraquinone-9, 10-carbonyle-2)-1- (dimethylanlino-
3-propyl)-4-piperazine
On prépare ce composé par la méthode de l'exem- ple 6, en remplaçant le chlorure de triméthoxy-3, 4, 5benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure d'anthraquinone-9, 10-carbonyle-2. Le composé est un solide blanc fondant à 2960 C avec décomposition.
Process for the preparation of 1,4-disubstituted piperazines
The present invention relates to a process for preparing novel aminoalkylene piperazines-1, 4substituted of general formula:
EMI1.1
where n is 3 or 4; R1 and R2 are each hydrogen atoms or lower alkyl groups; R3 and R4 are each hydrogen or lower alkyl or aralkyl groups, and R3 is an acyl radical derived from a carboxylic acid.
R5 contains a carbonyl carbon, which, in addition to being linked to the piperazine ring, is also preferably linked to a phenyl, trimethoxyphenyl, dichlorophenyl, phenyltriazolyl, benzyloxy, alkoxy, or trihalomethyl group.
The novel compounds of the invention can be, for example, benzoyl-1- (dimethylamino-3-propyl) -4-piperazine or (dimethylamino-3-propyl) -1- (trimethoxy-3, 4, 5 -benzoyl) -4-piperazine.
Acid addition salts of compounds of formula
They include salts such as: hydrochlorides, sulfates, maleates and methylene-1, 1'-bis- (naphthol-2-carboxylates-3) and quaternary salts.
The free bases of the above compounds of formula 1 are, in general, oils or solids with a low melting point, somewhat soluble in water and easily soluble in lower alkanols, benzene, toluene, acetone, chloroform and the like. Salts of the above compounds of formula I are typically soluble in water and other hydroxylated solvents and are ordinarily insoluble in nonpolar solvents.
The process according to the present invention is characterized by the fact that a compound of general formula is reacted:
EMI1.2
with a compound of general formula: R6¯Z where Z is a halogen atom or an -OH, -O-alkyl, -S-alkyl group or an acyloxy residue.
The above reaction is usually carried out according to standard methods. For example, when Z is halogen, the reaction can be carried out in a solvent such as, for example, α-alkoxyalkanol, lower alkanol, tetrahydrofuran, phenol and the like, and the reaction ordinarily occurs by heating. of the reaction medium in the presence of an acid acceptor such as bicarbonate, triethylamine and the like.
The compounds of the present invention are active in inhibiting the growth of protozoa. They are particularly active in inhibiting protozoa of the type
Trypanosoma, of which various species are known, as agents of serious parasitic diseases in humans and animals (eg, Trypanosomiasis or sleeping sickness). For example, the compound (chloro-7-quinolinyl-4) -1-dimethylamino-3-propyl) - 4-piperazine has been found to be active against experimental infections with Trypanosoma cruzi in mice. Trypanosotraa cruzi is the agent of Chagas disease in South America, an American trypanosomiasis.
Several of the compounds of the present invention such as benzol-1 (dimethylamino-3-propyl) -4-piperazine have been shown to be active in inhibiting the growth of
Schistosoma mansoni in mice. Schistosoma mansoni is the agent of schistosomiasis, a disease prevalent in tropical regions.
The substituted piperazines described above can be presented as active ingredients in compositions containing the active compound and an edible carrier. While the amount of medicine to be given each day will depend on several factors such as the size, weight, age, etc., of the warm-blooded animal, it has been found that a daily intake of 1 to 500 mg / pound of body weight will produce good results.
The dosage unit may be in one form for a single unit per day, or in smaller forms for use in multiple units per day. In the case of tablets, they may be larger in size, marked for use in fractional units, once or more times per day.
The compositions can be given as soft or hard shell gelatin capsules. Also in the capsules can be found diluents such as lactose, starch, magnesium oxide, magnesium stearate and the like. The capsules can be large enough to provide the desired daily dosage or smaller to be used in multiple doses per day.
The compositions can be given as parenteral solutions or suspensions. If larger doses are desired in small amounts, it may be necessary in some cases to use parenteral suspensions.
The compositions of the present invention can take the form of syrups or drops in pediatrics. These formulations usually contain one or more of the following suspending agents: buffering salts, stabilizers, preservatives, etc.
Example 1:
Preparation
(dimethylamino-3-propyl) -1-piperazine
A mixture of 500 g (5.8 moles) of piperazine, 460 g (2.9 moles) of 3-dimethylamino-propyl chloride hydrochloride, 550 g (6.55 moles) of bicarbonate is stirred for seven hours at reflux. of sodium and 2.5 liters of ethanol. After cooling to room temperature, the mineral salts are filtered and washed with 500 cm3 of ethanol. The filtrate and the wash juice are combined and concentrated in a steam bath to constant volume.
