Procédé de préparation de dérivés de la phénothiazine
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation des dérivés de la phénothiazine de formule générale :
EMI1.1
dans aque) ! e Rt représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, al- coyloxyle ou alcoylthio contenant I à 4 atomes de carbone.
Les dérives de la phénothiazine de formule générale (I), qui possèdent de remarquables propriétés antiinflammatoires ont été décrits notamment dans le brevet beige No 671573.
Dans ce brevet, on a mentionne en particulier la préparation des produits de formule genérale (I) selon l'une des deux suites de réactions suivantes :
EMI1.2
EMI2.1
<tb> <SEP> s <SEP> s
<tb> <SEP> /\
<tb> I',
<tb> <SEP> < <SEP> HT <SEP> E¯E
<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> R <SEP> 1
<tb> <SEP> (V) <SEP> (VI)
<tb> <SEP> Y <SEP> S
<tb> <SEP> 11 <SEP> hydrolyse
<tb> <SEP> (V. <SEP> Ti)
<tb> <SEP> (VII)
<tb> <SEP> H <SEP> R' <SEP> !
<tb> <SEP> H <SEP> 1
<tb> <SEP> (VII)
<tb> dans laquelle Ha ! représente un atome d'haJogene, R, et Y sont définis comme précédemment et T représente un radical susceptible de fournir par hydrolyse un radical carboxy, tel qu'un radical alcoyloxycarbonyle inférieur, cyano ou carbamoyle.
EMI2.2
<tb>
2
<tb> <SEP> CH-T
<tb> <SEP> R <SEP> I <SEP> S <SEP> \-Ch-T
<tb> <SEP> \-Hal <SEP> + <SEP> HS
<tb> <SEP> N 2 <SEP> + <SEP> \t <SEP> E¯T
<tb> <SEP> () <SEP> (X) <SEP> (XI)
<tb> <SEP> tir
<tb> <SEP> -CH-T-CH-T
<tb> <SEP> Y <SEP> & <SEP> Y <SEP>
<tb> <SEP> mE2\/1 <SEP> R <SEP> 3
<tb> <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> <SEP> (XII) <SEP> (XIII)
<tb> <SEP> Y <SEP> s
<tb> <SEP> 43 <SEP> hydrolyse
<tb> <SEP> R <SEP> (1)
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> E, <SEP> (n
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> (VII)
<tb> dans laquelle les envers symboles sont définis comme précédemment.
Il a maintenant été trouve, et ceci constitue l'objet de la présente invention, que les dérivés de la phénothia- zine de formule générale (VII), dans laquelle R, et Y sont definis comme précédemment et T représente un radical alcoyloxycarbonyle inférieur, peuvent être obtenus directement par cyclisation des diphény] sulfures de formule générale (fiv) ou (XI) dans laquelle R, et Y sont définis comme précédemment et T représente un radical alcoyloxycarbonyle inférieur.
Cette cyclisation, accompagnée de transposition, est effectuée en chauffant les produits de formule générale (IV) ou (XI) en présence d'un phosphite de trialcoyle, de préférence le phosphite de triéthyle. La température et la durée de la réaction peuvent varier selon les produits de formule générale (IV) ou (X1) utilisés, mais on opère généralement par chauffage entre 140 et 170z) C pendant 1 à 5 heures, en utilisant un rapport molaire entre le phosphite de trialcoyle et le produit de formule générale (IV) ou (XT) égal ou supérieur à 2.
Les dérivés de la phénothiazine de formule gêné- rale (I) sont ensuite obtenus par hydrolyse, selon les mé- thodes décrites dans le brevet belge N"671573, des produits de formule générale (VII) ou T représente un radical alcoyloxycarbonyle inférieur. Cette hydrolyse est effectuée de préférence en milieu alcalin.
Le nouveau procédé de préparation décrit dans la présente demande permet d'obtenir avec un très bon rendement ! es dérivés de la phénothiazine de formule générale (I) à partir des thiophénols de formule géné- rale (II) ou (X) et des nitrobenzènes de formule géné- ralle (ils ou (IX). II représente un avantage certain sur les procédés décrits dans le brevet belge nô 671573 car il permet d'obtenir les dérivés de la phénothiazine de formule générale (I) sous forme plus pure et avec un meilleur rendement.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, montre comment l'invention peut être mise en pratique.
. xemple :
On introduit sous azote 50, 5g de méthoxy-4 nitro-2' (méthoxycarbonyl-l éthyl)-4'diphénylsulfure dans 72 g de phosphite de triéthyle, en maintenant la température entre 145 et 150|C. Cette addition demande 50 minutes ; on chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 4 heures entre 148 et 155) C. On concentre à sec sous 0, 3 à 0, 5 mm de mercure et on reprend le résidu pâteux obtenu par 60 cm3 de méthanol.
On sépare les cristaux par filtration et les lave avec 90cml de méthanol. On obtient 26 g d'un produit fondant à 129-1320 C que l'on recristallise dans 420 cm3 de méthanol. Après filtration et lavage avec 60 cm3 de méthanol, on obtient 18 g de (méthoxy-7 phénothiazinyl-3)-2 propionate de méthyle (nomenclature Beilstein) fondant a 139-1400C.
