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BREVET BELGE Procédé de fabrication de dérivée de 2-,(halo-
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génophénylamino)-2-imidazoline.
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La présente invention est relative A un pro-
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cédé de fabrication de dérivée de 2-(halog4nophdnylemino)- 2-imi dozoline et de leurs nels, de formule gdndralai
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dans laquelle un au moine des symboles R1, R2, et R3 cet
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un atome d'halogène, les autres Aent des atomes d'hydro- gène ou/et d'halogène, étant entendu que leQhalog.nee, dont question dans le présent mémoire, peuvent être le chlore, le brome ou l'iode. Les groupes R, à R3 peuvent occuper les positions 2 à 6 du noyau phénylique,
Les sels de ces dérivée sont utilisée comme
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entihypertoniquee dans la thérapeutique de diverses formée . d'hypertension.
La fabrication de ces composés ou d'autres
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dérivée de 2-arylemino-imidozoline est décrite dana de nombreux brevets, suivant lesquels on traite des N-aryl- thiourdes ou des sels dtitothiuronium correspondants par l'éthylène diamine, avec ou sans solvants, ou bien on py- rolyse des N-8ryl-N'--eminoéthylurée8 ou les thiourêeu correspondantes par l'éthylène diamine.
A côté de ces modes de fabrication de 2-aryl-
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amino-imidozolinest qui ont déjà été signalés antérieure- ment (J. Orge Chem. , 819-820 et 884-886 L1959,brevot des Etats-Unis d'Amérique n 2 899 426 du 11 août 1959,
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brevet allemand n 842 065 du 23 juin 1952), d'autres pro-
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cédés ont été esignaléa, qui ne donnant pas de résultat pour certains 8ubat1tuonte dans le groupe aryle.
Ainsi, H. Najer et al, (Bull, Soc. chim, Fronce !2S!. 2114) ont montré que la 2-phénylamino-2-imi- dazoline peut être obtenue par la réaction de la 1,3-imi-
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dazolinone-(2) avec le pntachlorure de phosphore et l'ani- lino, tandis que la 2-(2,6-dimdthylphdnylamino)-2-imida- zoline ne peut être obtenue par réaction avec la 2,6-di méthylaniline, Il en est de même do la synthèse de dérivés
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de 2-xrylamino-2-io>idaiolino au départ de 2-s1kylmercspto- 2-imidozolîne et d'aniline ou d'anilines substituées, dé- crite, pour d'autres amines, par Aspinell ot Bianco (J. Amer, Chem. Soc. 73, 602, 191), et qui, dans ce cae-ci, ne fournit que des rendements trèe faibles, ou bien n'eet pas possible du tout avec des anilines substituées.
On renseigne enfin la synthèse de dérivée de 2-arylamino-2-
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imidazoline par réaction de 1-aryl-3-nitroguanidinee avec l'éthylène diamine (J. Chem. Soc. 1965. 474).
Tous les procédés de fabrication de dérivés de 2-arylamino-2-imiduzoline signalée eî-desoue ort de sérieux désavantages: rendements faibles ou môme minimes, produite de départ souvent difficiles à préparer, difficul- tés souvent très grandes pour isoler et purifier le pro- duit recherché, températures très élevées exigées dans certains cas, formation gênante de mercaptana.
La présente invention a pour objet un procédé, évitant ces désavantages et permettant la fabrication de dérivée de 2-(halogénophénylamino)-2-imidazoline avec de bons rendements et une grande pureté, les produite aecon-
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dM1ree étant ru11eD à cépurerp sans formation de mauvaises
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odeurs, On a conet8té en effets q'11 est possible de préparer, avec. un bon rendement), des dérivés de 2-(hello.
jénophénylamino)-2-imidaioline, par réaction d'halogéno- phénylcyenamides substitues de manière addquato# avec l'éthyléna diamine ou les mono-sels de celle-ci* Dans le procédé suivant l'invention, on fait
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réagir* à une température comprise entre 50 ct 200C, de préférence entre 100 et 130"Cj, en présence ou non de sol- vants, des halogénophénylcyanamideo avec l'éthylène diemi- ne ou dea mono-sels dthylène diamine, Il 6et reeomrnt1ndé' d'utiliaer un excès do mono-sels d'éthylène diamine et de choisir les solvants de telle sorte que les températures de réaction permettent de travailler en phase homogène.
