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Publication number: BE508515A
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Description


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  COMPDSES AZOTES HETEROCYCLIQUES, ET LEUR PROCEDE DE PREPARATFON. 



   La présente invention se rapporte à des composés azotés hétéro- cycliques nouveaux et à leur procédé de préparation. Elle se rapporte plus particulièrement à une classe nouvelle de composés de la quinoléine dont la base libre a pour formule 
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 dans laquelle X est un atome d'halogène et R1 et R sont identiques ou dif- férents et représentent des radicaux alcoyle inférieur ou hydroxy-alcoyle inférieur ou, associés à -N, un radical hétérocyclique saturé tel que pi- péridino, morpholino ou pyrrolidino. 



   Les produits suivant l'invention peuvent s'obtenir sous forme de base libre de la formule ci-dessus ou sous forme d'un de leurs sels formés par addition d'un acide organique ou minéral. On peut citer à titre d'exem- ples de ces sels le chlorhydrate, le bromhydrate,   l'iodhydrate,   le sulfate, le sulfamate, le phosphate, le citrate, l'acétate, le tartrate, etc. Avec les acides minéraux forts, les produits forment des mono-sels et des di-sels. 



   Conformément à la présente invention, on peut préparer ces com- posés nouveaux de la quinoléine.par condensation d'un 8-quinolinol halogéné de formule 

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 avec la formaldéhyde et une amine de formule 
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 ou avec des   produits   ou des mélanges de produits équivalents provenant de la condensation'préalable de l'amine et de la formaldéhyde, X, R1 et R2 ayant la même signification que ci-dessus. La. réaction s'effectue de pré- férence au sein d'un solvant du type alcoolique. On peut citer à titre d'exemples de ces solvants le méthanol,   l'éthanol,.   le n-propanol, l'isopro- panol, etc. La condensation peut être effectuée par chauffage des réactifs ensemble ou simplement en abandonnant le mélange réactionnel au repos à la température ambiante.

   Le mode préféré d'exécution de la condensation consis- te à chauffer le mélange réactionnel au point d'ébullition. On peut   u tiliser   dans la réaction, au lieu de l'amine libre, un sel d'addition de l'aminé se- condaire HNR1R2 avec un acide, par exemple le chlorhydrate ou le bromhydrate. 



  Dans ce cas,le produit de la réaction est un sel d'addition avec un acide du 7-(R1R2-aminométhy1 substitué)-8-quinolinol halogéné et non la base libre. 



   Les produits suivant la présente invention possèdent une grande valeur thérapeutique, particulièrement dans le traitement de la dysentrie amibienne. Les produits dans   lesquels X   est un atome de chlore possèdent le plus haut degré d'activité à cet égard et constituent donc le sous-groupe préféré de produits.   Ces¯composés   nouveaux de la qunoléine peuvent être administrés l'état de base libre ou, de préférence, d'un de leur sel d'ad- dition avec un acide. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention. 



    EXEMPLE   1. 



   On chauffe au reflrx un mélange formé de 8 g. de   5-chloro--qui-   nolinol, 1,35 g. de paraformaldéhyde et 5 cc. de diéthylamine dans 500 ce. d'éthanol, pendant une heure et demie. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre et on chasse l'éthanol du filtrat par distillation. On dissout le résidu dans l'éther anhydre et on traite la solution au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique gazeux sec. On recueille le dichlorhydrate de 5-chlo-   ro-7-diéthyl-aminométhyl--quinolinol   et on le purifie par recristallisation au sein d'éthanol. Point de fusion 1976198 C. avec décomposition. 



