Procédé de préparation de Pacide N-(2,3-diinéthyi-phényl)- anthranilique
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide N- (2, 3-diméthylphényl)-an- thranilique et de ses sels, par réduction d'un composé de formule
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dans laquelle R est de l'hydrogène ou un cation formeur de sel, A et B représentent chacun un groupe hydroxyméthyle, alcoxyméthyle, acyloxyméthyle, halogénométhyle, aminométhyle, N-alcoylaminométhyle, N,N-dialcoylaminométhyle ou dérivé substitué de ceux-ci, I'un de A et B pouvant en outre représenter un groupe méthyle.
Conformément à l'invention, l'acide N- (2,3-di méthyl-phényD-anthranilique et ses sels sont préparés par réaction d'un composé de formule ci-dessus avec un agent réducteur. En général, la réduction peut être effectuée en milieu neutre, basique ou acide.
La méthode de réduction préférée est l'hydrogénation catalytique dans un solvant inerte tel qu'un alcanol inférieur, l'acide acétique ou l'acétate d'éthyle. Avec un solvant tel qu'un alcanol inférieur, une petite quantité d'un acide fort, par exemple d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique ou d'acide trifluoracétique, peut être utilisée. Les pressions de 1 à 68 atmosphères et les températures de 15 à 100o C conviennent. La réduction peut aussi être effectuée au moyen de sodium dans de l'ammoniac liquide. Lorsque A et/ou B sont des groupes hydroxyméthyle ou acyloxyméthyle, la réduction peut être effectuée au moyen d'amalgame de zinc et d'un acide minéral, notamment d'acide chlorhydrique, ou au moyen de poudre de zinc et d'un acide minéral dans un alcool aliphatique.
Dans le cas de l'hydrogénation catalytique, le catalyseur le plus avantageux pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention avec un bon rendement et une formation minimum de sous-produits est le plus souvent un catalyseur au palladium. Pour la commodité d'emploi, le palladium peut être déposé sur un support tel que du dharbon.
L'agent réducteur doit être utilisé d'ordinaire en quantité au moins égale à la quantité théoriquement nécessaire. Le temps nécessaire à l'accomplissement de la réduction dépend évidemment de la nature des groupes à réduire, de la température et de la quantité et de l'activité du catalyseur, mais en général le procédé est pratiquement achevé en moins de 24 h.
Le produit de la réaction peut être isolé directement ou après transformation en acide libre ou en sel.
L'acide N-(2, 3-diméthylphényl)-anthranilique peut être transformé en divers sels par réaction avec des bases organiques ou inorganiques, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium, la 2 hydroxy-éthylallline, la choline, l'ammoniac et la diéthylamine. La forme salifiée peut être transformée en l'acide libre par traitement avec un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique, en solution aqueuse.
L'acide N-(2, 3-diméthylphényl)-anthranilique et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme analgésiques et pour combattre les symptômes associés aux états rhumatismaux, arthritiques et autres états inflammatoires. Ces substances sont actives par voie orale.
Exemple 1:
On secoue une solution de 4,5 g d'acide N-(2 méthyl-3-hydroxyméthylphényl)-an, thranilique dans
120 ml d'acide acétique contenant 0,5 g de charbon palladié, sous 3,1 atmosphères d'hydrogène, à 250 C pendant 16 h. On filtre le mélange, on concentre le filtrat à un volume de 50 ml et on le dilue à l'eau.
On recueille l'acide N-(2, -diméthylphényl)-antlra- nilique insoluble ; p. f. 229-2300 C après cristallisation dans de l'éthanol aqueux.
La matière de départ peut être préparée comme suit. On chauffe à 1050 C pendant 4 h un mélange de 20,3 g d'o-bromobenzoate de potassium, 11,0 g d'alcool 2-méthyl-3-amino-benzylique, 20 ml de diméthylformamide, 9,3 g de N-éthyl-morpholine et 0,8 g d'acétate cuivrique anhydre. On acidule le mélange avec 20 mi d'acide chlorhydrique 6 N et on le dilue avec 40 rai d'eau. Après refroidissement, on recueil'e l'acide N- (2-méthyl- 3-hydroxyméthylphényl)- anthr-nilique insoluble, on le lave avec du méthanol à 50 /o froid et on le sèche; p.f. 232-2330 C après cristallisation dans de l'éthanol aqueux et de l'acétone aqueuse.
Exemple 2:
On secoue une solution de 3,0 g d'acide N-(2 méthyl -3- acétoxyméthyl - phényl)-anthranilique dans
10 ml d'acide acétique contenant 0,3 g de charbon palladié à 20 /o, sous 3,1 atmosphères d'hydrogène, à 250 C pendant 16 h ou jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. On filtre le mélange et on dilue le filtrat à l'eau. On recueille l'acide N-(2,3-diméthylphényl)-anthranilique insoluble; p.f. 229-2300 C après cristallisation dans de l'éthanol aqueux.
La matière de départ peut être préparée comme suit. On chauffe à reflux pendant 30 mn une solution de 5,0 g d'acide N-(2-méthyl-3-hydroxyméthylphé- nyl)-anthranilique dans 75 rai d'acide acétique glacial, on refroidit la solution et on la dilue à l'eau.
