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?(3 -Ni -éthylpipérazinopropylamino"au lieu de : "(3 1V - mé thylpipérazinopr apyla mino" )
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Cette invention se rapporte à des dérivés de la quinoléine et à la préparation de ces substances.
On a observé que des composés quinoléiques ayant la formule (I) définie ci-dessous ont une activité antiprotozoaire.
Ces composés manifestent en particulier une activité sur l'espèce .Leishmania qui peut.infecter l'homme, comme le montrent les essais sur des animaux de laboratoire, et présentent pour l'hôte une to- xicité relativement faible.
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Dans cette formule et dans les formules qui suivent, R1 et R2 sont identiques ou différents et sont soit des groupes OH ou des groupes alkoxy qui possèdent de 1 à 4 atomes de carbone, R2 pouvant aussi être un atome d'hydrogène, R3 est un groupe alcoyle qui possède de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkoxy-carbonyle dans lequel le groupe alkoxy possède de 1 à 4 atomes de carbone et X est une chaîne hydrocarbonée aliphatique normale ou branchée, ayant de 2 à 8 atomes de carbone..,
La présente invention comprend les composés représentés par la formule générale (I) et les sels qu'on peut en faire dé- river par addition d'acide.
Les composés de la présente invention peuvent être préparés par un quelconque schéma de synthèse approprié. Ils peuvent être préparés aisément par la réaction d'une amine substituée de formule A-X-Y avec une amine de formule H-B pour donner un composé représen- té par la formule générale (II).
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Dans'cette formule et dans les formules qui suivent, R4 représente un groupe alkoxy qui possède de 1 à 4 atomes de carbone, R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy qui pos- sède de 1 à 4 atomes de carbone, A et B sont des groupes différents et chacun d'eux est soit un radical 8-aminoquinolyle, représenté par la formule (III).
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ou un radical pipérazine substituée, représenté par la formule (IV)
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et Y est un atome d'halogène ou un groupe réactif du même genre, comme un groupe alkanesulfonyle (par exemple méthanesulfonyle), aralkanesulfonyle (par exemple benzylsulfonyle), ou un groupe arylsulfonyle (par exemple paratoulènesulfonyle).
Ainsi, pour préparer un composé représenté par la formule générale (II), on fait réagir une 8-halogénoalcoylaminoquinoléine avec une pipérazine ou une halogénoalcoylpipérazine avec une 8-aminoquinoléine.
Les composés représentés par la formule générale (I) qui possèdent 1 ou 2-groupes hydroxyle fixés sur le cycle quino- léique sont préparés par l'hydrolyse acide d'un composé répondant à la formule générale (II).
On a observé que les composés qui répondent à la formule générale (I) et qui possèdent un groupe méthyle comme substituant R peuvent être préparés très facilement par la réduction d'un composé de formule générale (I) possédant un groupe R3 du type alkoxycarbonyle au moyen d'un agent réducteur puissant, par exemple l'hydrure de lithium-aluminium.
On peut préparer aisément des sels à partir d'acides et de la base libre de formule générale (I) après isolement de cette
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dernière du mélange réactionnel.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale (I), décrit ci-dessus et des sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide.
Enfin,l'invention a encore pour objet des préparations pharmaceutiques antiprotozoaires, sous la forme de tablettes, de capsules, de solutions et de suspensions dans un véhicule liquide, qui contiennent un composé de la formule générale (I) ou un sel que l'on peut en faire dériver par addition d'un acide, accompagné d'un agent vecteur convenable.
Les composés de la formule générale (I) et les sels que l'on peut en faire dériver par addition d'acide peuvent se présen- ter sous la forme d'une solution dans des liquides contenant de l'eau, d'une suspension dans de l'huile ou sous une forme préala- blement dosée, comme par exemple en capsules, et dans ce cas l'agent vecteur est la capsule de gélatine dure ou molle elle-même, ou en comprimés. Dans ce dernier cas le composé est granulé puis mélangé avec un agent liant, un agent lubrifiant et si on le désire, un excipient, et ce mélange est comprimé en tablettes. Dans ces tablettes,l'agent vecteur sera constitué par une substance qui facilite la granulation (comme de l'amidon ou de la gélatine), par un agent liant (par exemple de l'amidon), par un lubrifiant (par exemple du stéarate de magnésium) et un excipient (par exemple du lactose).
L'invention a également pour objet un procédé de fabrication de ces préparations pharmaceutiques antiprotozoaires, parle mélange d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide et d'un agent vecteur approprié à cet usage.