','Comme solvants, on utilise des solvants organiques, de préférence des alcools supérieure à C3, ou leurs mélangea,
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Toua lea monoacides de l'éthylène diamine euffiaomment stables se prêtent à cette réaction, comme par exemple le mc.'.iodate dtéthylhne diamine ou le mono-p-toluéna- sulfonate d'éthylène diamine.
En l'absence de selvante, les réactifs ha-
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logénoph6nylcyonomide et éthylène diamine ou ces mono-aela, doivent être mélangea soigneusement et la réaction dési- rée s'effectua le plun favorablement, si le choix de la température permet une fusion homogène, Les températures de réaction les plus ,favorables se placent entre 80 et 150 C,
Il eat cependant préférable d'effectuer la
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réaction des hulogénophénylcyanemidea avec les mono-sale de l'éthylène diamine en présence de aclvante.
Une forme de réalisation avantageuse consiste à mélanger un excès du mono -eel de l'éthyléne diamine,
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soit 2-3 moles de ce mono-sel par mole d'halogénophényl- cyanamide utilisé, dissous par chauffage dans des alcools supérieurs en C4 à C7, ou un mélange de ceux-ci, à une
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solution d'haloé énophénylcyanamiàe dans le même solvant.
La réaction s'effectue à des températures variant de 50 à 200 C, en mélangeant pendant plusieurs heures, de pré. fdrence entre 100 et 150 C, avec une agitation pendant 3 à 5 heures. Après refroidissement à la température ordinai- re, on sépare le mélange de di- et de mono-sels de l'éthy- lène diamine en excès et on élimine le solvant par/distil- lation. Le résidu jaunâtre restant est traité, en chauffant jusqu'à 100 C par une solution aqueuse d'acide chlorhy- drique, de préférence de l'acide chlorhydrique à 50%; en- suite l'acide dilué résiduel est éliminé le plus possible par distillation.
Le résidu est repris dans un solvant or-
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genlque, par exemple de l'acétene, qui extrait les chlor" hydrates des ddrivda de 2-<hal9génophénylamino)-2-in)ida" zoline sous forme de substances incolores d'une haute pu-
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!'8t. Un second lavage svae les mèmee solvants conduit à des chlorhydrates d'une pureté telle que toute purifica-
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tion aupg2dentara est superflue. La rendement est de 60 à S0%!, par rapport à la quantité d'helogénophénylcyanamide utilisée.Si nécessaire, les chlorhydrates peuvent encore être purifiés davantage, par recristallisation ou par for- mation de bases libres. Pour la recristallisation, on
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utilise des soivonta organiques, comme les alcools$ ou de Itemu.
Aprb8 libération des bameeg par slcalinieat10n des solutions aqueuses de chlorhydrates, on peut recristalliser collas-ci dans des solvants organiques, tels/que toluène ou isopropanol, et les retransformer ensuite en sels.
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Le mélange réactionnel. obtenu après refroi- dissement à la température ordinaire et séparation des sels d'éthylène diamine précipitées peut aussi être traita pour obtenir directement la base,, mais dans ce cas il est également recommandé de passer par le chlorhydrate du dé-
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rivé de 2-(halogénophénylamino)-2-imîdezolinae car à ce stade il est particulièrement aisé de séparer les produits secondaires. Les rendements en dérivés de 2-imidazoline peuvent être améliorés de quelques 5 à 9 % au maximum, par rapport au rendement théorique sur base du cyanamide substitué utilisé au départ, en retraitant les solutions- mères.
Les avantages particuliers du procédé suivant l'invention sont: un mode opératoire facile et un rendement
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intéressant en dérivés pure de 2(halogénophdnylamino-2- imidazoline, Un autre avantage remarquable est que, contrai- rement aux outrée procédés de synthèse de dérivas de 2-imi-
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dazoline subztîtude en 2o il cet poseible d'isoler les eule ddoirme ourtout les chlorhydratenr à un état de puratâ tes qu'il rend superfluem dea opérations complîqudem de puriti- cation. Un avantage supplémentaire réside dans le fait que les mono-sels de l'éthylène diamine utilisés en excès peu.- .vent être récupérés sans difficultés.
