Procédé de préparation de 4-halo-3-sulfamoyl-benzamides
La présente invention a pour objet un procédé de préparation des 4-halo-3-sulfamoylbenzamides de formule générale:
EMI1.1
dans laquelle Hal représente du brome ou du chlore, Rt et R.) représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle contenant moins de 4 atomes de carbone et R3 représente un radical alcoyle contenant moins de 4 atomes de carbone. Les radicaux alcoyles préférés sont les radicaux méthyle et éthyle.
Conformément à l'invention, les 4-halo-3-sulfamoylbenzamides de formule ci-dessus sont préparés par réaction de formule:
EMI1.2
dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un radical de formule:
EMI1.3
et X' représente un atome d'halogène ou un radical de formule:
EMI1.4
au moins l'un de X et X' représentant un atome d'halogène, avec un composé de formule:
EMI1.5
dans laquelle Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux R1 Rs et R3, et en ce que lorsque X représente un atome d'halogène et
Z un atome d'hydrogène l'on introduit subséquemment le radical R3 par alcoylation du groupe sulfonamido.
Par exemple, lesdits composés peuvent être préparés par réaction d'une 4-halo-3-(halosulfonyI)- benzamide de formule:
EMI1.6
avec une alcoylamine primaire inférieure. Dans la formule ci-dessus, X est un halogène et Hal, Rt et R3 sont tels que définis ci-dessus. De préférence, on effectue la réaction dans un solvant. Parmi les solvants appropriés, on peut citer l'eau, les alcools, les cétones et les éthers à bas poids moléculaire, le benzène, le toluène et le chloroforme, ou encore l'amine employée dans la réaction. Le solvant préféré est l'eau ou une solution aqueuse d'un alcool à bas poids moléculaire miscible à l'eau.
L'alcoylamine primaire inférieure est employée en excès par rapport à la quantité nécessaire pour convertir le groupe halogénure de sulfonyle en groupe sulfamoyle, et on emploie de préférence au moins deux équivalents moléculaires de l'amine. La durée et la température de la réaction ne sont pas déterminantes, cependant une température de 15 à 300 C est préférée.
Les halogénures de sulfonyle employés comme matière de départ peuvent être préparés par réaction d'une 4-halobenzamide de formule:
EMI2.1
(ou alcoyle inférieur) (ou alcoyle inférieur) avec au moins deux équivalents d'un acide halosulfonique, de préférence l'acide chlorosulfonique, à une température de 100 à 1500 C.
Suivant une autre forme d'exécution du procédé selon l'invention, on fait réagir un halogénure de 4halo-3-sulfamoylbenzoyle de formule:
EMI2.2
avec un composé de formule:
EMI2.3
dans lesquelles formules, X, R1, R et Hal sont tels que définis précédemment. De préférence, on effectue la réaction dans un solvant. Parmi les solvants appropriés pour la réaction d'amidation, on peut citer l'eau, les alcools, les cétones et les éthers à bas poids moléculaire le benzène, le toluène et le chloroforme, ou encore l'amine employée dans la réaction.
Le solvant préféré est l'eau ou une solution aqueuse d'un alcool ou d'une cétone à bas poids moléculaire miscible à l'eau. L'ammoniac ou l'alcoylamine inférieure est employé en excès par rapport à la quantité nécessaire pour convertir le groupe halogénure d'acyle en groupe carboxamide, et on utilise de préférence au moins deux équivalents moléculaires d'ammoniac ou de l'amine. La durée et la température de la réaction ne sont pas déterminantes, cependant une température de G à 1 5o C est préférable.
Les halogénures d'acyle employés comme matière de départ sont nouveaux et peuvent être préparés en traitant un acide 4-halo-3-sulfamoylbenzorque de formule:
EMI2.4
dans laquelle Hal représente du brome ou du chlore, avec un halogénure d'acide inorganique approprié, comme le chlorure de thionyle, le tribromure de phosphore et l'oxy-chlorure de phosphore. Le réactif qui convient le mieux et qui est préféré est le chlorure de thionyle. Les halogénures d'acyle sont formés en excellent rendement à la température ordinaire ou par chauffage à reflux pendant une courte durée. Il est avantageux d'employer un excès de chlorure de thionyle comme solvant. Le benzène et le toluène sont d'autres solvants convenant pour cette réaction.
