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COMPDSES AZOTES HETEROCYCLIQUES, ET LEUR PROCEDE DE PREPARATFON.
La présente invention se rapporte à des composés azotés hétéro- cycliques nouveaux et à leur procédé de préparation. Elle se rapporte plus particulièrement à une classe nouvelle de composés de la quinoléine dont la base libre a pour formule
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dans laquelle X est un atome d'halogène et R1 et R sont identiques ou dif- férents et représentent des radicaux alcoyle inférieur ou hydroxy-alcoyle inférieur ou, associés à -N, un radical hétérocyclique saturé tel que pi- péridino, morpholino ou pyrrolidino.
Les produits suivant l'invention peuvent s'obtenir sous forme de base libre de la formule ci-dessus ou sous forme d'un de leurs sels formés par addition d'un acide organique ou minéral. On peut citer à titre d'exem- ples de ces sels le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le sulfate, le sulfamate, le phosphate, le citrate, l'acétate, le tartrate, etc. Avec les acides minéraux forts, les produits forment des mono-sels et des di-sels.
Conformément à la présente invention, on peut préparer ces com- posés nouveaux de la quinoléine.par condensation d'un 8-quinolinol halogéné de formule
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avec la formaldéhyde et une amine de formule
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ou avec des produits ou des mélanges de produits équivalents provenant de la condensation'préalable de l'amine et de la formaldéhyde, X, R1 et R2 ayant la même signification que ci-dessus. La. réaction s'effectue de pré- férence au sein d'un solvant du type alcoolique. On peut citer à titre d'exemples de ces solvants le méthanol, l'éthanol,. le n-propanol, l'isopro- panol, etc. La condensation peut être effectuée par chauffage des réactifs ensemble ou simplement en abandonnant le mélange réactionnel au repos à la température ambiante.
Le mode préféré d'exécution de la condensation consis- te à chauffer le mélange réactionnel au point d'ébullition. On peut u tiliser dans la réaction, au lieu de l'amine libre, un sel d'addition de l'aminé se- condaire HNR1R2 avec un acide, par exemple le chlorhydrate ou le bromhydrate.
Dans ce cas,le produit de la réaction est un sel d'addition avec un acide du 7-(R1R2-aminométhy1 substitué)-8-quinolinol halogéné et non la base libre.
Les produits suivant la présente invention possèdent une grande valeur thérapeutique, particulièrement dans le traitement de la dysentrie amibienne. Les produits dans lesquels X est un atome de chlore possèdent le plus haut degré d'activité à cet égard et constituent donc le sous-groupe préféré de produits. Ces¯composés nouveaux de la qunoléine peuvent être administrés l'état de base libre ou, de préférence, d'un de leur sel d'ad- dition avec un acide.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1.
On chauffe au reflrx un mélange formé de 8 g. de 5-chloro--qui- nolinol, 1,35 g. de paraformaldéhyde et 5 cc. de diéthylamine dans 500 ce. d'éthanol, pendant une heure et demie. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre et on chasse l'éthanol du filtrat par distillation. On dissout le résidu dans l'éther anhydre et on traite la solution au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique gazeux sec. On recueille le dichlorhydrate de 5-chlo- ro-7-diéthyl-aminométhyl--quinolinol et on le purifie par recristallisation au sein d'éthanol. Point de fusion 1976198 C. avec décomposition.
La formule de ce produit est
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On dissout dans l'eau 2 g. de dichlorhydrate de 5-chloro-7-dié- thylaminométhyl-8-quinolinol, on alcalinise la solution au moyen de bicarbo- nate de sodium et on épuise le mélange au moyen d'éther. On sèche la solu- tion éthérée de la base libre sur du carbonate de potassium et on enlève l'a- gent desséchant par filtration. On traite le filtrat au moyen d'un excès d'acide bromhydrique gazeux et on recueille et purifie par recristallisation au sein d'éthanol le dibromhydrate de 5-chloro-7-diéthylaminométhy1-3-quino-
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linol précipité.
