BE584061A - - Google Patents

Description

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  " DERIVES DE DIBENZO [a,d] [1,4] CYCLOHEPTADIENE ET
PROCEDES POUR LEUR OBTENTION ". 

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   La présente invention est relative à des dérivés de dibenzo [a,d] [   1,4-7   cycloheptadiène et en par- ticulier aux dérivés de structures : 
 EMI2.1 
 
R   dans lesquelles N est un groupe amino tertiaire R'   et en particulier un groupe di-alcoylamino inférieur dans lequel les radicaux alcoyle inférieurs comportent jusqu'à 4 atomes de carbone chacun,   1-pipéridyle,   1- pyrrolidyle, 4-morpholinyle et 1-alcoyl inférieur-4- pipérazinyle, dont la partie alcoyle comporte jusqu'à quatre atomes de carbone.Les symboles X et X' peuvent désigner de l'hydrogène ou un halogène, en particulier du chlore, du brome ou du fluor, mais les symboles X et X' peuvent également désigner un radical trifluoro- méthyle , alcoyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone,

   alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou aryle mononucléaire, tel que phényle. 

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   Les radicaux X et X' peuvent être identiques ou diffé- rents et chaque noyau benzénique peut porter un ou deux de ces radicaux. 



   La chatne latérale propylique peut avoir un ou plusieurs de ses atomes d'hydrogène remplacés par un groupe alcoyle inférieur, à condition que le nombre total d'atomes de carbone de tous les groupes alcoyle n'excèdent pas quatre. Lorsque un ou plusieurs des atomes d'hydrogène de la chaine propylique sont substitués par un groupe alcoyle, un des substituants alcoyle peut âtre relié à un groupe R', de manière à former un noyau hétérocyclique comprenant l'atome d'azote. 



   Les composés représentés par la formule de struc- ture I sont utilisables comme intermédiaires et peuvent être vendus dans le commerce pour fabriquer les composés correspondants de formule II. Les composés de formule II sont utiles à cause de leurs effets sur l'activité psy- chomotrice. A cet égard, le 3-chloro-5-(3-diméthylamino- propylidène)-dibenzo [a,d][ 1,4¯7 cycloheptadiène   s'est   révélé particulièrement efficace. Ces composés peuvent être très aisément administrés sous forme de sels et n'importe quel acide non toxique peut être utili- sé à cette fin, ces sels étant considérés comme des équivalents des bases. 



   Pour préparer les composés suivant l'invention, on utilise , comme matière de départ connue, la dibenzo [a,b] [1,4] cycloheptadiène-5-one. Ce composé peut se préparer par le procédé décrit par A.C. COPE et al. intitulé Cyclic Polyoléfina, XIV,   3,7-dibromo-l,2:5,6-   
 EMI3.1 
 dibenzocyclooctadièneaatt. 1,2:5,6 dibenzocyclooctate- traène, publié dans J.A.C.S., 21 , 166$-16'73, (1951). 



  La dibenzo ta,d J 1 .,4.J cycloheptadiène- 

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 5-one choisie est mise en réaction avec un réactif de Grignard, de manière à produire le composé I. Le réactif de Grignard peut être préparé par des procédés connus, mais on a constaté qu'ul peut être préparé avec un ren- dement élevé comme suit : 
 EMI4.1 
 R Mg + Y CH2 - CH2 - CH2N R' tétrahydrofurane stade A 
 EMI4.2 
 
Il a été constaté que l'emploi de tétrahydrofurane      comme solvant   pour   la réaction donne.lieu à une produc- . tion rapide du réactif de Grignard, celui-ci étant égale- ment obtenu avec un rendement élevé. Le symbole   Y peut   désigner un halogène, de préférence du chlore ou du brome, et les symboles R et R' peuvent avoir la signification indiquée plus haut. 



   Le réactif de Grignard et la dibenzo [a,d] [1,4] cycloheptadiène-5-one sont combinés selon l'équa-   @   tion suivante : 
 EMI4.3 
 
La réaction du stade B   s¯'effectue,   de préférence,   initialement en refroidissant. par exemple en faisant usage d'un bain de glace, mais cette réaction peut ensuite se poursuivra à la température ambiante.   