The residual oil is taken up in 500 cm3 of methyl cellosolve and concentrated to constant volume under vacuum (water pump) in a steam bath. The residual oil is then distilled under a pressure of 6 mm of mercury. After a slight fraction of buds, the mass of the pure product changes to 96-101o C, yield 207 g, nest = 1.4750.
The compound can also be prepared by acid hydrolysis of ethyl (dimethylamino-3-propyl) -4-piperazine-1-carbooxylate-1 followed by neutralization with an alkali. The properties of the substance prepared by this method are the same as described above.
Example 2:
Preparation of trans-dimethyl-2,5- (dimethylamino-3-propyl) -1- hydrochloride
piperazine
This compound is prepared by the method of Example 1, replacing the piperazine with an equimolecular amount of trans-dimethyl-2,5-piperazine. The compound is a white solid melting at 230-235o C, with decomposition.
Example 3:
Preparation
(dimethylamino-4-butyl) -1-piperazine
Slowly added with stirring to a suspension of 10 g of lithium aluminum hydride in 500 cm3 of anhydrous diethyl ether, a solution of 48 g of benzyl-1- (cyano-3-propyl) -4-piperazine in 250cm3 of anhydrous diethyl ether. When the addition is complete, the excess hydride is destroyed by carefully adding water.
The ethereal layer is separated and concentrated under reduced pressure to obtain 1 '(amino-4-butyl) -1-piperazine. This compound is dissolved in 200 cm3 of 90% formic acid, an excess of 37% formaldehyde solution is added and the mixture is then refluxed for several hours. The reaction mixture is then cooled and allowed to heat. made alkaline and extracted with diethyl ether The ether removed under reduced pressure leaves benzyl-1- (dimethylamino-4-butyl) -4-piperazine.
This compound is dissolved in ethanol, 500 mg of platinum oxide is added and the mixture is subjected to hydrogenation under pressure until the benzyl group is completely displaced. The catalyst is filtered off and the solvent removed under reduced pressure to give (dimethylamino-4-butyl) - 1-piperazine as a viscous oil.
Example 4:
Preparation of benzoyl-1- (dimethylamino-3-pro pyl) -4-piperazine dihydrochloride
Was added with stirring, dropwise at 0-50 C simultaneously and over 30 minutes, 11.6cm3 (0.1mole) of benzoyl chloride and 270cm3 of IN sodium hydroxide (200 / o excess) to a mixture of 20.7 g (50 mmol.) Of (dimethyl-amino-3-propyl) -1-piperazine, 3HBr and 150 cm3 of IN sodium hydroxide.
Stirring is continued with cooling in an ice bath for one hour, after which 110 g of solid sodium chloride is added, followed by extraction with three portions of 250 cm3 of chloroform. The residual oil (15.3 g) obtained by driving off the solvent with a water pump is dissolved in 150 cm3 of ethanol. The resulting solution is cooled and treated with an excess of ethanolic hydrochloric acid (ice bath) to obtain a white solid which is recrystallized from methanol and which gives 11.6 g (66.6 / o) of analytically pure product, melting point 274-2780 C (dec.).
Example 5:
Preparation of (dimethylaino-3-propyl) -4-piperazine-carboxylate-I dihydrochloride
isobutyl
This compound is prepared by the method of Example 4, replacing the benzoyl chloride with an equimolecular amount of carboisobutyloxy chloride (or isobutyl chloroformate). The compound is a white solid melting at 266 C with decomposition.
Example 6:
Preparation of the dihydrochloride
of (3-dimethylamino-propyl) -1-trimethoxy-3, 4, 5 benzoyl) -4-piperazine
This compound is prepared essentially by the method of Example 4, replacing the benzoyl chloride with an equimolecular amount of trimethoxy-3,4,5-benzoyl chloride. In this case, pyridine is used as an acid acceptor and as a solvent.
The compound is a white solid melting at 263-265o C with decomposition.
Example 7: Preparation of the dihydrochloride
de (dichloro-2,4-benzoyl) -1- (dimethylamino-3-propyl) - 4-piperazine
A solution of 7.5 g (0, 036 mol) of dichloro-2,4-benzoyl chloride in 100 cm3 of diethyl ether is added with stirring to a solution of 5.4 g (0, 032 mol) of (3-dimethylamino -propyl) -1-piperazine in 400 cm3 of diethyl. A precipitate forms immediately. The mixture is stirred at room temperature for one hour, then left to stand overnight. Then a solution of 2.6 g of hydrochloric acid in 10 cm3 of isopropanol is added.