L'invention sera décrite en se référant aux exemples qui suivent, dans lesquels toutes les températures sont données en degrés centigrades.
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EXEMPLE 1.-
On traite une solution de N-2-hydroxyéthyl-N'-méthylpipé- razine (23 g) dans du chloroforme sec (40 ml) par un mélange de chlorure de thionyle (45 g) et de chloroforme (150 ml) et on chauffe à reflux pendant 1 heure. La solution est évaporée sous vide à siccité et laisse un résidu solide brun qui est cristallisé dans l'alcool méthylique ce qui forme des prismes blancs de dichlorhydra- te de N-2-chlorcéthyl-N-méthylpipérazine, fondant à 210 C-211 C.
On chauffe à reflux pendant 72 heures un mélange de chlorhydrate de 8-amino-6-méthoxyquinolédine (5,7 g), du composé chloré précédent (5,9 g), d'acétate de sodium anhydre (8,2 g) et d'alcool aqueux à 50% (15 ml). Le produit est dilué par de l'eau, puis rendu alcalin au moyen d'hydroxyde de sodium. Le produit basique ainsi libéré est extrait à l'éther, isolé puis réparti entre un tampon citrate (pH 3,85) et du chloroforme.
La phase chloroformique contient la 8-amino-6-méthoxy-quinoléine, qui n'a pas réagi, tandis que la phase aqueuse tamponnée contient la 6-méthoxh-8-(2-N' -méthylpipérzainoéthylamino)-quinoléine, qui est ensuite libérée par addition d'hydroxyde de sodium.
Le produit est transformé en trichlorhydrate, très soluble dans l'eau, qui est cristallisé en aiguilles jaune foncé dans du méthanol, point de fusion 217 C-219 C avec décomposition.
EXEMPLE 2.-
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de méthylpipérazine (70 g), de 1,3-bromochloropropane (52,5 g) et de benzène sec (250 ml). Après refroidissement, le bromhydrate de méthylpipérazine est éliminé par filtration, et le filtrat est extrait par de l'acide chlorhydrique 3N (3 x 75 ml). Cet extrait est refroidi, traité avec un excès d'hydroxyde de sodium solide, et la base libérée est isolée par extraction à l'éther et distillée.
La 3-N-chloropropyl-N'-méthylpipérazine présente un point d'ébulli- tion de 108 C-110 C sous 12 MM.
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On chauffe à reflux pendant 80 heures un mélange de chlor- hydrate de $-amino-6-méthoxyouinoléine (23,6 g), du composé chloré précédent (20,2 g) et de n-propanol (120 ml). L'addition d'eau et d'une base libère un produit basique qui peut être séparé en pro- duit de départ,, (point d'ébullition 135 C sous 0,3 mm) et en
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Fmêthoaey-- (3-iV' -m,ê,thyl-ipérai,cpropy.amizo) -quino.éi.e (Doint d'ébullition 200 C sous 0,3 mm) soit par distillation fractionnée, soit par le procédé d'extraction par solvant décrit dans l'exemple 1. Le trichlorhydrate est cristallisé à partir d'alcool aqueux et se présente sous la forme d'aiguilles jaune orange feutrées, point de fusion 218 -220 C avec décomposition.
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Le trichlorhydrate de 6-éthoxy---(3-N'-yêthylp3,p:âraz3.no- propyla1uino)quino14ine, préparé de la même manière à partir de 8-amino-6-éthoxyquinoléine, cristallise en prismes jaune orange à partir de méthanol, point de fusion 227 C-229 C, avec décompo- sition.
EXEMPLE 3 . -
On fait reposer pendant 72 heures un mélange de 1-brmo-3- phénoxy-propane (12,7 g), de N-éthylpip4razine (26 g) et de méthanol (35 ml). Le méthanol est éliminé par distillation et le résidu est rendu alcalin par addition de soude aqueuse à 25%, et la base libérée,isolée par extraction à l'éther est séchée et distillée.
Après une fraction de tête, qui contient la N-éthylpipérazine
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qui n'a pas réagi, le produit, la N-éthyl-tI'-3-nh4noxypropylpipéra- zine distille à 135 C-137 C sous 0,45 mm. Ce produit est chauffé à reflux pendant 24 heures avec un excès d'acide bromhydrique concentré puis entraîné à la vapeur afin d'éliminer le phénol.