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  Il a été constaté que le tétrahydrofurane est un excellent solvant pour l'exécution de la réaction du stade B et la source de ce solvant peut être le produit du stade A. 



  La dibenzo [a,b] [1,4]   cycloheptadièncne   peut   être   ajoutée directement au mélange réactionnel, dans lequel le réactif de Grignard a été préparé. Cependant, on peut employer n'importe quel solvant inerte pour les réactifs      du stade B. L'hydrolyse nécessaire pour achever le stade B est exécutée en évitant des conditions fortement acides, l'emploi d'eau seule pouvant être suffisant- 
Lorsque   la   réaction du stade B est terminée, la majeure partie du solvant est éliminée par distilla- tion sous vide, le produit d'addition de Grignard est dissous dans du benzène et ce produit est hydrolysé par addition d'eau ou d'une solution de chlorure ammonique; tout en refroidissant. Le composé I est récupéré par éva- poration du benzène. 



   Le composé I est déshydraté de manière à produire le composé II, comme représenté par l'équation suivante: 
 EMI5.1 
 
La déshydratation du composé I peut s'effectuer à l'aide d'agens de déshydratation courants, tels que le 

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 chlorure d'acétyle, l'anhydride acétique ou le chlorure de thionyle. L'alcool peut être déshydraté directement ou peut être d'abord transfarne en un sel, tel que le chlorhydrate, le bromhydrate ou le sulfate. La conversion en un sel, avant la déshydratation, est préférable dans certains cas. La réaction peut être exécutée dans un excès d'agent de déshydratation comme solvant ou en employant un solvant, comme le chloroforme ou l'acide acétique glacial. 



   Si les deux noyaux benzéniques sont substitués de manière non symétrique, les composés suivant l'inven- tion sont généralement constitués par un mélange d'iso- mères géométriques. Les isomères peuvent être séparés par cristallisation fractionnée de sels appropriés. 



   Les exemples suivants serviront à clarifier davantage l'invention. 



   Exemple 1 Chlorhydrate de 5-(3-diméthylaminopropylidène)-dibenzo [a,d] [1,4]   cycloheptadkène   Stade A. Préparation de chlorure de 3-diméthylaminopro- pyl magnésium. 



   Des tournures de magnésium ( 3,64 g , 0,15 atome g ) ont été placés dans un flacon de 500 ml à 3 tubulures équipé d'un agitateur, d'un condenseur à reflux et d'un entonnoir. L'appareil a été rincé avec de l'azote sec et pourvu de tubes de séchage remplis d'un   méland   de chaux et de soude. Le magnésium a été recouvert de 20 ml de técrahydnfurane sec et un cristal diode a été ajouté. 



  La solutibn a été chauffée sous reflux et 5 ml   dtune   solution 1,6 molaire de chlorure de 3-diméthylaminopro- pylmagnésium dans du tétrahydrofurane ont été ajoutés. 



  Une solution de 18,22 g ( 0,150 mole ) de chlorure de 3-dimétylaminopropyle dans 80 ml de tétrahydrofurane sec a été ajoutée goutte à goutte, en agitant, à une vitesse 

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 telle qu'un reflux soit maintenu. Après cette addition, la solution a été agitée sous reflux pendant 1 heure. 



   Au lieu de chlorure de 3-diméthylaminopropyl- magnésium, on peut utiliser du bromure d'éthyle pour amorcer la réaction. La quantité employée, est ordinaire- ment de 5 à 10% d'un équivalent moléculaire. La formation du réactif de Grignard au départ de magnésium et de bro- mure d'éthyle s'opère rapidement dans du tétrahydrofurane et il suffit d'un chauffage modéré pour amorcer cette réaction. 



  Stade B. Préparation de 5-(3-diméthylaminopropyl)-5-   hydroxydibenzo   [a,d][1,4] cycloheptadiène. 



