Procédé de préparation du 10-oxyde d'acridines La présente invention se rapporte à un procédé de préparation du 10-oxyde d'acridines de formule
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dans laquelle R est un radical divalent alcoyle ou hydroxy-alcoyle contenant de 2 à 5 atomes de car bone, Rl et R, sont des radicaux identiques ou dif férents et représentent de l'hydrogène,
des radicaux alcoyles ou hydroxy-alcoyles à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 8 atomes de carbone, ou forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent un groupe hétérocyclique saturé, tel que pipéridino, morpholino, cyclohexylimino, pipérazino ou pyrro- lidino,
et enfin Y représente de l'hydrogène ou du chlore ou un radical méthoxy, méthyle, nitro ou phényle se trouvant soit en position 2, soit en posi tion 3.
Conformément au procédé selon l'invention, ces dérivés de l'acridine sont obtenus, en condensant un 10-oxyde de la 6,9-dichloro-acridine de formule
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avec une aminoalcoylamine de formule
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en présence d'un solvant organique anhydre.
La condensation s'opère d'une manière satisfai sante par la mise en oeuvre de quantités pratique ment équimoléculaires des réactifs dans un solvant organique anhydre. Quelques solvants appropriés à cet emploi sont, par exemple :
des phénols, des alcools aliphatiques tels que l'éthanol, l'isopropanol, le pentanol et l'octanol, des cétanes aliphatiques tel les que la méthyléthylcétone et la di-isobutylcétone, des éthers aliphatiques tels que l'éther dibutylique et les monoéthers aliphatiques de l'éthylène-glycol, des éthers cycliques tels que le dioxane et des hydrocar bures tels que le benzène, le toluène et les xylènes.
On utilise de préférence le phénol. On peut, si on le désire, utiliser un excès de l'un des deux réactifs, mais il est préférable que l'aminoalcoylamine soit en excès, car elle se montre dans bien des cas un sol vant particulièrement approprié. La réaction est en général favorisée par des températures dépassant 750C. On l'effectue de préférence dans l'intervalle de température compris entre 950 et 1400C environ.
Toutefois, il est préférable d'utiliser une température inférieure à 200()C environ, car le produit final pré sente une tendance à la décomposition aux tempé ratures élevées, ce qui entraine une perte de rende ment. Le produit peut être isolé du mélange résultant de la réaction sous forme de base libre ou, si on le désire, sous forme d'un sel d'addition d'acide formé par l'introduction d'un acide approprié. On utilise de préférence à cet effet l'acide chlorhydrique, quoi- que des acides organiques ou d'autres acides miné raux puissent également être employés.
L'un des avantages du procédé est qu'il conduit aux produits finaux sans exiger la fabrication préli minaire d'un composé intermédiaire tel qu'un 9-phénoxyde.
Les produits obtenus au moyen de ce procédé présentent des propriétés antibactériennes et anti- parasitiques caractéristiques. Ils sont particulièrement utiles pour combattre les plasmodia de la malaria, les helminthes et l'Endomoeba histolytica, agent spé cifique de l'amibiase.
A ce point de vue, les chlor- hydrates des composés suivants, dérivés du 10-oxyde d'acridine, sont d'un intérêt particulier : le 10-oxyde de la 6 - chloro - 9 - (4 - diéthylamino -1- méthyl-butyl- am no)-2-méthoxy-acridine ; le 10-oxyde de la 3,6- dichloro-9-(3-pipéridino-propylamino)-acridine ;
les 10-oxydes des 3,6-dichloro- et 6-chloro-2-méthoxy- 9-(5-pipéridino-pentylamino)-acridines ; le 10-oxyde de la 6-chloro-9-(3-isopropylamino-propylamino)-2- méthoxy-acridine et le 10-oxyde du 2-[3-(6-chloro-2- méthoxy-9-acridinylamino)-propylamino]-éthanol.
Les exemples suivants montrent comment le pro cédé selon l'invention peut être exécuté Exemple 1 Dichlorhydrate <I>du</I> 10-oxyde <I>de la 6-chloro-</I> 9-(4-diéthylamino-1-méthyl-butylarrino)-2- méthoxy-acridine Un mélange de 14,8 g du 10-oxyde de la 6,9- dichloro-2-méthoxy-acridine, de 45 g de phénol et de 9 g de 5-diéthylamino-2-amino-pentane est agité et chauffé au bain-marie pendant deux heures (en le protégeant de l'humidité au moyen (fun tube à chlo rure de calcium).
