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BREVET BELGE Procédé pour la fabrication de dérives de
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la 2-(hologénophénylamino)-2-imidazoline.
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La présente invention est relative à un procéda de fabrication de dérivés de 2-(halogénophénylamino)-2-imidazo- line et de leurs sels, de la formule générale 1
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dans laquelle un au moins des symboles R1, R et R3 est un atome d'halogéne, les autres étant des atomes d'hydrogène ou/et d'halogène, étant entendu que les halogènes, dont question dans la présente intention, peuvent être le chlore le brome ou l'iode.
Les groupes R1 à R3 peuvent occuper les positions 2 à 6 du noyau phénylique.
Les sels de ces dérivés sont utilisés comme anti- hypertoniques dans la thérapeutique de diverses formes d'hyper- tension.
La fabrication de ces composés, ou d'autres déri- vés de 2-arylamino-imidazoline, est décrite dans de nombreux brevets, suivant lesquels on traite des N-aryl-thiourées, ou des sels d'isothiuronium correspondants, par l'étju;éne diamine, avec ou sans solvants, ou bien on pyrolise des N-eryl-N'-ss-emino- éthyl-urées, ou les thiourées correspondantes, par l'éthylène diamine.
A c8té de ces modes de fabrication de 2-arylamino- imidazolines, qui ont déjà été signalés antérieurement (J. Orge Chemistry 24, 819-820 et 884-886 [1959], brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2.899 426 du 11,8,1959. brevet allemand n 842 065 du 23,6.1952), d'autres procédés ont été signalés, qui ne donnent
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pas de résultat pour certains substituants dans le groupe aryle.
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Ainsi, .ar et al. (Bull. Ses. ehis. France 12LIe 2114) ont montré que la 2-phénylamino-2-imidazoline peut être obtenue par la réaction de lu 1.3-4.mîdazolinone-(2) avec le pentachlorure de phosphore et :l'aniline, tandis que la 2-(2',6'-dimé%hylphényl- amïno)-2-imîdazo,',.ine ne peut Otre obtenue par réaction avec la ,6-dimthylan;il:lns. Il en est de môme de la synthèse de drivée de 2-arylamino-2"imidasoline au départ de 2-alkyl-mercapto-2- imidazoline et d'aniline, ou d'anilines substituées, décrite par Aspinell et Blancs (J. Amer. Chem. Soc. i3, 602 Z-1951¯7) pour d'autres amines, et qui, dans ce cas-ci, ne fournit que des rende- ments très faible ou bien n'est pas possible du tout avec des anilines substituées.
On renseigne enfin la synthèse de dérivés
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de 2-arylamino-.2"imidazoline par réaction de l-aryl-3-nitro-guani- dines avec l'éth9lèns diamine (J.Chem. Sûe. 19-6je 474).
Dans tous les procédés signalés, le rendement en dérivés de 2-arylamino-2-imidazoline dépend grandement des substi- tuants et de leur position dans le groupe aryle, t la séparation
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et la purification des dérivés 4e 2"-arylamino-2-*]!Lmidazoline dési- rés sont accompagnées de telles difficultés,que plusieurs procé- dés de fabrication ne sont pas Valables pour la préparation de composés de la formule générale I.
Les désavantages principaux des procédés décrite jusque présent pour la préparation de composés de la formule géné- rale I sont les rendements faibles ou même minimes, les températu- res très élevées exigées dans certains cas et les difficultés de purification des produits obtenus.
La présente invention a pour objet un procédé, qui évite ces inconvénients et qui permet la fabrication de composés de la formule générale I, avec une séparation facile des produits secondaires, et sans formation gênante de mercaptans.
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0 con#tat4 àue les d6r1v de 2(halegéaophnyl ama42da,i.z de la formule générale 1 peuvent etre este- nus en faisant réagir de3 d r1"B de phénylguanid1ne, de -formule
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dans laquelle R., R2 et Fs3 ont la signification décrite plus haut, ou les sels d'acides inorganiques ou organiques de ces dériv6s, avec l'éthylène diamine, ou ses mono-sels d'acide ino- ganiques ou organiques, à des températures variant entre 100 et 200 C, mais de préférence entre 130 et 150 C, éventuellement en présence de solvants tels que des alcools supérieurs, seuls ou mélangés, ou le nitrobenzène, etc.