On dissout dans l'eau 1 g. de dichlorhydrate de 5-chloro-7-dié-
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-bhylaminorfiéthyl-8-q.iinolino!5 on alcalinise la solution au moyen de bicarbo- nate de sodium et on extrait la base libre mise en liberté au moyen d'éther.
On sèche la solution éthérée sur du'carbonate de potassium; on enlève l'agent desséchant par filtration et on traite le filtrat au moyen d'un excès d'a- cide phosphorique à 85%. On recueille le phosphate précipite et on le puri- fie par cristallisation au sein d'éthanol.
EXEMPLE 2.
On chauffe au reflux pendant trois heures un mélange formé de 4,5 g.
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de 5-chloro--q?inolirol, 1,2 g. de paraformaldéhyde et 2,1 g. de chlorhydra- te de diméthylamine dans 100 cc. d'éthanol. On refroidit le mélange réaction- nel, on le filtre et on évapore le filtrat jusqu'à ce qu'un produit cristal- lisé blanc commence à se séparer de la solution. On refroidit le.mélange
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et on recueille le monochlorhydrate.de 5-chloro-7-diméthyla.Tninométhyl-r-qui- nolinol insoluble, de formule
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La recristallisation du produit au sein d'éthanol donne le produit pur qui fond à 232-234 C. en se décomposant.
EXEMPLE 3.
On chauffe au reflux pendant trois heures un mélange formé de
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L.,5 g. de 5-chloro-9-quinolinol, 1,2 g. de paraformaldéhyde et,3 g. de chlor- hydrate de pipéridine dans 200 cc. d'éthanol. On refroidit le mélange réac- tionnel, on le filtre et -on concentre le filtrat au point de cristallisation.
On recueille les cristaux jaunes du monochlorhydrate de 5-chloro-7-(1-pipé-
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ridylméthyl) -8-quinolinol désiré, de formule,
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et on les fait récristalliser au sein d'éthanol. Point de fusion 222-224 G. avec décomposition.
En remplaçant le chlorhydrate de,pipéridine utilise dans le pro- cédé ci-dessus par 3,1 g. de chlorhydrate, de morpholine, on obtient le mono-
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chlorhydrate de 5-chloro-7- (4-morpholinylméthyl)-8-quinolinoî.
EXEMPLE 4.
On chauffe au reflux pendant une heure et demie un mélange formé
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de 4 g. de 5-chloro-8-qiji-nolinol5 1 g. de paraformald,éhydé, 2 g. de N-éthyl- monoéthanolamine et 100 cc. d'éthanol. L'éthanol distille du mélange réac- tionnel et l'on reprend le résidu 'par l'éther anhydre..On traite la solution au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique gazeux et on recueille le solide qui se sépare. La recristallisation de ce produit solide au sein d'éthanol
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donne le dichlorhydrate de 5-chloro-'ï-(éthyl-bété,-hydroxréthylamino)--auino- linol désiré, sous forme d'un solide jaune fondant à 180-182 C. en se décom-
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posant. La formule de ce produit est
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EXEMPLE 5.
On chauffe au reflux pendant deux heures un mélange formé de 4 g. de 5-chloro-8-quinolinol, 1 g. de paraformaldéhyde, 2,23 g. de di-n-propyla- mine et 100 cc. d'éthanol. On chasse le solvant par distillation et on re- prend le résidu au moyen d'éther anhydre. On traite la solution de la base libre 5-chloro-7-(di-n-propylaminométhyl)-8-quinolinol au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique sec et on recueille le produit solide. La recristal- lisation au sein d'éthanol donne le dichlorhydrate de 5-chloro-7-(di-n-pro- pylaminométhyl)-9-quinolinol sous la forme d'un solide hydroscopique jaune.
La formule de ce composé est
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EXEMPLE 6.
On chauffe au reflux pendant une heure et demie un mélange formé de 4 g. de 5-chloro-8-quinolinol, 1 g. de paraformaldéhyde, 2,9 g. de di-n- butylamine et 100 cc. d'éthanol. On chasse l'éthanol par distillation et on reprend au moyen d'éther anhydre la base libre résiduelle 5-chloro-7-(di- n-biitylaminométhyl)-8-quinolinol. On traite la solution au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique sec et l'on recueille le dichlorhydrate de 5-chloro-7- (di-n-butylamino-méthyl)--quinolinol qu'on fait recristalliser au sein d'é- thanol. Ce composé a pour formule
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EXEMPLE 7.