On laisse refroidir à 50 le liquide de couleur rouge sombre qui résulte de l'opération et on, le verse lentement dans un mélange formé d'un litre d'acétone et de 10 ce d'acide chlorhydrique concentré. Un précipité jaune qui se sépare est recueilli par filtration, lavé à fond avec de l'acétone froid, séché sous vide et recristallisé dans l'alcool éthylique absolu. P.F. :
221-223C (dec.). Le produit, qui est le dichlorhydrate du 10-oxyde de la 6-chloro- 9 - (4 - diéthylamino-1-méthyl-butylamino)-2-méthoxy- acridine, possède la formule
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Le produit de départ, qui est le 10-oxyde de la 6,9-dichlo,ro-2-méthoxy-acridine, peut être obtenu de la manière suivante:
on traite à température ordi naire une solution de 278 g de 6,9-dichloro-2- méthoxy-acridine dans 51 de chloroforme avec une solution froide de 160g d'acide perbenzoïque dans 31 de chloroforme. On laisse reposer à température ordinaire pendant 36 heures, puis on ajoute de la feuille de platine, le mélange est alors concentré sous vide jusqu'à ce que son volume soit réduit à 1,5l, puis refroidi dans un bain de glace.
Le précipité formé est séparé par filtration et lavé à fond à l'éther; P.F. : 226-2280C. On obtient de cette manière le 10-oxyde de la 6,9-dichloro-2-méthoxy- acridine.
Exemple 2: Dichlorhydrate <I>de</I> 10-oxyde <I>de la</I> 3,6-dichloro- 9-(4-diéthylamino-1-rné thyl-butylarnino)- acridine On ajoute 20,9 g du 10-oxyde de. la 3,6,9-tri- chloro-acridine à un mélange de 11,1 g de 5-diéthyl- amino-2-amino-pentane et de 45 g de phénol.
Le mélange réactionnel est agité et chauffé à 110 - 11511C pendant deux heures, après quoi il est refroidi et versé lentement dans un mélange de 300 cm; d'acétone et de 10 ems d'acide chlorhydrique con centré.
Le mélange résultant est alors étendu à un volume de 1 1 par l'addition d'un mélange d'acétone et d'éther et le précipité formé est séparé par filtra tion et recristallisé à partir d'une solution dans un mélange méthanol-acétone ; P.F. :
216-218C (dec.). Le produit, qui est le dichlorhydrate semi-hydraté du 10-oxyde de la 3,6 - dichloro - 9 - (4 - diéthylamino -1- méthyl-butylamino)-acridine, possède 1a formule
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Le 10-oxyde de la 3,6,9-trichloro-acridine, de P.F. 236-238 C, et qui est le produit de départ uti lisé dans l'exemple décrit ci-dessus, peut être obtenu à partir de la 3,6,
9-trichloro-acridine et de l'acide perbenzoïque, selon la méthode décrite dans l'exem ple 1 et se rapportant à la préparation du 10-oxyde de la 6,9-dichloro-2-méthoxy-acridine.
Exemple 3 Dichlorhydrnte <I>du</I> 10-oxyde <I>de la 6-chloro-</I> 9-(4-déithylamino-1-méthyl-butylamino)- 3-rnéthyl-acridine Un mélange de 8,7 g de 5-diéthylamino-2- amino-pentane, de 50 g de phénol et de 13,9 g du 10-oxyde de la 3,9-dichloro-6-méthyl-acridine est agité et chauffé au bain-marie pendant 2 heures.
On laisse refroidir jusqu'à une température de 40CC le mélange de couleur rouge sombre qui résulte de la réaction et on le verse lentement dans un mélange formé de 1 1 d'acétone et de 10 cm; d'acide chlor hydrique concentré. Le précipité jaune formé est séparé par filtration, lavé à fond avec de l'éther, séché sous vide et recristallisé à partir de sa solution dans l'éthanol.