The white crystallized solid is collected and recrystallized from methanol to obtain 9.5g of pure compound, decomposing at 265-270o C.
Example 8:
Preparation of the dihydrochloride
(3-dimethylamino-propyl) -1-furoyl-2) -4-piperazine
This compound is prepared essentially by the method of Example 7, replacing the dichloro-2,4-benzoyl chloride with an equimolecular amount of furoyl-2 chloride. The compound is a white solid melting at 268 C with decomposition.
Example 9:
Preparation of dimaleate
of (dimethylamino-2-propyl) -1-fphenyl-2-triazole-2H-
1, 2, 3-oyl-4) -4-piperazine
This compound is prepared essentially by the method of Example 7, replacing the dichloro-2, 4-benzoyl chloride with an equimolecular amount of phenyl-2-triazole-2H-1, 2, 3-oyl-4 . The compound is a white solid melting at 176-1770 C.
Example 10:
Preparation of the dihydrochloride
de (ditnethylamino-3-propyl) -4-piperazine-carboxylate-I
n-octyl
This compound is prepared essentially by the method of Example 7, replacing the dichloro-2,4-benzoyl chloride with an equimolecular amount of n-octyl chloroformate. The compound is a white crystalline solid, melting at 258-2590 C with decomposition.
Example ll:
Preparation of the dihydrochloride
de (dimethylamino-3-propyl) -1- (trichloracetyl) -4-
piperazine
This compound is prepared essentially by the method of Example 7, replacing the dichloro-2, 4-benzoyl chloride with an equimolecular amount of trichloroacetyl chloride. The compound is a white solid decomposing at 240-245 C.
Example 12:
Preparation of the dimaleate
of benzoyl-1-trans-dimethyl-2, 4- (dimethylamino-3- propyl) -4-piperazine
This compound is prepared by the method of Example 4, replacing (dimethylamino-3-propyl) -1-pi- pererazine with an equimolecular amount of (dimethyl-amino-3-propyl) -1-trans-dimzethyl- 2, 5-piperazine. The product collected as described in Example 4 melts at 243-2440 C with decomposition.
Example 13:
Preparation of the dihydrochloride
of benzoyl-1- (benzyl-methylamino-3-propyl) -4-
piperazine
This compound is prepared by the method of Example 4, replacing (3-dimethylamino-propyl) -1-piperazine with an equimolecular amount of (benzyl methylamino-3-propyl) -1-piperazine. The compound is recovered as described in Example 4.
Example 14:
Preparation of the dihydrochloride
benzol-1- (dimethylamino-4-butyl) -4-piperazine
This compound is prepared by the method of Example 4, replacing (dimethylamino-3-propyl) -1-piperazine with an equimolecular amount of (dimethyl-amino-4-butyl) -1-piperazine. It melts at 270-271 C with decomposition.
Example 15:
Preparation of bis-methylsulfate
benzoyl-l- (dimethylamino-3-propyl) -4-piperazne
A solution of 8.5 g of benzoyl-l- (dimethylamino-3-propyl) -4-piperazine in 400 cm3 of anhydrous acetone per 12 cm3 of dimethylsulfate is treated. After a few hours, an oil appeared. The reaction mixture is then stored at -10 ° C. and the oil slowly crystallizes into a white solid which is separated by filtration.
F, xample 16:
Preparation of benzoyl-l-trans-dimethyl-2,5- (dirnethylamino-4- dichlorate
butyl) -4-pperazne
This compound is prepared by the method of Example 7, replacing (dimethylamino-3-propyl) -1-piperazine with an equimolecular amount of (dimethyl-amino-4-butyl) -1-trans-dimethyl-2, 5-piperazine and dichloro-2,4-benzoyl chloride by an equimolecular amount of benzoyl chloride. The product is recovered as described in Example 7: it melts at 233 2400 C with decomposition.
F, xample 17:
Preparation of the dihydrochloride
d '(anthraquinone-9,10-carbonyl-2) -1- (dimethylanlino-
3-propyl) -4-piperazine
This compound is prepared by the method of Example 6, replacing trimethoxy-3,4,5benzoyl chloride with an equimolecular amount of anthraquinone-9,10-carbonyl-2 chloride. The compound is a white solid melting at 2960 C with decomposition.