LU81396A1 - Derives de phenylpiperazine - Google Patents

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P Manoury
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    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description

- 1- î La présente invention concerne des dérivés de phénylpipérazine, * leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique.
i
S
| Les composés de l'invention répondent à la formule 3 -(ch2>b-r I SCF3 dans laquelle i; n est 1, 2 ou 3 et r . R représente R, R_
I VY
: - soit un radical -N (CH ) dans lequel yi R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou ensemble le groupe / \ ^ // X est un' radical thio,oxy,imino,alkylimino ou méthylène et
IJ
H m est 0 ou 1, I - « - p :j - soit le radical tétrahydrofuryle-2, soit le radical j - CH2“SH, soit un radical CH2-S-alkyle, soit un radical ] " CH -O-alkylesoit un radical CH_-S-CO-alkyle, |·- I _ les alkyles ayant de 1 à 8 atomes de carbone.
| Les sels d'addition que forment les composés (I) avec les acides \ | pharmaceutiquement acceptables font partie de l'invention.
ί / i, i· l ' 2 -
Selon l'invention on peut préparer les composés (I) par réaction entre la m-trifluorométhylthio-phénylpipérazine (II)
p-O I
s6f3 et un composé (III) Y - (CH3)n_R (III), dans lequel R et n ont les significations données ci-dessus et Y représente un anion de dérivé activé d'alcool tel qu'un ion halogènure, mésylate, tosylate, halogêno-mëthanesulfonate.
Cette réaction est effectuée à une température de 20 à 150°C dans un solvant polaire ou non tel qu'un hydrocarbure benzënique, un solvant hydroxylë ou cétonique, le dimëthylformamide (DMF) ou 1'hexaméthylphosphorotriamide (HMPT).
Pour préparer le composé dans lequel R est le radical CI^SH, on peut aussi faire réagir la phénylpipérazine (II) avec du sulfure d'éthylène.
On peut aussi préparer les composés (I) dans lesquels R est <-1 CH20 alkyle ou CH^S alkyle, en faisant réagir le composé (IV) // V _NH2 avec un composé (V) de formule 'SCF, Hal-CH9-CH,·^ n-(ch2) r
Hal-CH2-CH2--^
On peut selon l'invention obtenir les dérivés (I) dans lesquels R est un radical CH2~S-alkyle ou CH2-S-CO-alkyle à partir du composé (I) de formule ^ ^ -(CH2)n CH2 SH (I) scf3 par réaction avec un halogènure d'alkyle ou avec un halogènure / d'acyle corresDondant.
- Ί .
Les composés (III) sont décrits dans la littérature.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de 11 invention.
Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure ‘ des composés.
fi Exemple 1 j £(Trif luorométhylthio-3 phênyl)-4 pipérazinyl-lj -2 ëthyli -1 pyridone-2 et son chlorhydrate.
i n = 2 R = -n\ j-
Sous azote on porte à la température de reflux un mélange de j 18,36g (0,07 mole) de (trifluoromëthylthio-3 phényl)-4 pipërazine ; ' 11,8g (0,075 mole) de N-(p-chloro-éthyl)-1 pyridone-2, 58,8ml de ^ ' toluène, 17,25g (0,1248 mole) de carbonate de potassium pulvérisé et 0,35g d'iodure de potassium. Au bout de 16 heures on filtre puis évapore le filtrat. On reprend à l'éther et extrait à l'acide chlorhydrique 10%. La phase aqueuse est alcalinisëe â pH 9-10 par de la lessive de soude.
On extrait le produit à l'éther puis on le lave à LLeau jusqu'à pH 7-8.
On sèche, filtre et concentre. On obtient 24g d'huile que l'on chromatographie sur 600g de silice (éluant MeOH 0,5/CHCl3 9,5).
On récupère 18,8g d'huile brune que l'on dissout dans de l'éther i et ajoute 10,86 ml (0,0489 mole) d'éther chlorhydrique 4,5 N.
!' On filtre, lave à l'éther et recristallise dans de 1 'isopropanol.
On obtient une poudre blanche. On libère la base à l'aide de ! NH^OH concentrée à partir de laquelle on obtient le chlorhydrate : à l'aide d'éther chlorhydrique 4,18N. On filtre, lave à l'éther : * . puis sèche au dessicateur chauffant en présence de potasse.
i ' Le produit obtenu fond à 217-218°C.
Exemple 2 < £(Trifluorométhylthio-3 phényl)-4 pipérazinyl-lj-2 éthylj-1 méthyl-3 benzimidazolidinone-2.
et R2 = n=2 X=N-CH3 m=0 J
/ / - 4 - !
Sous azote on porte à la température de reflux le mélange suivant : 10,5g (0,04 mole) de (trifluorométhylthio-3 phényl)-4 pipérazine ; 12,16g (0,088 mole) de K2C03 pulvérisé ; 40 ml de toluène, 9,48g (0,045 mole) de (p-chloroêthyl)-1 mêthyl-3 benzi-midazolidinone-2 et 0,3g d'iodure de potassium. Au bout de 16h la réaction n'évolue pratiquement plus. On filtre puis évapore le filtrat. On reprend le produit cristallisé à l'éther et filtre. On obtient la base.
F = 125-127°C.
On dissout la base dans 4 00ml d'acétone et 50ml de CE^C^· On y introduit 7ml (0,0293 mole) d'éther chlorhydrique 4,18R.
Le chlorhydrate précipite doucement.On laisse agiter 1 heure puis filtre et sëche au dessicateur chauffant à 60°C pendant 8 heures.