Le produit, qui est le dichlorhydrate du 10-oxyde de la 6-chloro-9-(4-diéthylamino-1- méthyl-butylamino) - 3 -méthyl- acridine, possède la formule
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Le 10-oxyde de la 3,9-dichloro-6-méthyl-acri- dine, utilisé comme produit de départ dans le pré sent exemple, peut être préparé comme suit:
on mélange 191 g d'acide 2,4-dichloro-benzoïque, 134 g de m-toluidine, 138 g de carbonate de potas sium anhydre, 5 g de poudre de cuivre et 750 cm; d'alcool n-amylique sec, on agite et l'on fait bouillir à reflux pendant 5 heures. Le mélange est refroidi, traité au moyen de 70g de potasse caustique en solution dans l00 cm; d'eau, et soumis à l'entraî nement par la vapeur d'eau. Le résidu aqueux est filtré à chaud, acidulé légèrement avec de l'acide chlorhydrique concentré, et refroidi.
L'acide préci pité est séparé par filtration, lavé à l'eau, puis à l'éther de pétrole (point d'ébullition: 30-600C). On fait alors bouillir le précipité filtré avec 300 ce d'éthanol, on refroidit rapidement, filtre et lave à l'éther de pétrole (point d'ébullition: 30-60 C).
La recristallisation du produit à partir de sa solution dans un mélange de monochlorobenzène et ligroïne (point d'ébullition 60 à 800C) (noir animal) conduit à l'acide 4-chloro-N-(m-toluyl-anthranilique, sous forme d'aiguilles, presque incolores, fondant à 197 1990C.
Un mélange formé de 64 g de cet acide et de 200 cm- d'oxychlorure de phosphore est chauffé à feu doux jusqu'à ce que la réaction exothermique prenne fin ; on le fait bouillir ensuite à reflux pen dant deux heures.
On chasse une partie de l'excès de l'oxychlorure de phosphore par le vide, on dissout le résidu dans le chloroforme sec et l'on verse la solution chloroformique lentement et en remuant dans un excès d'ammoniaque contenant de la glace. On ajoute une seconde portion. de chloroforme et les solutions chloroformiques additionnées sont séchées sur du carbonate de potassium anhydre.
On chasse le chloroforme par le vide et le résidu est soumis à une cristallisation fractionnée à partir de sa solution dans un mélange benzène et acétone, ce qui permet d'obtenir la 3,9-dichloro-6-méthyl-acridine, P.F. 2060C. On soumet alors ce produit à l'action de l'acide perbenzoïque,
selon la méthode décrite dans l'exemple 1 en vue de la préparation du 10-oxyde de la 6,9-dichloro-2-méthyl-acridine ; P.F. : 172-1740C.
D'autres 10-oxydes de 9-aminoalcoylamino-acri- dinë peuvent être préparés de manière semblable à partir d'aminoalcoylamines et de 10-oxydes de di- chloro-acridine, comme indiqué dans le tableau suivant
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<I>Aminoalcoylantine <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> dichloro-acridine <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 9-arnino-alcoylamino-acridine</I>
<tb> <I>de <SEP> départ <SEP> de <SEP> départ <SEP> obtenu</I>
<tb> 1.
<SEP> 3-diéthylamino-propyl- <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6,9-dichloro-2- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6-chloro-2 amine. <SEP> m.éthoxy-acridine. <SEP> méthoxy-9-(3-diéthylamino-propyl amino)-acridine. <SEP> P.F. <SEP> 244-2460C <SEP> (dec.).
<tb> 2. <SEP> 5-diéthylamino-2- <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 3,9-dichloro- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 3-chloro-9 amino-pentane. <SEP> acridine. <SEP> (4-diéthylamino-1-méthyl-butylamino) acridine. <SEP> P.F. <SEP> 1920C <SEP> (dec.).
<tb> 3. <SEP> 5-(1-pipéridino)-pentyl- <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 3,6,9-trichloro- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 3,6-dichloro amine. <SEP> acridine. <SEP> (5-pipéridnnopentylamino)-acridine.
<tb> P.F. <SEP> 221-2220C.
<tb> 4.
<SEP> 3-diéthylamino-2- <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6,9-dichloro-2- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6-chloro-9 hydroxy-propylamine. <SEP> méthoxy-acridine. <SEP> (3-diéthylamino-2-hydroxy-propyl amino)-2-méthoxy-acridine. <SEP> P.F. <SEP> 1670C.
<tb> 5. <SEP> 5-(1-pipéridino)-pentyl- <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6,9-dichloro-2- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6-chloro-2 amine. <SEP> méthoxy-acridine. <SEP> méthoxy-9-(5-pipéridino-pentylamino) acridine. <SEP> P.F. <SEP> 2450C <SEP> (dec.).
