<B>Procédé de préparation</B> d'une sulfonamide hétérocyclique. La présente invention est relative à un procédé de préparation de la 2-isovaléryl- amino-1,3,4-thiadiazol-5-sdfonamide, qui est une sulfonamide hétérocyclique nouvelle.
On ,sait que de nombreuses fonctions et comportements du corps humain sont réglés dans une large mesure par une grande variété d'enzymes. L'une de ces nombreuses enzymes est appelée anhydrase carbonique, car elle intervient dans le métabolisme de l'anhydrïde carbonique. Cette enzyme a également d'autres fonctions; elle peut catalyser la conversion de l'anhydride carbonique en acide carbonique.
On pense que l'excrétion d'acides par les, reins est due à cette fonction de l'anhydrase car bonique.
L'excrétion d'acides par les reins est un processus grâce auquel le corps conserve nor malement son sel. Le maintien d'une propor tion constante de sel dans l'eau du corps est d'une importance exceptionnelle pour la santé générale.
Dans certains cas, cependant, un excès de sel et d'eau s'accumule dans les tis sus, provoquant ime affection nommée #dème. On la rencontre souvent accompagnée d'une défaillance congestive du eceur. L'excès d'eau et de sel provoque un gonflement désagréable des tissus et soumet le coeur à un effort sup plémentaire. Pour combattre cette affection, on utilise parfois des agents dits diurétiques, pour augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel.
Ces agents ont été jusqu'ici pour la plupart des dérivés du mercure. Comme ces composés contiennent du mercure, ils ne sont pas sans présenter une certaine toxicité si on en fait un usage prolongé et, de plus, on doit les administrer par injection.
Peu après le début de l'utilisation à grande échelle de la sulfanilamide, Mann et geilin ( Nature , 146,164 [1940] ) trouvèrent qu'elle, mais aucune des autres sulfamides, inhibait spécifiquement l'enzyme anhydrase carboni que.
Jusqu'à ces dernières années, on a utilisé expérimentalement la sulfanilamide dans plu sieurs cas de défaillance congestive du caeur. Bien que la sulfanilamide aide à augmenter l'excrétion de l'excès d'eau et de sel, elle n'est pas suffisamment active pour être administrée avec sécurité en doses adéquates.
On a trouvé que la nouvelle sulfonamide hétérocyclique, dont la préparation fait l'objet de l'invention, présente une activité bien plus grande que la sulfanilamide comme inhibiteur de l'anhydrase carbonique et pourrait se révé ler précieuse pour le traitement d'infections, d'aedèmes associés à des défaillances conges tives du coeur et d'autres troubles dans les quels l'inhibition de l'anhydrase carbonique doit intervenir.
Selon la présente invention, on prépare la nouvelle sulfonamide hétérocyclique, qui pré sente la formule suivante:
EMI0001.0068
en faisant réagir- un halogénure de 2-iso- valérylamino-1,3,4-thiadiazol-5 sulfonyle avec de l'ammoniac. .
Ledit halogénure de sulfonyle peut être obtenu en faisant agir un excès d'halogène sur le 2-isovalérylamino-5-mercapto-1,3,4-thia- diazole en -solution aqueuse acide, l'halogène, par exemple le chlore, étant ajouté à une vi tesse telle que la température ne s'élève pas de façon excessive, et jusqu'à ce qu'un excès soit présent dans le mélange réactionnel. Pen dant la chloriiration, on maintient de préfé rence la température dans l'intervalle de -10 C à 25 C.
En revanche, pendant la réaction entre l'halogénure de sulfonyle et l'ammoniac, on peut élever la température jusqu'à environ 60 C.
L'exemple suivant montre comment on peut réaliser l'invention. <I>Exemple:</I> Le produit de départ est préparé comme suit On introduit goutte à goutte 26,5 g (0,22 mole) de chlorure d'isovaléryle dans un ballon de 500 cm3 à trois tubulures renfer mant 120 cors de pyridine et 26,7 g (0;20 mole) de 2-amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole, la température étant maintenue entre 20 et 35 C.
On chauffe ensuite le mélange réaction nel pendant 2 h. à une température de 60 à 65 C. Puis on refroidit le mélange à une tem pérature de 50 C, on ajoute 50 em3 d'eau et, après refroidissement pendant 21/2 h. à 5-8 C, on filtre le produit solide et on le lave avec 150 cm3 d'eau.
Le composé mercapto ainsi obtenu est purifié par dissolution dans 400 cm3 d'eau contenant 15 ems d'hydroxyde d'ammo nium concentré, par décoloration à 25 C à l'aide dé charbon activé et par précipitation à l'aide de 20 cms d'acide chlorhydrique con centré. Les cristaux sont séparés par filtra tion, lavés jusqu'à ce- qu'ils soient exempts de chlorure et séchés à 90 C.
Le rendement est de 33 g, soit 76,2 /a de la théorie. 10 g (0,046 mole) de 2-isovalérylamino-5-mercapto- 1,3,4-thiadiazole ainsi obtenu- sont ajoutés à 100 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N qui se trouvent dans un ballon à trois tubulures d'un volume de 250 cms muni d'un agitateur, d'un tube pour l'introduction de gaz et d'un thermo mètre. La suspension est refroidie à 5 à 10 C, après quoi on fait barboter du chlore gazeux dans la suspension tout en maintenant la tem pérature du mélangé réactionnel à moins dé 10 C.
On peut considérer la chloruration comme complète lorsque trois gouttes de sus pension ajoutées à 10 cm3 d'acétate d'éthyle donnent une solution claire. Le chlorure de 2-isovalérylamino-1,3,4 = thiadiazol- 5 -sulfonyle est isolé, lavé à l'eau et séché par essorage à l'aide d'une trompe à eau.
Le produit essoré est introduit dans 55 em3 d'hydroxyde d'ammonium concentré (28 '/m). en maintenant la température de la solution à moins de 20 C. On ajoute à cette solution claire environ 5 g de charbon activé et on clarifie la suspension. La 2-isovalérylamino- 1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide est recristallisée dans 900 cm3 d'eau, isolée et séchée.
Le rende ment en produit purifié soufis forme de cris taux blancs est de 6,0 g (0,023 mole, soit 50 /o, de la théorie). Les propriétés du pro duit sont les suivantes: point de fusion 246 à 248 C (décomposition), peu soluble dans l'eau chaude, soluble dans de l'alcali, pKai = 7,2, pKa2 = 8,6.