On chauffe au reflux pendant une heure un mélange formé de 4 g. de 5-bromo-8-quinolinol, 0,54 g. de paraformaldéhyde, 1,9 cc. de diéthylami- ne et 160 cc. d'éthanol. On filtre le mélange réectionnel et on évapore le filtrat jusqu'à siccité. On reprend le résidu au moyen d'éther anhydre et on traite la solution au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique gazeux. On enlève l'éther par décantation et on fait recristalliser le résidu au sein d'éthanol, de manière obtenir le dichlorhydrate de 5-bromo-7-diéthylamino- méthyl--quinolinol sous la forme de cristaux jaune d'or fondant à 197-198 C.
Ce composé a pour formule
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Exemple 8.
On mélange une solution éthanolique de 0,37 g. de paraformaldé- hyde et de 1,2 cc. de pipéridine avec une solution éthanolique de 2,2, g. de 6-chloro-8-quinolinol. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 10 minutes puis on évapore sous vide à un faible volume. On insuffle dans la solution un excès d'acide chlorhydrique sec et on étend le mélange au moyen d'éther. On sépare le sirop noir épais formé, on le lave au moyen de plusieurs portions d'acétone et on le purifie par recristallisation.au sein d'isopropanol.
Le dichlorhydrate de 6-chloro-7-(l-pipéridylméthyl)-8-quinolinol semihydraté pur ainsi obtenu est un solide blanc-grisâtre fondant à 198-199 C. Ce com- posé a pour formule
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EXEMPLE 9.
On chauffe au reflux pendant une heure un mélange formé de 8 g. de 5-brome-8-quinolinol, 1,08 g. de paraform-aldéhyde, 1,32 g. de méthyléthylamine et 300 cc. d'éthanol. On filtre le mélange réactionnel et on chasse l'éthanol du filtrat par distillation. On reprend le résidu dans l'éther anhydre, on traite la solution au moyen d'un excès d'acide bromhydrique gazeux et on recueille le dibromhydrate de 5-bromo-7-(méthyléthylaminométhyl)- 8-quinolinol insoluble. La recristallisation au sein d'éthanol donne le produit pur, de formule
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EXEMPLE 10.
On chauffe au reflux -pendant 'une heure un mélange formé de 8 g.
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de 5-chloro-8-quinolinol, 1,35 g.paraformnldéhyde., 39. g. de pyrrolidine et 500 cc. d'éthanol. On filtre le mélange, on chasse"l'éthanol du filtrat et on reprend le résidu au moyen d'éther anhydre. 'On traite la solution au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique sec et on recueille le dichlorhydrate brut.
La recristallisation au sein d'éthanol donne le dichlorhydrate de 5-chloro-7-
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l-pyrrolidiylm.éthyl)-g-quiraolirol désiré, de formule
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EXEMPLE 11.
On chauffe au reflux pendant deux heures un mélange formé de 4,5g. de 6-chloro-8-quinolinol, 1,2 g. de paraform-aldéhyde et 2,1 g. de chlorhy- drate de diméthylamine dans 100 cc. d'éthanol. On filtre le mélange réac- tionnel, on concentre le filtrat au point de recristallisation et on refroidit.
On recueille le monochlorhydrate cristallisé blanc du 6-chloro-7-diméthylami- nométhyl-8-quinolinol et on le purifie par recristallisation au sein d'éthanol.
Ce composé a pour formule
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EXEMPLE 12.
On chauffe au reflux pendant une heure un mélange formé de 8 g. de 6-chloro-8-quinolinol, 1,35 g. de paraformaldéhyde, 5 ce de diéthylamine et 500 cc d'éthanol. On filtre le mélange, on évapore le filtrat jusqu'à siccité et on reprend le résidu au moyen d'éther anhydre. On traite la so- lution au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique gazeux, on recueille le pro- duit solide et on le purifie par recristallisation au sein d'éthanol. Le produit ainsi obtenu est le dichlorhydrate de 6-chloro-7-diéthylaminométhyl- -quinolinol, de formule
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EXEMPLE 13.