L'évaportaion sous vide laisse un résidu blanc cristallin de di-
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bromhydrate de N-3-bromopropyl-1i'-ôthylpipérazine, qui après recris- tallisation à partir d'alcool méthylique, présente un point de fusion de 215,5 C-216,5 C.
On chauffe à reflux pendant 72 heures un mélange de 8-amine 6-méthoxyquinoléine (4,4 g), du dibromhydràte précédent (9,9 g) et de n-propanol (25 ml). Le produit basique est isolé et distil-
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' le; la 6-me"thoxy-8-(3-â-éthylpipérazinopropyla-mino)-giiinoléine bout à 195 C-200 C sous 0,1 mm. Le trichlorhydrate, cristallise à partir de méthanol en aiguilles orange fond. à 232 C-234 C avec dé- composition.
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La 6-éthoxy-S- (3-N'-éthylpipérazino-proDylariiino)-auinoléine préparée de la même manière, boutà 205 C sous 0,15 mm de pression et le trichlorhydra.te de cette base, cristallisé à partir de mé- thanol en aiguilles orange fond à 230 C-232 C avec décomposition.
EXEMPLE 4. -
Le dichlorhydrate de la N-2-chloropropyl-N'-méthylpipérazi- ne, préparé à partir du composé hydroxyl6 correspondant par la méthode de l'exemple 1, cristallise de l'isopropanol en aiguilles blanches, point de fusion 210 C-211 C, qui sont hygroscopiques.
La condensation de ce composé avec le chlorhydrate de 8-amino-6-quinoléine par le procédé de l'exemple 1, donne du
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trichlorhydrate de 6-méthoxy-8-(2-N'-méthylpipérazino-1-méthyléthyl- amino)-quinoléine, qui cristallise dans le méthanol en prismes jaune doré, point de fusion 208 C-209 C, avec décomposition.
La présence dans ce produit et dans des produits similaires contenant une ahaîne isopropyle, du composé isomère, dans ce cas
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ci le trichlorhydrate de la 6-mêthoxy-$-(2-T'-u éthylpipêrazino-2- méthyléthylamino)-quinoléine, ne peut être évitée.
Le composé 6-éthoxy correspondant, aiguilles orangé jaune de l'éthanol, point de fusion 192 C-195 C est également préparé par le procédé de l'exemple 3.
EXEMPLE 5 . -
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Le dichlorhydrate de la N-2-chloropropyl-i'-éthylpipérazine, préparé par le procédé des exemples 1 et 4, cristallise dans le méthanol sous la forme d'aiguilles blanches, point de fusion 217 C- 219 C, avec décomposition.
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On chauffe dans un bain à la tempéraibare de 1?0 C-135 C pendant 6 heures de la 8-amino-6-niôtho>tyquinoléine (4,4 g) et lé sel cité ci-dessus (6,6 g). Le produit est dissous dans l'eau et la base est libérée, isolée et distillée sous vide, point diébullition
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198 C-203 C sous 0,4 mm. Le trichlorhydrate, probablement de la
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6-wéthoxy-8- (2-N'-éthylpipérazino-1-méthyléthylamino)-quinoléine, cristallise dans l'éthanol sous la forme d'aiguilles jaune foncé, point de fusion 177 -180 C avec effervescence.
EXEMPLE 6.- On chauffe sous reflux pendant 20 heures du 1-bromo-6-
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méthoxyhexane (25 g), de la E-m4thylpip6razine (19, 5 g) et de neal- cool aqueux à 90% (140 ml). L'alcool est élimina par distillation sous pression réduite et le résidu est alcalinisé avec par addition
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de hydroxyde de sodium. La base, la N-6-(méthoxyhexyl-N'-m4thyl- pipérazine est extraite avec du chloroforme, séchée et distillée à 123 C-126 C sous 4,5 mm. La base est chauffée sous reflux avec un excès d'acide bromhydrique concentré pendant 4 heures, et la solution est ensuite évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite.
Le résidu solide de dibromhydrate de N-6-bormohexyl-N'- méthylpipérazine cristallise dans l'alcool méthylique sous forme de blocs d'aiguilles blanches ayant un point de fusion de 237 C- 238 C, avec décomposition.
