Procédé de préparation d'une sulfonamide hétérocyclique. La présente invention est relative à un procédé de préparation de la. 2-isobutyryl- amino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide, qui est une sulfonamide hétérocyclique nouvelle.
On sait que de nombreuses fonctions et comportements du corps humain sont réglés dans une large mesure par une grande variété d'enzymes. L'une de ces nombreuses enzymes est appelée anhydrase carbonique, car elle intervient dans le métabolisme de l'anhydride carbonique. Cette enzyme a également d'au tres fonctions; elle peut catalyser la conver sion de l'anhydride carbonique en acide car bonique. On pense que l'excrétion d'acides par les reins est due à cette fonction de l'anhy- drase carbonique.
L'excrétion d'acides par les reins est un processus grâce auquel le corps conserve nor malement son sel. Le maintien d'une propor tion constante de sel dans l'eau du corps est d'une importance exceptionnelle pour la santé générale. Dans certains cas cependant, un excès de sel et d'eau s'accumule dans les tis- siLs, provoquant. une affection nommée oedème. On la rencontre souvent accompagnée d'une défaillance congestive du coeur. L'excès d'eau et de sel provoque un gonflement désagréable des tissus et soumet le eoeur à un effort sup plémentaire.
Pour combattre cette affection, on utilise parfois des agents dits diurétiques, pour augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel. Ces agents ont été jusqu'ici pour la plupart des dérivés du mercure. Comme ces composés contiennent du mercure, ils ne sont pas sans présenter une certaine toxicité si on en fait un usage prolongé et, de plus, on doit. les administrer par injection.
Peu après le début de l'utilisation à grande échelle de la sulfanilamide, l2ann et Keilin ( Nature , 146,164 [1940] ) trouvèrent qu'elle, mais aucune des autres si-dfamides, inhibait spéeifiquement l'enzyme- anhydrase carboni que.
Jusqu'à ces dernières années, on a utilisé expérimentalement la sulfanilamide dans plu sieurs cas de défaillance congestive du c#ur. Bien que la sulfanilamide aide à augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel, elle n'est pas suffisamment active pour être administrée avec sécurité en doses adéquates.
On a trouvé que la nouvelle sulfonamide hétérocyclique, dont la préparation fait l'objet de l'invention, présente une activité bien plus grande que la sulfanilamide comme inhibiteur de l'anhydrase carbonique et pourrait se révé ler précieuse pour le traitement d'infections, d'oedèmes associés à des défaillances conges tives du caeur et d'autres troubles d'ans les quels l'inhibition de l'anhydrase carbonique doit intervenir.
Selon la présente invention, on prépare la nouvelle sulfonamide hétérocyclique, qui pré sente la formule suivante:
EMI0002.0001
en faisant réagir un halogénure de 2-isobuty- rylamino-1,3,4-thiadiazol-5.-sulfonyle avec de l'ammoniac.
Ledit halogénure de sulfonyle peut être obtenu en faisant agir, un excès d'halogène sur le 2-isobntyrylamino - 5 - mercapto -1,3,4 - thia- diazole en solution aqueuse acide, l'halogène, par exemple le chlore, étant ajouté à une vi tesse telle que la, température ne s'élève pas de façon excessive et jusqu'à ce qu'un excès soit présent dans le mélange réactionnel. Pendant, la. chloruration, on maintient de préférence la température dans l'intervalle de -10 C à 25 C.
En revanche, pendant la réaction entre l'halogénure die s-Ldfonyle et l'ammoniac, on peut élever la température jusqu'à environ 601, C.
L'exemple suivant montre comment on peut. réaliser l'invention.
Exemple: Le produit de départ est préparé comme suit On introduit lentement dans un ballon de 500 ems à trois tubulures, renfermant 120 em3 de pyridine et 26,7 g (0,20 mole) de 2-amino- 5-mërcapto-1,3,4-thiadiazole, 22,35 g; (0,21 mole) de chlorure d'isobutyryle, la température étant maintenue entre 22 et 36 C.
On chauffe en suite le mélange réactionnel à 60 C et le maintient pendant 11/2 h. à une température de 60 à 66 C. Puis on le refroidit à une tem- pérature de 60 C et on ajoute 150 cm3 d'eau. On remue ensuite le précipité pendant 11/2 h. pour permettre sa cristallisation. Le produit. est isolé par filtration et lavé avec 200 cm3 d'eau.
Le gâteau humide est mis en suspen sion dans 100 éms d'eau contenant 20 ems d'acide chlorhydrique concentré, et les cristaux sont isolés par filtration. La purification sub séquente du produit est effectuée par disso lution dans 300 emS d'eau contenant 15 ems d'hydroxyde d'ammonium concentré et.
par précipitation de la solution clarifiée à l'aide de 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. En laissant la suspension de cristaux reposer pendant une heure, tout: en refroidissant exté rieurement à une température de 121, <B>C,</B> on obtient des cristaux qui sont isolés par filtra tion, lavés avec 200 ems d'eau et. séchés à l'air à 90 C.
Le rendement est de 25,0 g, soit 61,5<I>'lu</I> de la théorie. 10 g (0,049 mole) de 2-isobuty- r3@lamino-5-mereapto-1,3,4-thiadiazole ainsi ob tenu sont ajoutés à 100 ems d'acide chlor- hydrique 1 N qui se trouvent. dans un ballon à trois tubulures d'un volume de 250 cm3 muni d'un agitateur, d'un tube pour l'introduction de gaz et d'un thermomètre. La suspension est refroidie à 5 à 10 C, après quoi on fait bar boter du chlore gazeux dans la suspension tout en maintenant la température du mélange réactionnel à moins de 10 C.
On peut consi dérer la chloruration comme complète lorsque trois gouttes de suspension ajoutées à 10 cm3 d'acétate d'éthyle donnent une solution claire. Le chlorure de 2-isobutyrylamino-1,3,4-thia- d'iazol-5Jsulfonyle est isolé, lavé à l'eau et séché par essorage à l'aide d'une trompe à eau.
Le produit essoré est introduit dans 55 ems d'hydroxyde d'ammonium concentré (28 0/0), en maintenant la température de la solution à moins de 20 C. On ajoute à cette solution claire environ 5 g de charbon activé et on clarifie la suspension. La 2-isobutyrylamino- 1,3,4-thiadiazo1-5=su1fonamide est recristallisée dans 700 ems d'eau, isolée et séchée.
Le ren dement @en produit purifié, sous forme de cris taux blancs, est de 7,1 g (0,028 mole, soit 57 % de la théorie). Les propriétés du pro- duit sont les suivantes: point de fusion 280 à 283 C (décomposition), peu soluble dans l'eau chaude, soluble dans de l'alcali, pKai = 7,4, pKa2 = 8,6.