   La solution de chlorure de 3-diméthylaminopropyl- magnésium préparée dans le stade A a été   refroidie.dans   un bain de glace et agitée tandis qu'une solution de 15,6 g (0,075 mole) de dibenzo [a,d][1,4] cycmoheptadiène-5- one dans 25 ml   de¯tétrahydrfurane   a été ajoutée en l'es- pace de 15 minutes. Le mélange réactionnel a été admis àx se réchauffer jusqu'à la température ambiante et a été agité pendant 2 heures. La majeure partie du solvantas ensuite été distillée à 50 C sous pression réduite et du benzène (150 ml ) aété ajouté au résidu. De l'eau (50ml) a ensuite été ajoutée goutte à goutte, en refroidissant et en agitant. La couche benzénique a été séparée et le résidu gélatineux a été extrait à 3 reprises avec des fractions de 50 ml de benzène bouillant .

   Les extraits benzéniques ont été combinés, lavés à l'eau et évaporés au bain de vapeur sous pression réduite. On a obtenu ainsi 21,7 g d'un résidu cristallin fondant à 114-118 C Après deux recristallisations dans des mélanges d'alcool et d'eau, le produit fondait à 117-118 C. 



   Analyse Calculé pour C20H25NO: C 81,31%; 
H = 8,53%; N =   4,74%.   Trouvé :C =   81,11%   H = 8,41%; 
N = 4,73%. 

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 EMI8.1 
 



  Stade C. Préparation de 5-(3-diméthylaminopropyli3ne)- dibenzo -a,d-7-1,4-7cycloheptadiène. 



  Du 5- (3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxydibenzo [a,d] [1,4] cycloheptadiène ( 7,39 g - 0,025 mole) et du chlorure d'acétyle ( 5,9 g 0,075 mole) ont été dissous dans 40 ml de chloroforme. 



   Une matière solide s'est séparée, qui s'est dissoute après 10 minutes sous reflux. Après 15 minutes de chauffage sous reflux, des cristaux ont commencé à se séparer. Ces cristaux ont été redissous par addition de 10 ml de chlorcforme. Après chauffage au reflux   penaant   90 minutes, le solvant a été évaporé au bain de vapeur sous pression réduite et le résidu a été cristallisé dans un mélange d'éther et d'alcool 'absolu. Le produit (P.F.:   193-194 C)   pesait 7,4 g (95%).Par   recristallisaticn   dans un mélange d'alcool isppropylique et d'éther, le P.F. n'a pas changé. 
 EMI8.2 
 



  Analyse Calculé pour CzOH23N.HC1: c*76,53%0 H=7,71; N'4,46%. Trouvé: C*?6,48%; H=7,75%; N= 4,47,. 



   Exemple II Stade A. Préparation de chlorure de   3-diméthylaminopro-     pylmagnésium.   



   Le réactif de Grignard a été préparé à partir de 6,64 g (0,27 mole atome g) de magnésium et 33,2 g (0,27 mole) de chlorure de   3-diméthylaminopropyle   dans 175   ml   de tétrahydrofurane en suivant le procédé de l'exemple I. stade A. 
 EMI8.3 
 



  Stade B. Préparation de 3-chloro-5-(3-dmméthylaminopropyl)- 5-hydroxydibenzo [a,d][1,4] cycloheptadiène. 



   De la 3-chlorodibenzo [a,d] [1.4] cyclohep- tadién-5-one (27,0 g , 0,11 mole) dissoute dans 45 ml de tétrahydrofurane a été ajoutée à la solution de Grignard préparée au cours du stade A. Le produit a été 

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 isolé sensiblement de la manière décrite dans l'exemple 
I, stade A. Le   produit   fondait à 126,5-127  après recris- tallisation dans de l'alcool à 95%. 



  .Analyse Calculé pour C20H24CI NO ; C=72,82%;   H=7,33;   N=4,25 %. Trouvé : C=72,64%;   H=7,55;     N-4,25.   