  La formule de ce produit est 
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On dissout dans l'eau 2 g. de   dichlorhydrate   de 5-chloro-7-dié-   thylaminométhyl-8-quinolinol,   on alcalinise la solution au moyen de bicarbo- nate de sodium et on épuise le mélange au moyen d'éther. On sèche la solu- tion éthérée de la base libre sur du carbonate de potassium et on enlève l'a- gent desséchant par filtration. On traite le filtrat au moyen d'un excès d'acide bromhydrique gazeux et on recueille et purifie par recristallisation au sein d'éthanol le dibromhydrate de 5-chloro-7-diéthylaminométhy1-3-quino- 

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 linol précipité. 



   On dissout dans l'eau 1 g. de dichlorhydrate de 5-chloro-7-dié- 
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 -bhylaminorfiéthyl-8-q.iinolino!5 on alcalinise la solution au moyen de bicarbo- nate de sodium et on extrait la base libre mise en liberté au moyen d'éther. 



  On sèche la solution éthérée sur du'carbonate de potassium; on enlève l'agent desséchant par filtration et on traite le filtrat au moyen d'un excès d'a- cide   phosphorique  à 85%. On recueille le phosphate précipite et on le puri- fie par cristallisation au sein   d'éthanol.   



  EXEMPLE 2. 



   On chauffe au reflux pendant trois heures un mélange formé de 4,5 g. 
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 de 5-chloro--q?inolirol, 1,2 g. de paraformaldéhyde et 2,1 g. de chlorhydra- te de diméthylamine dans 100 cc. d'éthanol. On refroidit le mélange réaction- nel, on le filtre et on évapore le filtrat jusqu'à ce   qu'un   produit cristal- lisé blanc commence à se séparer de la solution. On refroidit le.mélange 
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 et on recueille le monochlorhydrate.de 5-chloro-7-diméthyla.Tninométhyl-r-qui- nolinol insoluble, de formule 
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 La recristallisation du produit au sein d'éthanol donne le produit pur qui fond à 232-234 C. en se décomposant. 



  EXEMPLE 3. 



   On chauffe au reflux pendant trois heures un mélange formé de 
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 L.,5 g. de 5-chloro-9-quinolinol, 1,2 g. de paraformaldéhyde et,3 g. de chlor- hydrate de pipéridine dans 200 cc. d'éthanol. On refroidit   le mélange   réac- tionnel, on le filtre et -on concentre le filtrat au point de cristallisation. 



  On recueille les cristaux jaunes du monochlorhydrate de   5-chloro-7-(1-pipé-   
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 ridylméthyl) -8-quinolinol désiré, de formule, 
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 et on les fait   récristalliser   au sein d'éthanol. Point de fusion   222-224    G. avec décomposition. 



   En remplaçant le chlorhydrate de,pipéridine utilise dans le pro- cédé ci-dessus par 3,1 g. de chlorhydrate, de morpholine, on obtient le mono- 
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 chlorhydrate de 5-chloro-7- (4-morpholinylméthyl)-8-quinolinoî. 



  EXEMPLE 4. 



   On chauffe au reflux pendant une heure et demie un mélange formé 
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 de 4 g. de 5-chloro-8-qiji-nolinol5 1 g. de paraformald,éhydé, 2 g. de N-éthyl- monoéthanolamine et 100 cc. d'éthanol. L'éthanol distille du mélange réac- tionnel et l'on reprend le résidu 'par l'éther   anhydre..On   traite la solution au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique gazeux et on recueille le solide qui se sépare. La recristallisation de ce produit solide au sein d'éthanol 
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 donne le dichlorhydrate de 5-chloro-'ï-(éthyl-bété,-hydroxréthylamino)--auino- linol désiré, sous forme   d'un   solide jaune fondant à 180-182 C. en se décom- 

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 posant. La formule de ce produit est 
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   EXEMPLE 5.    