On chauffe au reflux pendant une heure un mélange formé de 2,94g. de 5-fluoro-8-quinolinol, 0,54 g. de paraformaldéhyde, 1,9 cc de diéthylamine et 150 cc d'éthanol. On filtre le mélange et on concentre le filtrat à un faible volume sous vide. On étend le résidu au moyen d'éther sec et on traite la solution ainsi obtenue au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique gazeux.
On recueille le dichlorhydrate précipité, on le dissout dans l'eau et,on alcalinise la solution au moyen d'hydroxyde d'ammonium. La base libre solide du 5-fluDro-7-diéthylaminométhyl-8-quinolinol est recueillie et purifiée par recristallisation au sein d'un mélange d'éther de pétrole et de benzène ou d'éthanol étendu. Point de fusion 78-800C. Ce composé cristallisé jaune a pour formule
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RESUM:E.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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HETEROCYCLIC NITROGEN COMPDS, AND THEIR PREPARATFON PROCESS.
The present invention relates to novel heterocyclic nitrogen compounds and their preparation process. It relates more particularly to a new class of quinoline compounds, the free base of which has the formula
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in which X is a halogen atom and R1 and R are the same or different and represent lower alkyl or hydroxy-lower alkyl radicals or, associated with -N, a saturated heterocyclic radical such as piperidino, morpholino or pyrrolidino .
The products according to the invention can be obtained in the form of the free base of the above formula or in the form of one of their salts formed by addition of an organic or inorganic acid. Examples of these salts that may be mentioned are hydrochloride, hydrobromide, hydrochloride, sulfate, sulfamate, phosphate, citrate, acetate, tartrate, etc. With strong mineral acids, the products form mono-salts and di-salts.
In accordance with the present invention, these novel quinoline compounds can be prepared by condensation of a halogenated 8-quinolinol of the formula
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with formaldehyde and an amine of the formula
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or with products or mixtures of equivalent products originating from the prior condensation of amine and formaldehyde, X, R1 and R2 having the same meaning as above. The reaction is preferably carried out in an alcohol type solvent. As examples of these solvents, mention may be made of methanol, ethanol ,. n-propanol, isopropanol, etc. Condensation can be accomplished by heating the reactants together or simply by allowing the reaction mixture to stand at room temperature.
The preferred mode of carrying out the condensation is to heat the reaction mixture to the boiling point. Instead of the free amine, an addition salt of the secondary amine HNR1R2 with an acid, for example the hydrochloride or the hydrobromide, can be used in the reaction.
In this case, the reaction product is an acid addition salt of the halogenated 7- (R1R2-aminomethy1) -8-quinolinol halogenated and not the free base.
The products according to the present invention have great therapeutic value, particularly in the treatment of amoebic dysentria. Products in which X is a chlorine atom have the highest degree of activity in this regard and are therefore the preferred subgroup of products. These novel quinoline compounds can be administered in the free base state or, preferably, in an acid-addition salt thereof.
The following examples illustrate the present invention.
EXAMPLE 1.
A mixture formed of 8 g is heated to reflrx. of 5-chloro-qui-nolinol, 1.35 g. of paraformaldehyde and 5 cc. of diethylamine in 500 cc. of ethanol, for an hour and a half. The reaction mixture is cooled, filtered, and the ethanol is distilled off from the filtrate. The residue is dissolved in anhydrous ether and the solution is treated with an excess of dry hydrochloric acid gas. The 5-chloro-7-diethyl-aminomethyl-quinolinol dihydrochloride is collected and purified by recrystallization from ethanol. Melting point 1976198 C. with decomposition.
The formula of this product is
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2 g are dissolved in water. of 5-chloro-7-diethylaminomethyl-8-quinolinol dihydrochloride, the solution is basified with sodium bicarbonate and the mixture is exhausted with ether. The ethereal solution of the free base is dried over potassium carbonate and the desiccant is removed by filtration. The filtrate is treated with an excess of gaseous hydrobromic acid and the 5-chloro-7-diethylaminomethy1-3-quino- dihydromhydrate is collected and purified by recrystallization from ethanol.