A une suspension de 9, 5 g de (méthoxy-7 phéno- thiazinyl-3)-2 propionate de méthyle dans 100 cmt d'étanol bouillant, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution normale de soude. Par refroidissement de la solution ainsi obtenue, il se dépose des cristaux que ]'on sépare par filtration et sèche. On obtient ainsi 10,5 g de (méthoxy-7 phénothiazinyl-3)-2 propionale de sodium. Ce sel de sodium, mis en suspension dans 100 cm3 d'eau, est traité avec 15 cm3 d'acide chlorhydrique 4 N. On agite pendant) heure et on sépare les cristaux par filtration, puis les lave à l'eau et les sèche.
On obtient 8, 5 g d'acide (méthoxy-7 phénothiazinyl-3)-2 propionique fondant à 220-222 C que l'on recristallise dans]'acétonitrile. On obtient finalement 5, 8 g d'acide (methoxy-7 phénothiaziny]-3)-2 propionique fondantà
Le méthoxy-4 nitro-2' (méthoxycarbonyl-1 éthyl)-4' diphénytsulfure de départ est préparé de la façon sui- vante :
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 50 g de méthoxy-4 nitro-2' (carboxy-I éthy))-4 diphény)- sulfure, 50 cm3 de dichloro-1, 2 éthane, 18 cm3 de methano] et 2, 5 cm3 d'acide méthanesulfonique. On reprend par 50 cm3 de chlorure de méthylène et 50 cob d'eau ;
on décante, lave la phase organique avec 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis 50 cm3 d'eau et la sèche sur du sulfate de sodium anhy dre. On filtre, on concentre à sec sous 20mm de mercure et on obtient 51 g de méthoxy-4 nitro-2' (mé- thoxy carbonyl-1 éthyl)-4'diphénylsulfure fondant a 87- 88j C.
Le méthoxy-4 nitro-2' (carboxy- éthyl)-4' diphénylsulfure est préparé de la façon suivante :
On verse sous azote 1400cm : l d'une solution éthano- lique d'éthylate de potassium 2, 2 N dans un mélange de 224 g de méthoxy-4 thiophénol. 344 g d'acide (nitro-3 chloro-4 phényl)-2 propionique et I l, itre d'éthanol. L'addition demande 20 minutes et la température passe de 19 à 330C. On chauffe ensuite pendant 6 heures à reflux. On concentre à sec sous 20mm de mercure et on reprend le résidu par 3 litres d'eau distillée.
On ajoute 10g de noir décolorant à la solution obtenue, on filtre, on rince avec 1 litre d'eau et on extrait avec 2 litres d'éther isopropylique. On lave la solution organique avec 500 cm3 de soude 2 N puis I litre d'eau ; on réunit ces solutions avec la solution aqueuse obtenue précé- demment et on acidifie avec 500 cm3 d'acide chlorhydri- que (d = 1, 18). On extrait le produit formé avec 6 litres de chlorure de méthylène, lave la solution chloromëthy- lénique avec 4 litres d'eau distillée, la sèche sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 20 g de noir décolorant, la filtre et la concentre à sec sous 20 mm de mercure.
On obtient ainsi 500g d'un produit fondant à 153-155 C qu'on recristallise dans 2, 1 litres d'acéto- nitrile. On sépare les cristaux par filtration et les lave avec 300 cm3 d'acétonitrile puis 300cm3 d'éther isoproplique. On obtient 330 g de méthoxy-4 nitro-2' (carboxy1 éthyl)-4'diphénylsulfure fondant à 1620C.
L'acide (nitro-3 chloro-4 phényl)-2 propionique est préparé de la façon suivante.
On verse 2, 3 litres d'acide sulfurique (d = 1, 83) dans 500g d'acide (chloro-4 phényl)-2 propionique, en maintenant la température aux environs de 10o C. On ajoute alors dans la solution obtenue, par petites portions, 270 g de nitrate de sodium, en maintenant la température vers 5t) C. On agite encore pendant) heure à 5O C et on verse le mélange réactionnel sur 8 kg de glace. Un produit cristallise.
On lave le solide par décantation avec 9 litres d'eau distillée, on sépare les cristaux par filtration, les lave avec 3, 5 litres d'eau distillée et les sèche à l'air. On obtient 620g d'un produit fondant vers 70-750 C. On dissout le produit dans 1200 cm3 d'un mélange bouillant cyclohexane/éther iso propylique (50150 en volumes) on traite par 10g de noir décolorant, on filtre et on ajoute au filtrat 600 cm3 de cyclohexane. On sépare les cristaux par filtration et les lave avec 300 cm''d'un mélange cyctohexane/éther isopropylique (50/50 en volumes). On obtient 350g d'acide (nitro-3 chloro-4 phényl)-2 propionique fondant à 8788 C.
Le methoxy-4 thiophénol peut être prépare selon L.
Gattermann, Ber.. 7 1147 (1899).
L'acide (chloro-4 phenyl)-2 propionique peut être préparé selon A. L. Wilds et Coll., J. Org. Chem. 13 763 (1948).