   On chauffe au reflux pendant deux heures un mélange formé de 4 g. de   5-chloro-8-quinolinol,   1 g. de paraformaldéhyde, 2,23 g. de di-n-propyla- mine et 100 cc. d'éthanol. On chasse le solvant par distillation et on re- prend le résidu au moyen d'éther anhydre. On traite la solution de la base libre   5-chloro-7-(di-n-propylaminométhyl)-8-quinolinol   au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique sec et on recueille le produit solide. La recristal- lisation au sein d'éthanol donne le dichlorhydrate de   5-chloro-7-(di-n-pro-   pylaminométhyl)-9-quinolinol sous la forme d'un solide hydroscopique jaune. 



  La formule de ce composé est 
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 EXEMPLE 6. 



   On chauffe au reflux pendant une heure et demie un mélange formé   de 4   g. de 5-chloro-8-quinolinol, 1 g. de   paraformaldéhyde,   2,9 g. de di-n- butylamine et 100 cc. d'éthanol. On chasse l'éthanol par distillation et on reprend au moyen d'éther anhydre la base libre résiduelle 5-chloro-7-(di- n-biitylaminométhyl)-8-quinolinol. On traite la solution au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique sec et l'on recueille le dichlorhydrate de   5-chloro-7-     (di-n-butylamino-méthyl)--quinolinol   qu'on fait recristalliser au sein d'é- thanol. Ce composé a pour formule 
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   EXEMPLE   7. 



   On chauffe au reflux pendant une heure un mélange formé de 4 g. de 5-bromo-8-quinolinol, 0,54 g. de paraformaldéhyde, 1,9   cc.   de diéthylami- ne et 160   cc.   d'éthanol. On filtre le mélange   réectionnel   et on évapore le filtrat jusqu'à siccité. On reprend le résidu au moyen d'éther anhydre et on traite la solution au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique gazeux. On enlève l'éther par décantation et on fait recristalliser le résidu au sein d'éthanol, de manière obtenir le dichlorhydrate de   5-bromo-7-diéthylamino-     méthyl--quinolinol   sous la forme de cristaux jaune d'or fondant à 197-198 C. 



  Ce composé a pour formule 

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   Exemple 8.    



   On mélange une solution éthanolique de   0,37   g. de paraformaldé- hyde et de 1,2 cc. de pipéridine avec une solution   éthanolique   de 2,2, g. de   6-chloro-8-quinolinol.   On chauffe le mélange au bain-marie pendant 10 minutes puis on évapore sous vide à un faible volume. On insuffle dans la solution un excès d'acide chlorhydrique sec et on étend le mélange au moyen d'éther. On sépare le sirop noir épais formé, on le lave au moyen de plusieurs portions d'acétone et on le purifie par   recristallisation.au   sein d'isopropanol. 



  Le dichlorhydrate de   6-chloro-7-(l-pipéridylméthyl)-8-quinolinol   semihydraté pur ainsi obtenu est un solide blanc-grisâtre fondant à 198-199 C. Ce com- posé a pour formule 
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 EXEMPLE 9. 



   On chauffe au reflux pendant une heure un mélange formé de 8 g. de   5-brome-8-quinolinol,   1,08 g. de paraform-aldéhyde, 1,32 g. de méthyléthylamine et 300 cc.   d'éthanol.   On filtre le mélange réactionnel et on chasse l'éthanol du filtrat par distillation. On reprend le résidu dans l'éther anhydre, on traite la solution au moyen d'un excès d'acide bromhydrique gazeux et on recueille le dibromhydrate de 5-bromo-7-(méthyléthylaminométhyl)- 8-quinolinol insoluble. La recristallisation au sein   d'éthanol   donne le produit pur, de formule 
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 EXEMPLE 10. 



   On chauffe au reflux -pendant 'une heure un mélange formé de 8 g. 
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 de 5-chloro-8-quinolinol, 1,35 g.paraformnldéhyde., 39. g. de pyrrolidine et 500 cc.   d'éthanol.   On filtre le mélange, on   chasse"l'éthanol   du filtrat et on reprend le résidu au moyen   d'éther     anhydre.   'On traite la solution au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique sec et on recueille le dichlorhydrate brut. 



