CH487178A - Procédé de préparation de dérivés de la phénothiazine - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation de dérivés de la   phénothiazine   
 La présente invention concerne un nouveau   procédé    de préparation des dérivés de la phénothiazine de formule générale :
EMI1.1     
 dans   aque) ! e Rt représente    un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical   alcoyle, al-    coyloxyle ou alcoylthio contenant I à 4 atomes de carbone.



   Les dérives de la phénothiazine de formule générale   (I),    qui possèdent de remarquables propriétés antiinflammatoires ont été décrits notamment dans le brevet beige   No    671573.



   Dans ce brevet, on a mentionne en particulier la préparation des produits de   formule genérale (I) selon l'une    des deux suites de réactions suivantes :
EMI1.2     
 
EMI2.1     


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<tb>  <SEP> (VII)
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<tb>  <SEP> H <SEP> 1
<tb>  <SEP> (VII)
<tb>  dans laquelle   Ha ! représente    un atome d'haJogene, R, et Y sont définis comme précédemment et T représente un radical susceptible de fournir par hydrolyse un radical carboxy, tel qu'un radical   alcoyloxycarbonyle inférieur, cyano    ou carbamoyle.
EMI2.2     


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  2
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<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> (VII)
<tb>  dans laquelle les   envers    symboles sont définis comme précédemment. 



   Il a maintenant été trouve, et ceci constitue l'objet de la présente invention, que les dérivés de la   phénothia-    zine de   formule générale (VII), dans laquelle R,    et Y sont definis comme précédemment et T représente un radical   alcoyloxycarbonyle inférieur,    peuvent être obtenus directement par cyclisation des   diphény] sulfures    de formule générale   (fiv)    ou   (XI)    dans   laquelle R,    et Y sont définis comme précédemment et T représente un radical alcoyloxycarbonyle inférieur.



   Cette cyclisation, accompagnée de transposition, est effectuée en chauffant les produits de formule générale (IV) ou (XI) en présence d'un phosphite de trialcoyle, de préférence le phosphite de triéthyle. La température et la durée de la réaction peuvent varier selon les produits de   formule générale (IV)    ou (X1) utilisés, mais on opère généralement par chauffage entre 140 et   170z) C    pendant 1 à 5 heures, en utilisant un rapport molaire entre le phosphite de trialcoyle et le produit de formule   générale (IV)    ou   (XT)    égal ou supérieur à 2.



   Les dérivés de la phénothiazine de formule   gêné-    rale   (I)    sont ensuite obtenus par   hydrolyse, selon les mé-    thodes décrites dans le brevet   belge N"671573,    des produits de   formule générale (VII) ou    T représente un radical alcoyloxycarbonyle inférieur. Cette hydrolyse est effectuée de préférence en milieu alcalin.



   Le nouveau procédé de préparation décrit dans la présente demande permet d'obtenir avec un très bon rendement   ! es dérivés    de la phénothiazine de formule générale   (I)    à partir des thiophénols de   formule géné-    rale (II) ou (X) et des nitrobenzènes de   formule géné-      ralle (ils    ou (IX).   II    représente un avantage certain sur les procédés décrits dans le brevet   belge nô    671573 car il permet d'obtenir les dérivés de la phénothiazine de formule générale   (I)    sous forme plus pure et avec un meilleur rendement.



   L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, montre comment l'invention peut être mise en pratique.



      .    xemple :
 On introduit sous azote 50,   5g    de   méthoxy-4    nitro-2'   (méthoxycarbonyl-l éthyl)-4'diphénylsulfure dans 72 g    de phosphite de   triéthyle,    en maintenant la température entre   145    et   150|C.    Cette addition demande 50 minutes ; on chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 4 heures entre   148    et   155) C.    On concentre à sec sous 0, 3 à 0, 5 mm de mercure et on reprend le résidu pâteux obtenu par 60 cm3 de méthanol.

   On sépare les cristaux par filtration et les lave avec   90cml de méthanol.    On obtient   26 g    d'un produit fondant à   129-1320    C   que l'on    recristallise dans 420 cm3 de méthanol. Après filtration et lavage avec 60 cm3 de méthanol, on obtient   18 g de      (méthoxy-7      phénothiazinyl-3)-2 propionate    de méthyle (nomenclature Beilstein) fondant   a      139-1400C.   



   A une suspension de   9,    5 g de   (méthoxy-7 phéno-      thiazinyl-3)-2    propionate de méthyle dans   100 cmt    d'étanol bouillant, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution normale de soude. Par refroidissement de la solution ainsi obtenue, il se dépose des cristaux que ]'on sépare par filtration et sèche. On obtient ainsi 10,5 g de (méthoxy-7 phénothiazinyl-3)-2 propionale de sodium. Ce sel de sodium, mis en suspension dans 100 cm3 d'eau, est traité avec 15 cm3 d'acide chlorhydrique 4 N. On agite pendant) heure et on sépare les cristaux par filtration, puis les lave à l'eau et les sèche.