On recueille l'acide N-(2-méthyl-3-acétoxyméthylphé- nyl)-anthranilique insoluble ; p.f. 186-1870 C après cristallisation dans de l'éthanol aqueux.
Exemple 3:
On secoue une solution de 4,0 g d'acide N-(2 méthyl -3- méthoxyméthylphényl) - anthranilique dans 100 ml d'acide acétique contenant 0,4 g de charbon palladié à 201O/o, sous 3,1 atmosphères d'hydrogène pend ut 16 h ou jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. On filtre le mélange et on dilue le filtrat à l'eau. On recueille l'acide N-(2,3- diméthylphényl)-anthranilique insoluble ; p.f. 2292300 C après cristallisation dans de l'éthanol aqueux.
La matière de départ peut être préparée comme suit. On ajoute 10 g d'acide N-(2-méthyl-3-hydroxyméthylphényl)-anthranilique, par portions, à une suspension de 3,74 g d'hydrure de sodium à 50 /o dans 50 ml d'éther diméthylique du diéthylèneglycol. On chauffe le mélange à 600 C jusqu'à la fin du dégagement d'hydrogène, puis on le refroidit jusqu'à la température ordinaire. On ajoute 28,4 g d'iodure de méthyle et on agite le mélange jusqu'au lendemain à la température ordinaire. On ajoute 25 ml d'eau et 10 g d'hydroxyde de sodium, on chauffe le mélange à reflux pendant 6 h, on le dilue à l'eau et on l'extrait à l'éther.
On acidule la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on recueille l'acide N (2-méthyl-3-méthoxyméthylphényl)-anthranilique. Ce dernier peut être utilisé sans autre purification.
Exemple 4
On secoue une solution de 10,0 g d'acide N-(2 méthyl -3- diméthylaminoéthyl - phény anthranilique dans 500 mi d'éthanol à 90 /o contenant 3,0 mi d'acide chlorhydrique concentré avec 1 g de charbon palladié à 20 O/o, sous 3,1 atmosphères d'hydrogène, à 250 C pendant 16 h ou jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. On filtre le mélange, on concentre le filtrat à 200 ml, on le dilue à l'eau et on le refroidit. On recueille l'acide N-(2,3- diméthylphényl)-anthranilique ; p. f. 229-2300 C après cristallisation dans de l'éthanol aqueux.
La matière de départ peut être préparée comme suit. On chauffe à reflux pendant 2 h sous agitation un mélange de 50 g d'acide 2-méthyl-3-nitro-ben zoïque dans 150 mi de chlorure de thionyle, puis on chasse l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite. On ajoute par portions le chlorure de 2-méthyl-3-nitro-benzoyle résiduel, à 5-100 C, à un mélange bien agité de 50 ml de diméthylamine à 40 /o et de 300 mi d'éther.
Après 6 h, on étend la couche éthérée à 500 ml avec un supplément d'éther, on la sépare, on la lave à l'eau et avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore, obtenant ainsi de la N,N- diméthyl-2-méthyl-3-nitro-benzamide ; p.f. 67-690 C après cristallisation dans du n-heptane puis dans de l'éthanol. On secoue 42 g de ce produit dans 200 ml d'éthanol contenant 3 g de nickel de Raney sous 3,1 atmosphères d hydrogène à 250 C, et, lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite, obtenant ainsi un résidu de 2-méthyl-3 amino-N,N-diméthyl-benzamide; p.f. 74-77 C sans recristallisation.
On ajoute 35 g de ce produit à une suspension agitée de 8 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 1 1 d'éther et on chauffe le mélange à reflux jusqu'au lendemain. On ajoute avec précaution 8 ml d'eau, puis 14 ml d'hydroxyde de sodium 2 N et 16 ml d'eau. On chauffe le mélange à reflux brièvement et on le filtre. On lave le résidu insoluble à l'éther et on ajoute la liqueur de lavage au filtrat.
On évapore la solution éthérée sous pression réduite et on obtient comme résidu de la 2-méthyl-3-di méthylaminométhyl-aniline, utilisable sans autre purification ; p.éb. 82-90o C/1,3 mm.
On chauffe à reflux pendant 3 h, sous atmosphère d'azote, un mélange de 14,6 d'o-bromo-benzoate de potassium, 10 g de 2-méthyl-3-diméthylaminométhyl- aniline, 10 ml de N éthyl-morpholine et 0,5 g de bromure cuivrique dans 35 ml d'éther diméthylique du diéthylèneglycol. Après refroidissement, on ajoute 750 ml d'eau et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et on recueille l'acide N-(2-méthyl-3-diméthyl amino-méflwlphényl)- anthranilique insoluble; p. f.
205-2080 C après cristallisation dans de l'éthanol aqueux.
Les matières de départ utilisées dans le procédé selon l'invention peuvent être préparées de diverses manières. Les matières de départ portant un substituant hydroxy ou amino sur un groupe méthyle peuvent être préparées en condensant un sel de sodium ou de potassium d'un acide benzoïque o-halogéné avec une aniline 2,3-substituée correspondante. Lorsque le substituant 2 ou 3 de l'aniline est un groupe aminométhyle primaire ou secondaire, il est préférable d'employer le dérivé N-acylé et d'éliminer subséquemment le groupe N-acyle du substituant aminométhyle. Le groupe hydroxy peut être lui-même transformé par estérification et éthérification.