Comme exemples d'acides inor- ganiques. on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri- que, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique; des exemples d'acides organiques sont les acides sulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique ou l'acide toluène sulfonique.
Suivant l'invention, on chauffe entre 1000 et 200 c de préférence entre 130 et 150 c, des chlorhydrates de phnylgua- nidine de la formule 11, convenablement substitués, avec de l'éthylène diamine, éventuellement en excès, en présence d'un solvant. Après plusieurs heures de chauffage de ce mélange, on élimine le solvant par distillation et on reprend le résidu dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. On extrait de cette solution acide les produits organiques secondaires par un solvant 'organique tel que le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle-ou l'éther, avant de libérer par alcalinisation les constituants basiques.
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Cette réaction de l'éthylène diamine et accompagnée
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de la décompo1tit)n des Phênylguanidînes de formule If en anilines, d'composition qui dépend de la température de réaction. Les prin- cipaux produits secondaires sont donc des anilines et des phényl..
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guanidînea qui n'e)nt pas réagi. L'élimination des Anilines ne présents pas de difficultés et les très grandes différences de
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solubilité entre les phénylguanîdînes de formule II et les déri- vêe de 2-'(helegêMphénylamino)-2-i!aidasolin@ de formule 1 permet- tent une séparation facile des produits désirés. De plues les
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phénylguanîdînez cte formule II récupérées du mélange peuvent être réu&il,jséea.
Le précède suivant l t invention fournit après reoris- tal11stion une base pure, avec un rendement de 30 - 35 % du ree- dament théorique, calculé à partir du dérivé guanidinique ayant réagi.
Le procédé suivant l'invention peut également être effectué, avec de bons résultats, en l'absence de solvant.
Une autre forme de réalisation de l'invention réside dans lar éaction de phénylguanidines de formule II avec des mono-
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sels de leëthylène' diamine, comme par exemple le p-toluèneeulfo- nate d'éthyléne diamine avec ou sans présence de solvant.
Le traitement des mélanges réactionnels ainsi obte-
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nu3s'effectue comm,a dans la réaction des chlorhydrates de phfnyl- guanidine de formule II avec Itêthyléne diasine.
Il est aussi possible de traiter un dériva de phé-
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nylguanidine de formule II et l'éthylène dismine en prdsnce d'en- viron 1 équivalent d'un acide inorganique ou organique? calculé par rapport au dérivé de la gusnidine de formule II utilisé.
Pour l'exécution du procédé suivant l'invention, il est important de veiller à ce qu'au maximum 1 équivalent diacide
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par rapport à la quantité de phênylguanîdîne utilisée, se trouve
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dans le mélange réactionnel, car un excâs d'acide fait fortemeftt diminuer le rendement en dérivés de 2-{halgénophénylaminc'Q2- 1m1dazolne. Par contre, il est de peu d'importanee de faire réagir le sel du dérivé guanidique avec ltethylêne diamine ou le dérivé de la Fuanîdino avec 12 mono-sel de 1?âthylêne dîsmîne.
Les avantages particuliersdu nouveau procédé sont la séparation et la purification aisées du produit recherché l'ab-
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sence de f%'U!at1(m gûnante de mcZ'u;jptan.\1 la enoulte d9adaptation à des c1rcont±ncs techniques et la ?'ëutiliaa'6iM du produit initial non utilisa.
Le procd6 suivant l 'imrerl'Glon (j0i1titU6 un &10UV@tiU pyeëôdê de fabrication de déri,és de 2'='phényla!aiae' 2' ialdGSoln@ dont la réussite notait pas prévisibles étant donné l'instabilité
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thermique bien connue des d6rlvéb halogènes disnilinop dont font parité les phénylFLenïdînoo de f@rmulf2 Il utilisées.