   On obtient 8, 5 g d'acide   (méthoxy-7      phénothiazinyl-3)-2    propionique fondant à 220-222 C que l'on recristallise   dans]'acétonitrile. On obtient finalement 5, 8 g    d'acide   (methoxy-7    phénothiaziny]-3)-2 propionique fondantà
 Le   méthoxy-4    nitro-2'   (méthoxycarbonyl-1      éthyl)-4'      diphénytsulfure    de départ est préparé de la façon   sui-    vante :

  
 On chauffe à reflux pendant   2    heures un mélange de 50 g de   méthoxy-4    nitro-2'   (carboxy-I      éthy))-4 diphény)-    sulfure, 50 cm3 de dichloro-1, 2   éthane, 18 cm3    de methano] et   2,      5 cm3    d'acide   méthanesulfonique.    On reprend par   50    cm3 de chlorure de méthylène et   50 cob    d'eau ;

   on décante, lave la phase organique avec 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis 50 cm3 d'eau et la sèche sur du sulfate de sodium anhy  dre.    On filtre, on concentre à sec sous 20mm de mercure et on obtient   51 g    de   méthoxy-4 nitro-2' (mé-    thoxy   carbonyl-1 éthyl)-4'diphénylsulfure    fondant a   87-      88j C.   



   Le   méthoxy-4    nitro-2'   (carboxy-    éthyl)-4' diphénylsulfure est préparé de la façon suivante :
 On verse sous azote   1400cm : l d'une solution éthano-    lique d'éthylate de potassium 2, 2 N dans un mélange de   224 g    de   méthoxy-4    thiophénol.   344    g d'acide (nitro-3   chloro-4 phényl)-2    propionique et I   l, itre d'éthanol.    L'addition demande 20 minutes et la température passe de 19 à   330C.    On chauffe ensuite pendant 6 heures à reflux. On concentre à sec sous   20mm    de mercure et on reprend le résidu par 3 litres d'eau distillée.

   On ajoute 10g de noir décolorant à la solution obtenue, on filtre, on rince avec   1    litre d'eau et on extrait avec 2 litres d'éther isopropylique. On lave la solution organique avec   500 cm3 de    soude 2 N puis I litre   d'eau ;    on réunit ces solutions avec la solution aqueuse obtenue   précé-    demment et on acidifie avec 500 cm3 d'acide   chlorhydri-    que (d   = 1, 18).    On extrait le produit formé avec 6 litres de chlorure de méthylène, lave la solution   chloromëthy-      lénique    avec 4 litres d'eau distillée, la sèche sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 20 g de noir décolorant, la filtre et la concentre à sec sous   20 mm    de mercure.

   On obtient ainsi 500g d'un produit fondant à   153-155  C qu'on recristallise    dans 2, 1 litres   d'acéto-    nitrile. On sépare les cristaux par filtration et les lave avec 300 cm3 d'acétonitrile puis 300cm3 d'éther isoproplique. On obtient 330 g de   méthoxy-4    nitro-2' (carboxy1   éthyl)-4'diphénylsulfure    fondant à   1620C.   



   L'acide (nitro-3 chloro-4 phényl)-2 propionique est préparé de la façon suivante.



   On verse 2, 3 litres d'acide   sulfurique (d = 1, 83)    dans 500g d'acide   (chloro-4 phényl)-2    propionique, en maintenant la température aux environs de   10o C.    On ajoute alors dans la solution obtenue, par petites portions,   270 g    de nitrate de sodium, en maintenant la température vers   5t) C.    On agite encore pendant) heure à   5O C    et on verse le mélange réactionnel sur 8 kg de glace. Un produit cristallise.

   On lave le solide par décantation avec 9 litres   d'eau    distillée, on sépare les cristaux par filtration, les lave avec 3, 5 litres d'eau distillée et les sèche à   l'air.    On obtient 620g d'un produit fondant vers   70-750 C.    On dissout le produit dans 1200 cm3 d'un mélange bouillant cyclohexane/éther iso  propylique (50150    en volumes) on traite par   10g de noir    décolorant, on filtre et on ajoute au filtrat 600 cm3 de cyclohexane. On sépare les cristaux par filtration et les lave avec   300 cm''d'un mélange cyctohexane/éther    isopropylique (50/50 en volumes). On obtient 350g d'acide  (nitro-3   chloro-4 phényl)-2 propionique    fondant à 8788  C.



   Le   methoxy-4    thiophénol peut être prépare selon L.



     Gattermann,    Ber..   7      1147 (1899).   



   L'acide   (chloro-4 phenyl)-2    propionique peut être préparé selon A. L. Wilds et   Coll.,    J. Org. Chem. 13   763 (1948).   

Claims (1)

1. REVENDICATION Procède de préparation des dérives de la phénothia- zine de formule génerale : EMI4.1 dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyl- oxyle ou alcoylthio contenant] à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que 1'on chauffe en présence d'un phosphite de trialcoyle un diphénylsulfure de formules générales : EMI4.2 EMI4.3 dans lesquelles R, et Y sont définis comme précédemment et T représente un radical alcoyloxycarbonyle infé- rieur, pour obtenir les dérivés de la phénothiazine de formule générale :

   EMI4.4 dans laquelle R1, T et Y sont définis comme précé- demment, puis hydrolyse les dérivés de la phénothiazine de formule générale (VII).