Les halogénures d'acyle peuvent aussi être préparés par d'autres méthodes bien connues, par exemple par interaction d'halogénure d'acides inorganiques sur des esters, des sels ou des anhydrides des acides 4halo-3-sulfamoylbenzoïques de la formule ci-dessus, la conversion d'un halogénure d'acyle en un autre par interchange d'halogène et l'interaction de l'acide libre avec des halogénures d'acyle simples, tels que le chlorure d'acétyle.
Les acides 4-halo-3-sulfamoylbenzoïques de formule ci-dessus peuvent être préparés par la chlorosulfonation d'acides 4-bromo- ou 4-chlorobenzolques avec un excès d'acide chlorosulfonique à 100-1500 C, suivie de la réaction de l'acide 4-halo-3-(chlorosulfonyl)-benzoïque résultant avec au moins 3 équivalents d'une alcoylamine primaire inférieure dans un solvant tel que l'eau, un alcool à bas poids moléculaire ou l'amine correspondante, à une température de 15-300 C.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R est de l'hydrogène et Rl est le même groupe alcoyle inférieur que celui substitué sur le radical sulfamoyle, peuvent être préparés par réaction d'un halogénure d'acide de formule:
EMI2.5
avec une alcoylamine primaire inférieure, Hal et X étant tels que définis précédemment. Les amines préférées sont la méthylamine et l'éthylamine. On emploie au moins 2, et de préférence au moins 4 équivalents moléculaires de l'amine pour chaque équivalent moléculaire de l'halogénure d'acide. On effectue la réaction de préférence dans un solvant.
Parmi les solvants appropriés, on peut citer l'eau, les alcools, les cétones et les éthers à bas poids mo léculairq, le benzène, le toluène et le chloroforme, ou encore l'amine employée dans la réaction. Le solvant préféré est l'eau ou une solution aqueuse d'un solvant organique miscible à l'eau. La durée et la température de la réaction ne sont pas critiques. Cependant, une température de 0 à 150 C est préférable.
Les halogénures d'acide employés comme matière de départ peuvent être préparés par halosulfonation d'acide 4-bromo- ou 4-chlorobenzoique avec un excès d'un acide halosulfonique à une température de 125 à 1500 C, et réaction de l'acide 4-halo-3-(halosulfonyl)-benzoïque résultant avec un halogénure d'acide inorganique approprié, tel que le chlorure de thionyle, un trihalogénure de phosphore ou l'oxychlorure de phosphore.
Lorsque le réactif d'amination est l'ammoniac et que l'on obtient un composé de formule:
EMI3.1
on le fait réagir subséquemment avec un agent d'alcoylation. Dans la formule ci-dessus, R1, Ro et Hal ont les significations indiquées précédemment. Parmi les agents d'alcoylation appropriés, on peut citer les esters d'alcoyle inférieur d'acides inorganiques et d'acides sulfoniques organiques, tels que l'iodure de méthyle et le bromure d'éthyle, le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle, le benzène sulfonate de méthyle et le p-toluène sulfonate d'éthyle.
La monoalcoylation sélective du groupe sulfamoyle est obtenue aisément si les sulfonamides de formule ci-dessus sont converties en leurs sels simples de métal alcalin, et lesdits sels sont soumis à l'action d'un léger excès par rapport à la quantité calculée de l'agent d'alcoylation. Les sels sont facilement préparés par réaction de la 4-halo-3-sulfamoylbenzamide choisie, de formule ci-dessus, avec la quantité calculée d'un hydroxyde ou d'un hydrure de métal alcalin. N'importe lequel des sels de métal alcalin courants, tels que les sels de sodium, de potassium ou de lithium, conviennent pour cette réaction. I1 convient d'opérer dans un solvant. Parmi les solvants appropriés, on peut citer l'eau, les alcools à bas poids moléculaire, le benzène, le toluène et la diméthylformamide.