  Stade C. Préparation de 3-chloro-5-(3-diméthylaminopro- pylidène)-dibenzo [a,d] [1,4] cycloheptadiène. 



   Le produit du stade B; (13,77 g ,   0,0417   mole) a été dissous par chauffage dans 65 ml d'acide acétique glacial, la solution a été refroidie , puis elle a été saturée de chlorure d'hydrogène sec. Après addition d'anhydride acétique ( 12,8 g , 0,125 mole) , la solution a été chauffée au bain de vapeur pendant 30 minutes. La solution a été ensuite refroidie, diluée avec de l'eau, couverte de 100 ml de benzène et rendue alcaline à l'aide d'hydroxyde de sodium. La couche benzénique a été séparée et la couche aqueuse a été extraite à nouveau avec deux ffactions de 50 ml d'hexane. Après lavage à l'eau, le solvant a été chassé par évaporation des couches or- ganiques combinées, par chauffage au bain de vapeur sous pression réduite. La base pesait 12,25 g.

   Après dissolu- tion dans 50 ml d'alcool isopropylique, la solution ob- tenue a été traitée avec   4,5   ml d'une solution 9,56 N de HCI anhydre dans de l'alcool absolu. La solution a ensuite été diluée à l'aide d'éther absolu jusqu'à ce   qu'il commence à se former des cristaux ; ml d'éther   ont été nécessaires. Le chlorhydrate du produit (P.F.:   199-205 C) a   été obtenu avec un rendement de 12,54 g (   91,5%).   Cette matière est constituée par un mélange d'isomères géométriques. 



   Analyse calculé pour : C20H22CI N.HC1 :   C=68,96,;   H=6,65%;   N=4,02%.   Trouvé :   C=69,01;;   H=6,84%;   N=3,96%.  

Claims (1)

1. REVENDICATIONS.

   1.- Composés àe formules: EMI10.1 dans lesquelles X et X' désignent de l'hydrogène, du chlore, R du brome ou du fluor, et N est un groupe amino tertiaire.

   R' 2.- 5-(3-diméthylaminopropyl)-5-hydroxydibenzo [a,d] [1,4] cycloheptadiène.

   3.- 5-(3-diméthylaminopropylidène)-dibenzo [a,d] [1,4] cycloheptadiène.

   4.- 3-chloro-5-(3-diméthyl-aminopropyl)-5-hydroxy-di- benzo [a,d] [1,4] cycloheptadiène. EMI10.2

   5.- 3-chloro-5-(3-diméthylaminopropylièène)-dibenzo [a,d][1,4] cycloheptadiène.

   6. - Procédé d'un composé de structure : EMI10.3 dans lesquelles X et X' désignent de l'hydrogée, du chlore, du brome ou du fluor, et NR est un groupe R amine tertiaire, <Desc/Clms Page number 11> caractérisé en ce qu'on combine un réactif de Grignard de R formule: Mg-Y-CH2-CH2-CH2NR dans laquelle Y désigne de l'iode, du brome et du chlore, avec un composé de formule : EMI11.1 dans laquelle les symboles X; X', R, et R' ont la significa- tion indiquée plus haut.

   7.- Procédé de préparation d'un composé de structure: EMI11.2 dans laquelles X et X' désignent de l'hydrogène , du chlore, R du brome ou du fluor, et NR est un groupe amino tertiaire, R caractérisé en ce que'on déshydrate un composé de structure: EMI11.3 8.- Procédé de préparation d'un composé de structure : EMI11.4 dans laquelle.; X et X' désignent de l'hydrogène, du chlore, R du brome ou du fluor, et NR1 est un groupe amino tertiaire, <Desc/Clms Page number 12> caractérisé en ce qu'on combine un réactif de Grignard de formule : Mg-Y-CH2CH2CH2NRR dans laquelle Y désigne de l'iode, du brome et du chlore, avec un composé de formule : EMI12.1 dans laquelle les symboles X, X', R et R' ont la signifi- cation indiquée plus haut et on déshydrate le produit résul- tant.