On obtient une poudre blanche.
F = 260-263°C (déc.)
Exemple 3 (m-trifluorométhylthio-phényl)-1 (tétrahydrofuryl-2 méthyl)-4 pipérazine et son chlorhydrate, n = 1 R = -Ç
On chauffe à 120°C durant 2 heures un mélange de 13,5g (0,05 mole) de m-trifluorométhylthio-pipérazine, 13,5g (0,054 mole) de tosylate de tétrahydrofuryl-2 méthyle et 13,5ml de HMPT. On refroidit à 10°C et on ajoute 100ml d'eau. On sépare l'eau de l'huile, puis on lave 3 fois à l'eau pour éliminer le HMPT. On reprend par du chloroforme, on sépare les traces d'eau et on sèche la solution , chloroformique sur du sulfate de magnésium. On ajoute de l'éther chlorhydrique et on évapore les solvants. On triture le résidu d'évaporation avec de l'éther, on essore le précipité. On alca-linise par NaOH 2N et on extrait au chloroforme.On évapore le chloroforme et on prépare le chlorhydrate à partir de l'huile restant de l'évaporation. On recristallise le composé dans un mélange iso-propanol/éther.
F = 210°C.
A
/ ! - 5 - fi i \ i * î i ' Exemple 4 (m-trifluororoéthylthio-phényl)-1 (mercapto-2 éthyl) | -4 pipérazine et son chlorhydrate.
| [n = 1 R = Ch’2 SH] j Dans un erlenmeyer on ajoute goutte à goutte, à 20°C, 3,84g (j (0,064 mole) de sulfure d'éthylène à une solution de 15g (0,0557 I mole) de m-trifluoromëthylthic-phényl pipérazine et de 2ml de méthanol.
j On chauffe progressivement à 55°C et maintient cette température | 1 heure 30. On évapore le solvant et rectifie au tube à boules.
1 Eb = 200eC sous 0,1 mm de Hg.
-I
î On prépare le chlorhydrate par addition d'éther chlorhydrique à -i . une solution de la base dans de l'acétate d'éthyle. F = 141°C.
i -j \ Exemple 5 (m-trifluoromëthylthio-phényl)-1 (mëthylthio-2 i éthyl)-4 pipérazine et son chlorhydrate.
:j · [n - 1 R = CHj SCH2] jj A une solution refroidie à +5°C de 4,8g (0,015 mole) de (m-tri- fluorométhylthio-phényl)-1 (mercapto-2 éthyl)-4 pipérazine dans h |l ^ 40ml de D.M.F., on ajoute par portion 0,84g (0,0175mole) d'hydrurt [; de sodium à 50%. Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on y j: ajoute, goutte à goutte, 2,16g (0,0152 mole) d'iodure de méthyle !; fi en solution dans 20ml de DMF. On laisse en contact toute la nuit s jj On verse sur de la glace et extrait 2 fois à l'éther. On sèche i] la solution éthérëe sur sulfate de magnésium et on évapore.
I On prépare le chlorhydrate dans de l'acétate d'éthyle en ajoutant P la quantité théorique d'éthanol chlorhydrique.
H
fi F = 135°C.
| ’ .
I Dans le tableau suivant (I) sont représentés les composés de $ ;j l'invention préparés à titre d'exemples, i
5 /X
j '' !Î !| :· iî
- 6 -TABLEAU
P—v_y— (cH2>n'R
SCF3
Composé n R Caractéristiques du chlorhydrate F(°C) - — 1 2 —N^^jO 188-190 (dec) 0
I
2 2 -217-218 (dec) ___0__ 3 2 -'i 230 (dec) ___CT__ 4 2 N\/N CH3 178-180 (dec)
II
___Q__ 5 3 224-227 (dec) 6 3 N ' 196-199 ___0__ 7 2 --R \ 217-218
^ ^ X
8 2 _N'^'N_CH3 260-263 (dec) (ex 2) j—!—1
Q
/ _ _ _ , - 7 - ’ Composé n R Caractéristiques du chlorhydrate F (°C) 9 1 210 (ex 3) — .5 £ 10 1 -CH2 SH 141 | (ex 4) j 11 1 -CH-jSCH-. 135 J ' (ex 5) i ! ! j | 12 1 -CH2 0CH3 151 ! ---- t t ί· ' 13 1 -CHo-S-C0CH-. 168 Ü 14 1 -CH2-0-C4H9 140 ;Î ____________________________________ i /(/x !' ί i*.
ii jj ij !j j.
L
j.
r t i t t , . *1 ‘ 8
Les composés de l'invention sont actifs en thérapeutique dans le domaine du système nerveux çentral.
Cette activité a été démontrée et mesurée par le test des 4 plaques (Aron C. Thèse de Médecine - Paris 1970) ; Boissier J.R., Simon P. et Aron C. - Une nouvelle méthode de détermination des tranquillisants chez la souris. Eur. J. Pharmacol. 1968,4^ , 145-151).
Les composés sont administrés à plusieurs doses (1,3 et 10 mg/kg) par voie orale, 60 minutes avant le test. On mesure le pourcentage de désinhibition chez la souris.
A la dose de lmg/kg le pourcentage varie de 35 à 70 ; à la dose de 3 mg/kg, il varie de 80 à 150 et à la dose de 10 mg/kg, il va de 120 à 300.
Aux memes doses, plus le pourcentage est élevé plus l'activité du composé est grande.
La toxicité aiguë (DL50) est déterminée sur la souris soit par voie i.p. après 48 heures, soit par voie orale pendant 7 jours La DL50 par voie i.p. varie de 75 à 230 mg/kg. La DL50 par voie orale varie de 250 à 1000 mg/kg.
Les composés de l'invention possèdent des propriétés psychotropes qui permettent de les utiliser pour le traitement des divers états de l'anxiété et de la dépression.
Ils peuvent être administrés par voie orale ou parentérale avec tout excipient approprié, sous toute forme d'administration appropriée : gélules, comprimés, capsules, dragées, solutés injectables ...
La posologie quotidienne peut aller de 5 à 200mg.
/* / /