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precipitated linol.
1 g is dissolved in water. 5-chloro-7-dihydrochloride
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-bhylaminorfiethyl-8-q.iinolino The solution is basified with sodium bicarbonate and the released free base is extracted with ether.
The ethereal solution is dried over potassium carbonate; the drying agent is removed by filtration and the filtrate is treated with an excess of 85% phosphoric acid. The phosphate precipitated is collected and purified by crystallization from ethanol.
EXAMPLE 2.
A mixture formed of 4.5 g is heated at reflux for three hours.
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of 5-chloro - q? inolirol, 1.2 g. of paraformaldehyde and 2.1 g. of dimethylamine hydrochloride in 100 cc. ethanol. The reaction mixture is cooled, filtered and the filtrate evaporated until a white crystalline product begins to separate from the solution. The mixture is cooled
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and collecting insoluble 5-chloro-7-dimethyla.Tninomethyl-r-qui-nolinol monohydrochloride, of formula
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Recrystallization of the product from ethanol gives the pure product which melts at 232-234 ° C. while decomposing.
EXAMPLE 3.
A mixture formed of
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L., 5 g. of 5-chloro-9-quinolinol, 1.2 g. of paraformaldehyde and, 3 g. of piperidine hydrochloride in 200 cc. ethanol. The reaction mixture is cooled, filtered and the filtrate is concentrated to the point of crystallization.
The yellow crystals of 5-chloro-7- (1-pipé) monohydrochloride were collected.
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desired ridylmethyl) -8-quinolinol, of formula,
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and they are recrystallized from ethanol. Melting point 222-224 G. with decomposition.
Replacing the piperidine hydrochloride used in the above process with 3.1 g. of hydrochloride, of morpholine, one obtains the mono-
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5-Chloro-7- (4-morpholinylmethyl) -8-quinolinol hydrochloride.
EXAMPLE 4.
A mixture formed is heated under reflux for an hour and a half.
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of 4 g. of 5-chloro-8-qiji-nolinol5 1 g. paraformald, dry, 2 g. of N-ethyl-monoethanolamine and 100 cc. ethanol. Ethanol distilled off from the reaction mixture and the residue was taken up in anhydrous ether. The solution was treated with excess hydrochloric acid gas and the solid which separated was collected. Recrystallization of this solid product from ethanol
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gives the desired 5-chloro-'- (ethyl-bete, -hydroxrethylamino) -uino-linol dihydrochloride as a yellow solid melting at 180-182 ° C. with decomposition.
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posing. The formula of this product is
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EXAMPLE 5.
A mixture formed of 4 g is heated under reflux for two hours. of 5-chloro-8-quinolinol, 1 g. of paraformaldehyde, 2.23 g. of di-n-propylamine and 100 cc. ethanol. The solvent is distilled off and the residue is taken up with anhydrous ether. The solution of the free base 5-chloro-7- (di-n-propylaminomethyl) -8-quinolinol is treated with excess dry hydrochloric acid and the solid product is collected. Recrystallization from ethanol gives 5-chloro-7- (di-n-propylaminomethyl) -9-quinolinol dihydrochloride as a yellow hydroscopic solid.
The formula of this compound is
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EXAMPLE 6.
A mixture formed of 4 g is heated under reflux for one and a half hours. of 5-chloro-8-quinolinol, 1 g. of paraformaldehyde, 2.9 g. of di-n-butylamine and 100 cc. ethanol. The ethanol is distilled off and the residual free base 5-chloro-7- (di-n-biitylaminomethyl) -8-quinolinol is taken up in anhydrous ether. The solution is treated with an excess of dry hydrochloric acid and the 5-chloro-7- (di-n-butylamino-methyl) - quinolinol dihydrochloride is collected which is recrystallized from ethanol. This compound has the formula
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EXAMPLE 7.