EXEMPLE 1
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On chauffe pendant 20 heures à l'ébullltîon 48 g de chlorhydrate de ?,6-diciiloz?phényiguanidino et 12 g deêthylûnc dia- mine anhydre, dans 90 ml d'alcool isoamylique, Le mêlJl'lge réac... tionnel est évaporé à sec sous vide et les résidus huileux sont repris par l'acide chlorhydriqe dilué. Après extraction à l'éther, on alcalinise la solution squouse avec une solution di- luéede soude. La substance incolore obtenue ost chauffée au reflua pendant 10 minutes, dans le chloroformée On récupére
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10 g de 2b6-d1chlophânylguanid1n$ peu soluble dans le chloro- forme.
Lo solution chlorofornïique est ensuite évaporée à sec et le résidu est recristallisé dans très peu dqisoopanol (char- bon actif), pour fournir 11,6 g de 2(26-dichlol"phénylemino)-2- imidazoline, ce qui représente 3395 vélo du rendement théorique, rapporté au chlorhydrate de 2J6...difJhlorphénylgu(flidine. Tsapê- rature de fusion ; 138 à 142 C.
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EXEMPLE 2
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient après 20 heures d'ébullition de 40,8 g de 2,6-dichlor-
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phdnylguan,dine et de 46 g de p-toluênesultonate d'éthylène diamine dans 90 atl d'alcool isoamylique, à coté de 6,6 g de 2#6-dichlorphényl:.guanidine non utilisée 11 g de 2-(2,6-dichlor- phdnylamino2-iaidaoline, ce oui 4quivaut à un rendement de 28,6 %, par rapport à la quantité de 2,6-dichlorphénylguanidine utilisée dans la réaction.
EXEMPLE 3
En chauffant durant 3 heures à une température comprise entre 150 et 160 C (réaction de fusion), 48 g de chlor-
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hydrate de 2,6-d9,chlorphénylgu.enidine et 12 g d'4thyléne diamine anhydre et en suivant le mode opératoire indiqué pour l'exemple 1, on obtient, à côté de lOp5 g de 2,b-di chlorphénylguanidine n'ayant pas réagi, 9 g de 2-(2,6-dichlorphénylamino)-2-imidazoline, soit 26,4 % du rendement théorique, par rapport pu chlorhydrate de 2,6-dichlorphényJ.guanid.ne utilisé.
EXEMPLE 4
On chauffe à l'ébullition pendant 15 heures à reflux 13,6 g de chlorhydrate de p-chlorphénylguanidine et 4,2 g d'éthylène diamine anhydre dans 30 ml d'un mélange d'alcools en C5, C6 et C7. Après élimination du solvant par distillation sous vide, le résidu est repris dans l'eau et la solution est extraite à l'éther. L'alcalinisation de la phase aqueuse fournit 3,8 g
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2-(p-chlorphênylemino)-2-imidazoline, soit 29,2 % du rendement théorique, par rapport au chlorhydrate de p-chlorphénylguanidine de départ. La température de fusion du produit obtenu est de 155 C. Une recristallisation dans l'isopropanol fournit un pro- duit fondant entre 161 et 163 C.
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EXEMPLE 5
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient à partie du chlorhydrate de 2,4,6-trichlorphénylguanidine et de l'éthylène diamine anhydre, la 2-(2,4,6-trichlorphénylamino).
2-imidazoline; point de fusion : ;170 à 173 C.
REVENDICATIONS 1.- Procède pour la fabrication de dérivés de 2-(halo- génophénylamino)-2-imidazoline, et de leurs sels, de formule
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dans laquelle un au moins des symboles R1, R2 et R3 est un atome d'halogène, les autres étant des atomes d'hydrogène et/ou d'halo- gène caractéried en ce qu'on chauffe à des températures variant entre 100 et 200 C, de préférence entre 130 et 150 C, éventuel- lement en présence d'un solvant organique, des dérivés, convena- blement substituée, de phénylguanidine, de formule générale
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ou leurs sels d'acides inorganiques ou organiques, pour lesquels R1, R2 et R3 ont la même signification que ci-dessus, avec l'éthy- léne diamine ou ses mono-sels d'acides inorganiques ou organiques.