Claims (5)

1 SCF
1 J i f dans laquelle s j n est 1, 2 ou 3, ij R représente R1 v /R2 \_X ' ' - soit un radical _ N \ dans lequel j et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou ensemble le groupe / \ i \w/ X est un radical thio,oxy,imino,alkylimino ou : méthylène et , m est 0 ou 1, * < - soit un radical_w \ ? - soit le radical tétrahydrofuryle-2, soit le radical j . ‘ CH2-SH, so.it un radical CH2-S-alkyle, soit un radies j CH^-O-alkyle, soit un radical CH9-S-C0-alkyle. {J Z Z 1’ les alkyles ayant de 1 à 8 atomes de carbone. * aiitsi que leurs sels .d'addition aux acides pharmaceutiquement i ] açceptables. ï ( P ί • 2. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels n est égal à 1 et R est un radical CH^SH , CH2S-alkyle CH2-0-alkyle ou CH2 SCO alkyle.
3. Dérivés selon la revendication 2, dans lesquels 1'alkyle est le radical méthyle.
4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir la m-trifluoro-mêthylthio-phényl-pipérazine SUFo avec un composé R (CH2)n Y, dans^lequel R et n ont les significations données ci-dessus et Y représente un anion de dérivé activé d'alcool, tel que un ion halogénure, mësylate, tosylate, halogéno-méthanesulfonate.
5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. UJOO^A
LU81396A 1978-06-20 1979-06-18 Derives de phenylpiperazine LU81396A1 (fr)

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