A mixture formed of 4 g is heated under reflux for one hour. of 5-bromo-8-quinolinol, 0.54 g. of paraformaldehyde, 1.9 cc. of diethylamine and 160 cc. ethanol. The cross-sectional mixture is filtered and the filtrate evaporated to dryness. The residue is taken up in anhydrous ether and the solution is treated with an excess of gaseous hydrochloric acid. The ether is removed by decantation and the residue is recrystallized from ethanol, so as to obtain 5-bromo-7-diethylamino-methyl-quinolinol dihydrochloride in the form of golden yellow crystals melting at 197-. 198 C.
This compound has the formula
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Example 8.
An ethanolic solution of 0.37 g is mixed. of paraformaldehyde and 1.2 cc. of piperidine with an ethanolic solution of 2.2, g. of 6-chloro-8-quinolinol. The mixture is heated in a water bath for 10 minutes and then evaporated in vacuo to a low volume. Excess dry hydrochloric acid is blown into the solution and the mixture is diluted with ether. The thick black syrup formed is separated, washed with several portions of acetone and purified by recrystallization from isopropanol.
The pure 6-chloro-7- (1-piperidylmethyl) -8-quinolinol dihydrochloride hemihydrate thus obtained is a greyish-white solid melting at 198-199 C. This compound has the formula
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EXAMPLE 9.
A mixture formed of 8 g is heated under reflux for one hour. of 5-bromine-8-quinolinol, 1.08 g. of paraform-aldehyde, 1.32 g. of methylethylamine and 300 cc. ethanol. The reaction mixture is filtered and the ethanol is removed from the filtrate by distillation. The residue is taken up in anhydrous ether, the solution is treated with an excess of gaseous hydrobromic acid and the insoluble 5-bromo-7- (methylethylaminomethyl) -8-quinolinol dihydrobromide is collected. Recrystallization from ethanol gives the pure product, of formula
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EXAMPLE 10.
A mixture of 8 g is heated at reflux for one hour.
EMI5.4
of 5-chloro-8-quinolinol, 1.35 g. paraformnldhyde., 39. g. of pyrrolidine and 500 cc. ethanol. The mixture is filtered, ethanol is removed from the filtrate and the residue is taken up in dry ether. The solution is treated with excess dry hydrochloric acid and the crude dihydrochloride is collected.
Recrystallization from ethanol gives 5-chloro-7- dihydrochloride.
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l-pyrrolidiylm.ethyl) -g-quiraolirol desired, of formula
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EXAMPLE 11.
A mixture formed of 4.5 g is heated under reflux for two hours. of 6-chloro-8-quinolinol, 1.2 g. of paraform-aldehyde and 2.1 g. of dimethylamine hydrochloride in 100 cc. ethanol. The reaction mixture is filtered, the filtrate is concentrated to the point of recrystallization and cooled.
The white crystallized monohydrochloride of 6-chloro-7-dimethylaminomethyl-8-quinolinol is collected and purified by recrystallization from ethanol.
This compound has the formula
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EXAMPLE 12.
A mixture formed of 8 g is heated under reflux for one hour. of 6-chloro-8-quinolinol, 1.35 g. paraformaldehyde, 5 cc of diethylamine and 500 cc of ethanol. The mixture is filtered, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is taken up in anhydrous ether. The solution is treated with excess hydrochloric acid gas, the solid product is collected and purified by recrystallization from ethanol. The product thus obtained is 6-chloro-7-diethylaminomethyl- -quinolinol dihydrochloride, of formula
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EXAMPLE 13.
A mixture of 2.94 g is heated at reflux for one hour. of 5-fluoro-8-quinolinol, 0.54 g. of paraformaldehyde, 1.9 cc of diethylamine and 150 cc of ethanol. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated to low volume in vacuo. The residue is spread with dry ether and the solution thus obtained is treated with an excess of gaseous hydrochloric acid.
The precipitated dihydrochloride is collected, dissolved in water and the solution made alkaline with ammonium hydroxide. The solid free base of 5-fluDro-7-diethylaminomethyl-8-quinolinol is collected and purified by recrystallization from a mixture of petroleum ether and benzene or extended ethanol. Melting point 78-800C. This yellow crystalline compound has the formula
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ABSTRACT.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.