  La recristallisation au sein d'éthanol donne le dichlorhydrate de 5-chloro-7- 
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 l-pyrrolidiylm.éthyl)-g-quiraolirol désiré, de formule 
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 EXEMPLE 11. 



   On chauffe au reflux pendant deux heures un mélange formé de 4,5g. de   6-chloro-8-quinolinol,   1,2 g. de paraform-aldéhyde et 2,1 g. de chlorhy- drate de diméthylamine dans 100 cc. d'éthanol. On filtre le mélange réac- tionnel, on concentre le filtrat au point de recristallisation et on refroidit. 



  On recueille le monochlorhydrate cristallisé blanc du 6-chloro-7-diméthylami- nométhyl-8-quinolinol et on le purifie par recristallisation au sein   d'éthanol.   



  Ce composé a pour formule 
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 EXEMPLE 12. 



   On chauffe au reflux pendant une heure un mélange formé de 8 g. de 6-chloro-8-quinolinol, 1,35 g. de paraformaldéhyde, 5 ce de diéthylamine et 500   cc   d'éthanol. On filtre le mélange, on évapore le filtrat jusqu'à siccité et on reprend le résidu au moyen d'éther anhydre. On traite la so- lution au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique gazeux, on recueille le pro- duit solide et on le purifie par recristallisation au sein d'éthanol. Le produit ainsi obtenu est le dichlorhydrate de   6-chloro-7-diéthylaminométhyl-     -quinolinol,   de formule 
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 EXEMPLE 13. 



   On chauffe au reflux pendant une heure un mélange formé de   2,94g.   de   5-fluoro-8-quinolinol,   0,54 g. de paraformaldéhyde, 1,9 cc de diéthylamine et 150 cc d'éthanol. On filtre le mélange et on concentre le filtrat à un faible volume sous vide. On étend le résidu au moyen d'éther sec et on traite la solution ainsi obtenue au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique gazeux. 



  On recueille le dichlorhydrate précipité, on le dissout dans l'eau   et,on   alcalinise la solution au moyen d'hydroxyde d'ammonium. La base libre solide du 5-fluDro-7-diéthylaminométhyl-8-quinolinol est recueillie et purifiée par recristallisation au sein d'un mélange d'éther de pétrole et de benzène ou d'éthanol étendu. Point de fusion   78-800C.   Ce composé cristallisé jaune a pour formule 
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RESUM:E. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

------------- A. Procédé de préparation d'un 7-aminométhyl-8-quinolinol halo- géné de formule <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 ou d'un sel d'addition de ce composé avec un acide, caractérisé par les points suivants, séparément ou en combinaisons : 1) On condense un 8-quinolinol-halogéné de formule EMI7.2 avec la formaldéhyde et une amine de formule EMI7.3 / R'1.

Rz ou un sel d'addition avec un acide de ladite amine, X étant un atome d'halo- gène et R1 et R2 étant identiques ou différents et représentant un groupe alcoyle inférieur ou un groupe hydroxyalcoyle inférieur ou, associé a -N, un radical saturé hétérocyclique; 2) La condensation est effectuée au sein d'un solvant organi- que; 3) La condensation est effectuée au point d'ébullition du mélan- ge réactionnel; EMI7.4 G.) Le 8-quinolinol halogéné est le 5-chloro-8-quinolinol et l'a- mine est la diéthylamine.

B - A titre de produits industriels nouveaux, les 7 amino-méthyl- 8-quinolinols halogénés de formule EMI7.5 et leurs sels d'addition avec un acide, dans laquelle X est un halogène et R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent des radicaux alcoyle EMI7.6 ou hydroxyalcoyie inférieurs ou, associé à -N, , un noyau saturé hétérocycli- que, et en particulier le 5-chloro-7-diéthylaminométhyl-8-qufinolinol de formule EMI7.7 <Desc/Clms Page number 8> et ses sels d'addition avec un acide.