Le dibromhydrate et la 8-amino-6-méthoxyquinoléine sont condensés par la méthode de l'exemple 3, et le produit basique
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est distillé sous.vide. La 6-raéürccy-8-(6-N>-méthyl-pipérazinohexyla- mino)-quinoléine bout à 218 C-224 C sous 0,1 mm. Le trichlorhydrate cristallise dans l'éthanol sec sous forme d'aiguilles orangé brun ayant un point de fusion de 232 C-233 C, avec décomposition.
EXEMPLE 7 . -
On chauffe sous reflux pendant 20 heures du toluène- sulfonate de n-propyle (29 g), du chlorhydrate de N-éthoxycarbo- nylpipérazine (17,8 g), du carbonate de soude anhydre (il g) et du n-propanol (70 ml). Le filtrat est évaporé jusqu'à siccité et la gomme résiduelle est dissoute dans une solution d'hydroxyde de sodium N. Cette solution alcaline est extraite à l'éther et l'extrait
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est séché et distillé; la N-éthoxycarbonyl-l'-n-propyl:aipéraz3.ne possède un point d'ébullition de 127 C-128 C sous 11 mm. Le
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produit distillé est chauffé sous reflux pendant 24 heures avec un excès d'acide chlorhydrique concentré.
L'évaporation jusqu'à un petit volume et l'addition d'hydroxyde de sodium solide donne la N-n-propyl-pipérazine brute qui est isolée avec de l'éther et distillée, point d'ébullition 60 C-62 C sous 11 mm de pression.
On chauffe pendant 7 heures dans un bain à 140 C de la n-propyl-
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pipérazine (2,8 g) et de'la 8-(3-chloropropylamino)-6-méthoxyquinolé- ine. Après refroidissement on obtient une masse grossièrement cristalline qui est dissoute dans de l'acide chlorhydrique dilué.
Le produit basique est libéré avec une base forte et extrait à l'éther. L'extrait est lavé à l'eau, et agité avec du HC1-N.
L'extrait acide est évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite' pour donner une masse cristalline rouge-orange, à partir de la- quelle on obtient par recristallisation dans le méthanol, le tri-
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chlorhydrate de la 6-méthoxy-8-(3-N'-n-propylpipérazinopropylamino)- quinoléine, point de fusion 235 C-237 C, avec décomposition.
Par des procédés similaires, on obtient de la N-éthoxy- carbonyl-N'-isopropylpipérazine, point d'ébullition 128 C-130 C sous 14 mm, nD221.4714, de la N-isopropylpipérazine, point de fusion 76 C-78 C sous 26 mm, nD221.4735, et du trichlorhydrate de 6-métho- xy-8-(3-N'-isopropylpipérazinopropylamino)quinoléine, qui cristallise en petites aiguilles jaunes dans le méthanol, point de fusion 233 C-237 C, avec décomposition.
On emploie des procédés similaires pour préparer de la N-
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éthoxycarbonyl-N'-n-butyl-pipérazine, point d'ébullition l40 C-142 C sous 14 mm nD 1.J6$", de la N-n-butylpipérazine, point d'ébullition 77,5 c-80 c sous 13 mm, n21.4689 et de la 6-raéthoxy-8-(3-N--n-butyl- pipérazinopropylamino)quinoléine, point d'ébullition 193 C-195 C sous 0,05 mm et du trichlorhydrate de cette dernière base (cristalli- se'* dans le méthanol), point de fusion 242 C-244 C avec décomposition.
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On obtient de la même manière de la N-étho:h.7Carbonyl-lP- isobutyl-nipérazine, point d'ébullition 148 C-152 C sous 23 ma, nD271.4620, de la N-isobutylpipérazine, point d'ébullition 78 C-80 C
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sous 13 mm et de la 8-(3-N'-isobutylpipérazinopropylamino)-6- méthoxyquinoléine, point d'ébullition 182 C-184 C sous 0,005 mm, du trichlorhydrate de cette dernière base (cristallisé dans le méthanol), point de fusion 248 C-250 C avec décomposition.
EXEMPLE 8. -
A partir de N-éthoxycarbonylpipérazine et de 1,3 bromochlorc propane, on prépare de la N-3-chloropropyl-N'-éthoxycarbonylpipérazi- ne point 6.'ébullition 109 sous 0,1 mm, et on la condense avec de la 8-amino-6-méthoxyquinoléine suivant les procédés de l'exemple 2.
Le produit, le dichlorhydrate de 6-méthoxy-8-(3-N'-éthoxycarbonylpi- pérazino-propylamino)quinoléine, cristallise dans l'alcool méthylique sous forme d'aiguilles jaunes agglomérées, point de fusion 194 -195 avec effervescence.