La durée et la température de la réaction ne sont pas déterminantes et dépendent dans une certaine mesure de la nature du solvant et de l'agent d'alcoylation employé. Le solvant qui convient le mieux est l'eau ou un alcool à bas poids moléculaire, dans lequel la quantité calculée d'hydroxyde de métal alcalin est dissoute.
Les nouvelles 4-halo-3-sulfamoylbenzamides obtenues conformément à l'invention et leurs sels non toxiques de métal alcalin et de métal alcalino-terreux sont utiles comme diurétiques. Elles ont la propriété d'augmenter le volume d'urine, ainsi que l'excrétion des cations et de l'ion chlore. Les sels mentionnés ont la même activité que les amides et, de même que les amides, ils peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. Une dose quotidienne orale appropriée des composés de l'invention est comprise entre environ 2,5 et 30 milligrammes par kg de poids du corps. Pour l'administration par voie orale, les composés de formule (I) peuvent être combinés avec un véhicule ou diluant solide ou liquide, et fournis dans des véhicules classiques tels que comprimés, gélules, poudres, suspensions aqueuses et non aqueuses, et en solutions de diverses concentrations.
Pour la commodité de l'adaptation symptomatique de la dose conformément au besoin de chaque patient, les formes pharmaceutiques sont de préfé
rence préparées de façon que chaque unité con
tienne 50, 100, 150, 250, 500 ou 1000 mg de l'in
grédient actif.
Exemple I
On ajoute 5,25 g de chlorure de 4-chloro-3-(méthylsulfamoyl)-benzoyle à un mélange de 25 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et 25 ml d'alcool éthylique. On chauffe légèrement le mélange pour le mettre en solution et on laisse reposer à température ordinaire pendant 2 h. On sépare le solvant par distillation du mélange réactionnel et on recristallise la 4-chloro-3-(méthylsulfamoyl)-benzamide successivement dans de l'acide acétique aqueux et de l'eau p.f. 186-70 C.
Le chlorure de 4-chloro-3-(méthylsulfamoyl)benzoyle de départ peut être préparé comme suit: on mélange 78, 2 g d'acide 4-chlorobenzoique et 330ml d'acide chlorosulfonique et on chauffe pendant 6 h à 1400 C. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit et on décompose l'acide chlorosulfonique non transformé en ajoutant le mélange réactionnel goutte à goutte à un mélange d'eau et de glace pilée. On recueille l'acide 4-chloro-3 (chlorosulfonyl)-benzoïque par filtration, on le lave à l'eau et on le dissout dans de l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche sur du chlorure de calcium et on chasse le solvant par distillation.
On ajoute 30,0g de l'acide 4-chloro-3-(chlorosulfonyl)-benzoique à 100 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 25 /o, refroidie. On laisse reposer le mélange réactionnel à température ordinaire pendant 4 h, puis on distille le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 100 ml d'eau et on clarifie la solution avec du charbon actif. On acidule la solution au pH 6 avec de l'acide acétique, on filtre pour séparer le précipité formé lors de l'acidification et on précipite l'acide 4-chloro-3-(méthylsul famoyl)-benzoïque désiré par addition d'acide chlorhydrique au filtrat. On recueille le produit par fil- tration et on le recristallise dans de l'alcool aqueux; p.f. 230-20 C.
On chauffe à reflux 10 g d'acide 4-chloro-3-(méthylsulfamoyl)-benzoïque et 100 ml de chlorure de thionyle pendant 4 h. On chasse le chlorure de thionyle en excès par distillation sous pression réduite pour obtenir le chlorure de 4-chloro-3 -(méthylsulfa- moyl)-benzoyle.