Bien qu'il soit connu que la réaction du cyan-
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amide et du mono-p-toluènesulfonate d'éthylène diamine pro- duit de la 2-aminoîmîdazoline-2t à côté de quantités égales de 1,2-diguafiidinéthano (Adcock et'. aln J. Chom, Oco. 12éJ...
5120), il n'était cependant pas prévisible que, par le procédé suivant l'invention, il soit possible de préparer les dérivés de 2-(halogénophénylamino)-2-imidazoline avec un bon rendement et une haute pureté, couplés à une séparation
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sied@ dee produite désirés, cor la littérature signale
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d'une part, que :Les cyanamides substitués$ comme le diméthyh cyanamide, ne surniaaent comme produit de réaction que la seule 2-emino-inaidazoline, par élimination de diméthylamine (Adcock et al., J, Chem.
Soc. 196¯le 5120) et d'autre part, . quo Ica cyonimldao à aubatituanta aromatiques sont des gom. posés très labiles, Ainei, lee 2,4- ou 3,4-dichlorbonzyl- oyanamidea ae djml!fi8ent déjà, après deux,jours de repoa, en 1-cyan-1,3rob.a(dichïorbenzyli-guanidine correapondante (D.Le Qarmoioe It A, Uchiyamoo Canad. J. chem. J.2, 1054 ,"196,",'),quun chauffage transforme en dérivé d'1aomélamine, Le o-chlorphényleyenumide également ae trimérine facilement en i,3e5-tria-(e-ohlorphnyii-iaomlemine (F. Kurzer, J. Cham, Soc. jj.3, 3033!' et on connaît aussi le dérivé îoombre de m6l6lrnine (1V.N. fadgett et W*F. Hamner, J. Amer. Chem. Soc.
80, 803, [1958] ).
Exemple 1
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On mélange 8,5 g d'o-chlorphénylcY8nmide et 3,8 ml d'éthylène diamine anhydre, On attend la fin de la réaction véhémente et on chauffe ensuite pendant 1 heure à 120 C le mélange clair et pâteux . On dissout le mélange , réactionnel dans l'acétate d'éthyle par chauffage, on filtre à chaud et ajoute à la solution toujours chaude du cyclo- hexane, jusqu'au début de la cristallisation, Après recrie- talliaation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 6 g de 2.o-
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chlorphénylemino-2-imidozoline# d'un point de fusion de 131 à 133'C. Ce rendement représente 55% du rendement théorique, Analyse de C9 H10C1 N3
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Calculé:
Cl -55,24% Trouvé ! C r 55.05 H- 5,15% H- 5,19% N - 21,48% N - 21,70%
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Exemple 2
On dissout 91,5 g de mono-p-toluénesulfonste d'éthyléne diamine, en chauffante dans 600 ml d'un mélange d'alcools techniques (en C5 à 07) et on y ajoute une solu- tion de 29,5 g de 2,6-dichlorphénylcyanamide dans 600 ml du même solvant. la mélange est chauffé pendant 5 houres à re- flux, puis laisse au repos, pendant une nuit, à la tempéra. ture ordinaire.
La phase cristallisée; composée de mono-p- toluénesulfonste d'éthylène diamine en excès et de bia-p- toluénesulfonate d'éthylène diamine, est séprués et lavée à l'éther, Le filtrat est évaporé à sec, sous vide et le résidu est repris par 59 ml d'acide chlorhydrique dilué (1 ;1) et chauffé 5 minutes au bain-marie, On distille sous vide pour enlever l'acide en excès et fait bouillir le résidu avec ldo ml d'acétone. Après refroidissement, on sépare le/chlor- hydrate de 2-(2,6-dichlorphénylamino)-2-imidszoline, qui est lavé à l'acétone et séché. Rendement! 29,8 g, soit 71% du rendement théorique, calculé sur la quantité de 2,6-di chlorphénylcyanamide utilisée.
Peint de fusion 1 305 à 310 C (avec décomposition).
Pour libérer la base, le chlorhydrate est dis- sous dans 150 ml d'eau, la solution est filtrée et alcali- nisée avec de la soude, ce qui précipite la base, dont le point de fusion est de 141 à 143 C.
REVENDICATIONS.
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