Par condensation suivant le même procédé de la N-3-chloro- propyl-N'-éthoxycarbonylpipérazine et du chlorhydrate de 8-amino- 6-éthoxyquinoléine, on obtient la 6-éthoxy-8-(3-N-éthoxycarbo-
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nylpipérazino-propylamino) quinoléine, point d'ébullition 242-?500 sous 0,02 mm, le trichlorhydrate (cristallisé dans l'éthanol) se pré- sentant sous la forme d'aiguilles jaunes, point de fusion 216-217 avec décomposition.
EXEMPLE! 9.-
On chauffe sous reflux pendant 7 heures du trichlorhydrate
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de 6-méthoxy-$-(3-N'-méthylpipérazinopropßlamino)-quinoléine (4 g), obtenu dans l'exemple 2, avec de l'acide chlorhydrique 4 N. En con- centrant la solution jusqu'à siccité sous pression réduite, on obtient une gomme rouge orangé qui cristallise dans le méthanol sous forme d'aiguilles rouge orangé de trichlorhydrate de 6-hydroxy-
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' 8-(3-N'-m4thylpipérazinopropylammo)ouinoléine, point de fusion 227-229 avec décomposition.
Cette substance est soluble dans l'hydroxyde de sodium dilué dans l'eau.
Du produit de l'exemple 1, on obtient de la même manière
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du trichlorhydrate de 6-hydroxy-$ -Id'-méthylpipérazinoéthyla.ntin
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quinoléine. Il se cristallise dans une solution aqueuse d'alcool (20% d'eau v/v) sous forme d'aiguilles prismatiques orangées, point de fusion 223-225 avec décomposition.
A partir du composé 6-éthoxy- de l'exemple 3 on obtient de la même manière du trichlorhydrate de 6-hydroxy-8-(3-N'- éthylpipérazinopropylamino)quinoléine, qui cristallise dans l'alcool dilué sous forme d'aiguilles jaunes, point de fusion 230-232 avec décomposition.
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Le trichlorhydrate. de 6-hyàroxy-8-(2-iI'-éthyl-i?ipérazino- l-méthy13thylmino)quinoléine, obtenu à partir du produit de l'exemple 5, cristallise dans l'éthanol sous forme de grains jaunes, point de fusion 181-183 .
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Le trichlorhydrate de 6-hydroxy-8-(6-N'-méthyl-pipérazino- hexylamino)quinoléine, obtenu au départ du produit de l'exemple 6, cristallise dans l'alcool dilué (5% d'eau v/v) en formant des ai- guilles orangé pâle agglomérées, point de fusion 225-227 avec décomposition.
On transforme de la même manière les composés décrits dans l'exemple 7 en composés 6-hydroxy- . On traite la solution
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de 6-iiyàroxy-8- (3-N'-n-propylpipérazinopropyInnino) quinoléine. dans l'acide chlorhydrique avec un excédant d'acétate de sodium.
On sépare un monochlorhydrate qui se cristallise dans l'alcool sous forme de prismes de couleur chamois, point de fusion 143-145 .
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Le trichlorhyc1rate du composé isppropyl carrè'spondant cristallise dans l'alcool dilué, sous forme d'aiguilles jaunes, point de fusion 180 .
Le chlorhydrate du composé n-butyl correspondant se cris- tallise dans l'eau, sous forme de prismes brun clair (litt. couleur de faon) point de fusion 119-121 , et celui du composé isobutyl sous forme de paillettes presque blanches,, point de fusion 109-110 .
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EXEMPLE 10.- il
On chauffe sous reflux pendant 72 heures un mélange de 8-amino-6-éthoxyquinoléine (2$,2 g), de dibromhydrate de N-6-hromohexyl-N'-méthylpipérazine (21,25 5) et de n-propanol (200 ml). On dilue à l'eau le mélange réactionnel et on le rend alcalin avec une solution de NaOH ION, 'on sépare la base ainsi libérée et on mélange à 100 pendant 2 heures avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 30%. On isole alors la baseavec de l'éther, on la sèche, et on la distille. On récupère comme fraction de tête l'excédent de 8-amino-6-éthoxyqui-
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noléine, et le produit, la 6-cthoxy-8-(6-N'-méthylpipérazinohexyla- mino)-quinoléine distille à 214-222 sous 0,01 mm.
Le produit cris- tallise lentement et forme un maléate qui cristallise dans l'alcool en aiguilles de couleur crème., point de fusion 166-167 avec effervescence.