Exemple 2
On ajoute 5,25 g de chlorure de 4-chloro-3-(méthylsulfamoyl)-benzoyle à un mélange de 25 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 25 O/o et de 25 ml d'alcool éthylique. On chauffe légèrement le mélange pour le mettre en solution et on laisse reposer pendant 2 h à la température ordinaire. On chasse le solvant sous pression réduite et on recristallise la 4 chloro-3-(méthylsulfamoyl)-N-méthylbenzamide ainsi obtenue successivement dans de l'acide acétique aqueux et de l'eau ; p.f. 165-60 C.
Exemple 3
On ajoute par portions 10 g de chlorure de 4chloro-3-(éthylsulfamoyl)-benzoyle à un mélange refroidi de 75 ml de solution aqueuse de méthylamine à 25 0/o et de 75 ml d'alcool éthylique. On laisse reposer le mélange réactionnel à température ordinaire pendant 2 h puis on le chauffe au bain-marie pendant 15-20 minutes. On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on ajoute 50 mi d'eau au résidu. On refroidit la solution résultante et on l'acidule avec de l'acide acétique. La 4-chloro-3 (éthylsulfamoyl)-N-méthylbenzamide désirée précipite, on la recueille par filtration et on la recristallise dans une solution aqueuse d'éthanol à 20 O/o ; p.f.
77-9o C.
Le chlorure de 4-chloro-3-(éthylsulfamoyl)-ben- zoyle de départ peut être préparé comme suit: on ajoute par portions 30 g d'acide 4-chloro-3-(chlorosulfonyl)-benzoïque, préparé comme décrit dans l'exemple 1, à un mélange refroidi de 35 mi d'une solution aqueuse d'éthylamine à 72 O/o et de 65 ml d'eau. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 2 h. On chasse l'éthylamine non transformée en excès en chauffant le mélange réactionnel au bain-marie pendant 30 minutes.
On clarifie la solution chaude avec du charbon actif et on l'acidule avec de l'acide chlorhydrique concentré. L'acide 4-chloro-3-(éthylsulfamoyD-benzoïque se sépare et on le recueille par filtration. Le produit peut être recristallisé dans une solution aqueuse d'éthanol à 20 O/o ; p.f. 18540 C.
On chauffe à reflux 27,2 g d'acide 4-chloro-3 (éthylsulfamoyl)-benzoique dans 100 mi de chlorure de thionyle pendant 2 h. On chasse le chlorure de thionyle en excès par distillation, les dernières traces sous pression réduite, et on obtient le chlorure de 4chloro-3-(éthylsulfamoyl)-benzoyle, qui peut être utilisé sans autre purification.
Exemple 4
On ajoute par portions 10g de chlorure de 4chloro-3-(éthylsulfamoyl)-benzoyle, préparé comme décrit dans l'exemple 3, à un mélange refroidi de 75 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et 75 ml d'alcool éthylique. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit à température ordinaire, puis on le chauffe au bain-marie pendant l/2 h pour chasser l'ammoniac non transformé en excès. On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on ajoute 50ml d'eau au résidu. On acidule la solution avec de l'acide acétique et la 4-chloro-3 (éthylsulfamoyl)-benzamide se sépare. On la recueille par filtration et on la recristallise dans une solution aqueuse d'éthanol à 20 O/o ; p.f. 129-300 C.
Exemple S
On ajoute par portions 10 g de chlorure de 4chloro-3-(chlorosulfonyl)-benzoyle à un mélange refroidi de 25 ml d'une solution aqueuse d'éthylamine à 72 /o, 25 ml d'eau et 50 ml d'alcool éthylique. On laisse reposer le mélange réactionnel à température ordinaire pendant plusieurs heures, puis on le chauffe au bain-marie pour chasser l'excès d'éthylamine non transformée. On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on dissout le résidu dans 50 ml d'eau. On recueille par filtration la 4-chloro-3-(éthylsulfamoyl)-N-éthylbenzamide qui se sépare, et on la recristallise dans de l'éthanol aqueux; p.f. 86-80 C.