<tb> 6. <SEP> 3-octylamino-propyl- <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6,9-dichloro-2- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6-chloro-9 amine. <SEP> méthoxy-acridine. <SEP> (3-octylamino-propylamino)-2 méthoxy-acridine.
<tb> 7.
<SEP> 2-amino-éthyl-éthanol- <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6,9-dichloro-2- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 2-[2-(6-chloro amine. <SEP> méthoxy-acridine. <SEP> - <SEP> 2-méthoxy-9-acridinyl-amino)-éthyl amino]-éthanol. <SEP> P.F. <SEP> 2070C <SEP> (dec.).
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<I>Aminoalcoylamine <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> dichloro-acridine <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 9-amino-alcoylarnino-acridine</I>
<tb> <I>de <SEP> départ <SEP> de <SEP> départ <SEP> obtenu</I>
<tb> 8. <SEP> N-(2-hydroxy-éthyl)- <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6,9-dichloro-2- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 2-[3-(6-chloro 1,3-propane-diamine. <SEP> méthoxy-acridine. <SEP> 2-méthoxy-9-acridinyl-amino)-propyl amino]-éthanol. <SEP> P.F. <SEP> 215-217 C <SEP> (dec.).
<tb> 9.
<SEP> 3-bis-(2-hydroxy-éthyl)- <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 3,6,9-trichloro- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 2,2'-[3-(3,6 amino-propylamine. <SEP> acridine. <SEP> dichloro-9-acridinyl-amino)-propyl imino]-diéthanol.
<tb> 10. <SEP> 5-diéthylamino-2-amino- <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6,9-dichloro-2- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6-chloro-9 pentane. <SEP> phényl-acridine. <SEP> (4-diéthylamino-1-méthyl-butylamino) 2-phényl-acridine.
<tb> 11. <SEP> 4-(éthyl-2-hydroxy- <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6,9-dichloro-3-nitro- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 2-{ <SEP> [4-(6 éthylamin:
o)-1-méthyl- <SEP> acridine. <SEP> chloro-3-nitro-9-acridinyl-amino)-4 butylamine. <SEP> méthyl-butyl]-éthylamino@ <SEP> éthanol.
<tb> 12. <SEP> 5-(1-pyrrolidino)-pentyl- <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 3,9-dichloro- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 10-oxyde <SEP> d.- <SEP> 3-chloro-9 amine. <SEP> acridine. <SEP> (5-pyrrolidino-pentylamino)-acridine.
<tb> 13. <SEP> 3-cyclo-hexylimino- <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6,9-dchloro-2- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6-chloro-9 propylamine. <SEP> méthoxy-acridine. <SEP> (3-cyclo-hexylimino-propylamino)-2 méthoxy-acridine.
<tb> 14. <SEP> 3-(1-pipérazino)-propyl- <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 3,6,9-trichloro- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 3,6-dichloro amine. <SEP> acridine. <SEP> 9-(3-pipérazino-propylamino)-acridine.
<tb> 15.
<SEP> 3-(1-pipéridino)-propyl- <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 3,6,9-trichloro- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 3,6-dichloro amine. <SEP> acridine. <SEP> 9-(3-pipéridino-propylamino)-acridine.
<tb> P.F. <SEP> 245oC <SEP> (dec.).
<tb> 16. <SEP> 3-isopropylamino- <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6,9-dichloro-2- <SEP> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 10-oxyde <SEP> de <SEP> 6-chloro-9 propylamine. <SEP> méthoxy-acridine. <SEP> (3-isopropylamino-propylamino)-2 méthoxy-acridine.
Les 10-oxydes de la 2-phényl et de la 3-nitro- 6,9-dichloro-acridine, ainsi que leurs composés inter médiaires, les 2-phényl et 3-nitro-6,9-dichloro-acri- dines peuvent être préparés à partir de l'acide 2,4- dichloro-benzoïque, d'une part, et du 4-amino-di- phényle ou de la m-nitro-aniline, d'autre part,
con formément au procédé décrit dans l'exemple 3 en vue de la préparation du 10-oxyde de la 3,9-di- chloro-6-méthyl-acrridine et de son composé inter- médiaire, la 3,9-dichloro-6-méthyl-acridine. De même, le 10-oxyde de la 3,9-dichloro-acridine peut être préparé à partir de la 3,
9-dichloro-acridine selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1 en vue de la préparation du 10-oxyde de la 6,9-dichloro-2-méthoxy-acridine.