EXEMPLE 11.-
On chauffe à reflux dans du xylène pendant 18 heures un mélange de 1 chlorobutan-3-ol (25 g), de N-méthylpipérazine (27 g) et du carbonate de potassium sec (25 g). Par distillation sous pression réduite on élimine le xylène du filtrat, et le
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produit, le 1-N'-pipérazinobutan-3-o1 distille à 133-136 sous 21 mm. On ajoute à cette substance (6 g) de l'acide bromhydrique (100 ml à 48%) et on distille 50 ml de la solution obtenue.
On chauffe le résidu sous reflux pendant 5 heures et on le concentre jusqu'à siccité sous pression réduite, après quoi il reste un sel cristallin qu'on recristallise dans l'alcool dilué (5% d'eau v/v) pour former des écailles blanches de dibromhydrate de N-3-bromobutyl-
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Ne-vi4thylpiperazine, point de fusion 234-235 avec décomposition.
En condensant ce sel 'avec de la 8-amino-6-méthoxyouinoléine suivant le procédé de l'exemple 3, on obtient de la 6-méthoxy-8-(l-ri4thyl- 3-1V'-méthyl-pipérazinopropyla.m.ino)quinoléine qui bout à 192-195 sous 0,05 mm.
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EXEMPLE 12 . -
On chauffe à reflux en agitant une solution d'hydrure double de lithium et d'aluminium (1,5 g) dans de l'éther sec
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(75 ml) et on y ajoute une solution de 6-méthoxy-$-(3-r'-éthoxy- carbonylpipérazinopropylamino) -quinoléine (4,8 g) dans de l'éther sec (48 ml). On chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 2 heures, puis on le refroidit . On le traite alors successivement à l'eau (1,5 ml), à l'hydroxyde de sodium dilué à 15% (1,5 ml) et à l'eau' (4,5 ml). Le filtrat de la suspension ainsi obtenue est alors évaporé et distillé, et le produit, la 6-méthoxy-8-(3-N'-
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méthyl-pipérazinopropylamino)quino14i,ne, point d'ébullition 188-191 sous 0,08 mm est identique à la substance décrite dans. l'exemple 2.
EXEMPLE 13.-
On chauffe sous reflux pendant 72 heures dans du n-propanol
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(100 ml) un mélange de 8-ftino-5:6-diméthoxy-quinoléine (16,5 g) et de dichlorhydrate de N-3-chloropropyl-N'-méthylpipéra,zine (19,1 g). On dilue à l'eau le mélange réactionnel et on le rend basique avec de l'hydroxyde de sodium" On extrait la base libérée au chloroforme, on sèche l'extrait et on le distille. Apres
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une fraction de tête de 8-aTiino-5:6-diméthoxyquinoléine, suit de la 5:6-diméthoxy-$--NlméthylpipPrazinoprorylamin>auinoléine qui bout à 210 sous 0,15 mm. Le trichlorhydrate cristallise dans un mélange méthanol-éthanol sous forme d'aiguilles rouge brique clair, point de fusion 224-225 avec décomposition.
EXEMPLE 14.-
On chauffe sous reflux pendant 72 heures un mélange de
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8-amino-5:6-diméthoxyquinoléine z2 g), de N-3-chloropropyl-N'- éthoxycarbonylpipérazine (14,2 g), d'une solution de HC1 10-N (6,1 ml) et de n-propanol (40 ml). On isole le produit suivant le procède décrit dans l'exemple 13 et il distille à 224-227 sous 0,05 mm.
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Le dichlorhydrate de 5:6-diméthoxy-8-(3-N'-éthoxycarnonylpipérazino- propyle-mino) quinoléine cristallise dans l'isopropenol sous forme
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d'aiguilles rouge brique. Ce sel absorbe de l'eau de cristallisation et fond d'une manière indistincte vers 110-112 C.
EXEMPLE 15.-
On chauffe sous reflux pendant 8 heures un mélange composé
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de trichlorhydrate de 5:6-dimethoxy-8-(3-N'-méthylpipérazinopropy- lamino) -quinoléine, préparé suivant le procédé de 1¯'exemple 13, d'eau (6 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (4 ml). On concentra le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on obtient un solide qui cristallise dans l'éthanol dilué (10% d'eau v/v) sous forme 0 aiguille rouge brique clair. Cette substance, le trichlorhydrate
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as 't6-dihydroxy-$-(3-N'-riêthyJ¯pipérazinopropyl2mirao)-quinoléine fond à 232-235 avec décomposition.