Le chlorure de 4-chloro-3-(chlorosulfonyl)-benzoyle de départ peut être préparé comme suit: on ajoute 30 g d'acide 4-chloro-3-(chlorosulfonyl)-ben- zoïque, préparé comme décrit dans l'exemple 1, à 120 mi de chlorure de thionyle et on chauffe à reflux pendant 3 h. On chasse l'excès de chlorure de thionyle par distillation, les dernières traces sous pression réduite, pour obtenir le chlorure de 4 (chlorosulfonyl)-benzoyle désiré, qui peut être utilisé sans autre purification.
Exemple 6
On ajoute 10 g de chlorure de 4-bromo-3-(chlorosulfonyl)-benzoyle à un mélange refroidi de 50 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 25 o/o et 50 ml d'éthanol. On laisse reposer le mélange à température ordinaire pendant 2 h et on évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif. On recristallise la 4-bromo-3-(méthylsulfamoyl)-N-méthylbenzamide ainsi obtenue dans de l'alcool aqueux; p.f.
96-70 C.
Le chlorure de 4-bromo-3-(chlorosulfonyl)-benzoyle de départ peut être préparé par la méthode suivante: on chauffe 100, 5 g d'acide 4-bromoben zoïque et 330 ml d'acide chlorosulfonique à 1450 C pendant 8 h et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit. On décompose l'acide chlorosulfonique non transformé en ajoutant le mélange réactionnel goutte à goutte à un mélange de glace pilée et d'eau. On recueille l'acide 4-bromo-3-(chlorosulfonyl)-benzoïque par filtration et on le dissout dans de l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche sur du chlorure de calcium et on chasse le solvant par distillation. On sèche le solide résultant à température ordinaire sous vide.
On chauffe à reflux 30 g d'acide 4-bromo-3-(chlorosulfonyl)benzoïque et 170 ml de chlorure de thionyle pendant 3 h. On chasse par distillation le chlorure de thionyle non transformé en excès et on obtient le chlorure de 4-bromo-3-(chlorosulfonyl)-benzoyle, qui peut être utilisé sans autre purification.
Exemple 7
On ajoute 10 g de 4-chloro-3-(chlorosulfonyl)
N-méthylbenzamide à un mélange de 50 mi d'une solution aqueuse de méthylamine à 25 O/o et 50 ml d'éthanol. On laisse reposer le mélange pendant 3 h à température ordinaire. On chasse ensuite le solvant sous pression réduite et on recristallise la 4-chloro-3 (méthylsulfamoyl)-N -méthylbenzamide successivement dans de l'acide acétique aqueux et dans de l'eau; p.f. 165-60 C.
Exemple 8
On dissout 2 g d'hydroxyde de sodium dans 100ml d'eau et on ajoute 11,7 g de 4-chloro-3sulfamoylbenzamide. On ajoute par portions 8,82 g de sulfate de diméthyle et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 2h. On ajoute de l'acide chlorhydrique au mélange réactionnel et on recueille par filtration la 4-chloro-3 -(méthylsulfamoyl)-benzamide insoluble, on la lave et on la sèche. Le produit peut être recristallisé dans de l'acide acétique aqueux et de l'eau; p.f. 186-70 C.
Exemple 9
On dissout 2,8 g d'hydroxyde de potassium dans 50ml d'alcool éthylique et on ajoute 11,7 g de 4chloro-3-sulfamoylbenzamide. On ajoute 10,78 g de sulfate de diéthyle par portions et on secoue pendant 1 h. On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on ajoute 50ml d'eau au résidu. On traite la solution avec de l'acide chlorhydrique, on recueille par filtration la 4-chloro-3-(éthylsulfamoyl)benzamide insoluble et on la recristallise dans une solution aqueuse d'éthanol à 20 /o ; p.f. 129-300 C.
Exemple 10
On dissout 1 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'alcool méthylique et on ajoute 7,4 g de 4bromo-3-sulfamoyl-N-méthylbenzamide. On ajoute par portions 6,5 g de p-toluène-sulfonate de méthyle et on secoue le mélange réactionnel pendant 3 h. On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif.
On recristallise la 4-bromo-3 -(m éthylsulfamoyl) -N- méthylbenzamide ainsi obtenue dans de l'alcool aqueux; p.f. 96-70 C.