EXEMPLE 16. -
On prépare pour être employée le jour même une solution
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eus trichlorhydrate de 6-méthoxy-$-(3-N'-mêthyl-pipêrazinopropyla- 111r.\O) quinoléine (50 mg) dans 1'eau (10 ml).
EXEMPLE 17.-
On remplit des capsules en gélatine dure avec du trichlor- hydrate de 6-méthoxy-8-(3-N'-méthylpipérazinopropylamino)quinoléine (15 mg par capsule).
REVENDICATIONS
1. - Composé de quinoléine et les sels qu'on peut en faire d.ériver par addition d'acide, ce composé ayant la,formule générale:
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où R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent des groupes hydroxyle ou d.es groupes alcoxyle ayant chacun de un à quatre atomes de carbone, F2 pouvant également représenter un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe alcoyle ayant de un à quatre atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alcoxyle a de un à quatre atomes de carbone, et X représente une chaîne hydrocarbonée aliphatique droite ou branchée présentant,de deux à huit atomes de carbone.
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2.- La 6-méthoxy-$-(3-N'-réthylpipérazinopropylamino) quinoléine et les sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide.
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3.- La 6-éthoxy-8-(3-Fi'-méthylpipérazinopropylamino)qui- noléine et les sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide.
4.- La 6-hydroxy-8-(3-N'-méthylpipérazinopropylamino)qui- noléine et les sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide.
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5.- La 6-hydroxy-$-(3-R1'-mFthylpipérazinopropylarnino)aui- noléine et les sels au'on peut en faire dériver par addition d'acide.
6.- La 6-hydroxy-$-(6-N'-méthylpipérazinohexylarino)quino- léine et les sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide.
7.- Composés de quinoléine , en substance comme décrits ci-dessus, avec référence à l'un ou l'autre des exemples précédents.
8. - Procédé de préparation d'un composé de quinoléine représenté par la formule générale:
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(où R4 'est un groupe alcoxyle ayant de un à quatre atomes de carbone, R5 un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxyle présentant de un à quatre atomes de carbone, R3 représente un groupe alcoyle présentant de un à quatre atomes de carbone ou un groupe allcoxy- carbonyle dans lequel le groupe alkoxyle présente de un à quatre atomes de carbone, et X représente une chaîne hydrocarbonée alipha- tique normale ou branchée présentant de deux à huit atomes de carbone), et des sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide,
caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine substituée représentée par la formule A-X-Y avec une amine représentée par la formule H-B, formules où A et B sont différents et sont cha- cun soit un radical 8-quinolyamino répondant à la focule gé- nérale :
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soit un radical pipérazino répondant à la formule générale :
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et Y représente un halogène ou un groupe réagissant d'une façon similaire, comme un groupe alkanesulfonyle (par exemple le groupe méthanesulfonyle) un aralkanesulfonyle (par exemple le groupe benzylsulfonyle) ou un groupe aranesulfonyle (par exemple le groupe
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n-toluènesulfonyle), en libérant ensuite si on le désire la base libre et en transformant celle-ci en un sel par addition d'un acide.
9. - Procédé suivant la revendication 8. caractérisé en ce qu'il comporte l'hydrolyse acide d'un composé représenté par la formule générale (II) pour former un composé qui présente un ou deux groupes hydroxyle à. la place des groupes alkoxy fixés sur le noyau de la quinoléine, suivie si on le désire de la libération de la base libre et la transformation de celle-ci en un sel par addition d'un acide .
10. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 et 9, caractérisé en ce qu'il comporte la réduction, au moyen d'un agent réducteur énergique (comme par exemple l'hydrure de
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1ilumalun,lnlum' d'un dérivé de la quinoléine dans lequel ' est un groupe' alkoxyoarbonyle pour former un dérivé de la quinolé- ine dans lequel R3 est un groupe méthyle, suivie si on le désire de la libération de la base libre et la transformation de celle-ci en un sel par addition d'un acide.
11.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 et 10 pour la préparation de la 6-méthoxy-8-(3-N'-méthylpipéra- zinopropylamino)quinoléine et des sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide.
12. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 et 10 pour la préparation de la 6-éthoxy-8-(3-N'-méthylpipérazino- propylamino)quinoléine et des sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide.
13.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications
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9 et 10 pour la préparation de la 6-hydroxy-8-(3-N-1-inéthylpiDtZ"Irazino- propyla.mino)quinoléine et des sels qu'on peut en faire dériver'par addition d'acide.
14.- Procédé suivant la revendication 9 pour la préparation
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de la 6-hydroxy-8-(3-N'-éthylpipérazinopropylamino)qninoléine et des sels au'on peut en faire dériver par addition d'acide.
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15. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications
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9 et 10 pour la préparation de la 6-hydroxy-8-(6-FI'-méthylpip4razino- hexylamino)quinoléine et des sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide.
16.- Procédé de préparation de composés de la quinoléine en substance comme décrit ci-dessus, avec référence à l'un ou l'au- tre des exemples précédents.
17. - Un composé de la ouinoléine, préparé par le procédé revendiqué dans l'une ou l'autre des revendications 8 à 16.
18.- Préparation pharmaceutioue antiprotozoaire contenant un composé représenté par la formule générale:
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dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et sont des groupes hydorxyle ou des groupes alcoxyle ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, R2 pouvant également représenter un atome d'hy- drogène, R3 représente un groupe alcoyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alcoxyle possède de 1 à 4 atomes de carbone, et X représente une chaîne hydrocarbonée aliphatique droite ou branchée possédant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, ainsi qu'un agent vecteur convenable.
19. - Préparation antiprotozoaire contenant de la 6-méthoxy-
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8-(3-rl'-méthylpipérazinopropylamino)quinoléine ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, ainsi qu'un agent vecteur convenable,
20. - Préparation antiprotozoaire caractérisée en ce qu'elle
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contient de la 6-éthoxy-8-(3-N¯'-méthylDip4razinopropylamino)quino- léine ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, ainsi qu'un agent vecteur convenable.
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21.- Préparation antiprotozoâ.ire, caractérisée en ce'u' ellß.,¯ contient de la 6-hydroxy-F-(3-1!T'-rzétxiylpipéra.zinopropylamino) quino- ,léine ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, ainsi qu'un agent vecteur convenable.
22. - Préparation antiprotozoaire, caractérisée en ce qu'el-
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le contient de la 6-1-iydroxy-8-(3-N--'Ôt',ivl-pi-oërazinoDropylainino) -quinoléine ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, ainsi qu'un agent vecteur convenable.
23.- Préparation antiprotozoaire caractérisée en ce qu'el-
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le contient de la 6-hydroxy-8-(6-N/-méthylpipérazinohexylamino) quinoléine ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, ainsi qu'un agent vecteur convenable.
24.- Procédé de préparation d'une préparation pharma- ceutique antiprotozoaire caractérisé en ce qu'on mélange un compose représenté par la formule générale :
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où R1 et R2 sont identiques ou différents et sont des groupes hydroxyle ou des groupes alcoxyle ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,R2 pouvant également représenter un atome d'hydrogène, R3 représente un. groupe alcoyle qui possède de-1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkoxycarbonyle dans lequel le groupe alcoxyle possède de 1 à 4 atomes de carbone et X représente une chaîne hydrocarbonée aliphatique normale ou branchée possédant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, avec un agent vecteur convenable.
25. - Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceutique antiprotozoaire caractérisé en ce qu'on mélange de la 6-méthoxy-
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g-(3-rr'-méthylpipêrazi.nopropyla.mino)quinal?in ow an sel qubn peut
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en faire dériver par addition d'acide, avec un. agent vecteur convenable.
26. - Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceuti- que antiprotozoaire caractérisé en ce qu'on mélange de la 6-cthoxy-
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8-(3-N'-méthylpipérazinopropylamino)quinoléine ou un sel au'on peut en faire dériver par addition d'acide, avec un agent vecteur convenable.
27. - Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceuti- que antiprotozoaire caractérisé en ce au'on mélange de la 6-
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hydroxy-8-(3-Qi'-méthylpipérazinopropyla=nino)quinoléine ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, avec un agent vecteur convenable.
28.- Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceuti- que antiprotozoaire caractérisé en ce qu'on mélange de la 6-
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hydroxy-$-(3-N éthylpipérazinopropylamino)quinoléine ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, avec un agent vecteur convenable.
29. - Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceuti- que antiprotozoaire caractérisé en ce qu'on mélange de la 6- hydroxy-8-(6-N'-méthylpipérazinohexylamino)quinoléine ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, anet un agent vecteur convenable.