<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la phé- noxazine et à leurs procédés de préparation.
Les nouveaux dérivés faisant l'objet de la présente invention répon- dent à la formule générale suivantes
EMI2.1
Dans la formule (I), A représente un radical hydrocarboné aliphati- que saturé ou non, divalent à chaîne droite ou ramifiée, contenant au moins deux atomes de carbone, B représente soit un groupement monovalent mono- ou di- alkylamino- dans lequel les radicaux alkyle identiques ou non renferment 1 à 5 atomes de carbone, soit un reste monovalent d'amine cyclique non aromatique mono- azotée;
le nombre total d'atomes de carbone contenus dans A et B étant au moins 50
L'invention concerne non seulement les bases répondant à la formule générale donnée ci-avant, mais également leurs sels notamment avec d.es acides thérapeutiquement acceptables, leurs dérivés d'ammonium quaternaire et leurs com- posés d'addition. Comme acides thérapeutiquement acceptables, on peut citer les acides chlorhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, oxalique, citrique, méthane sulfonique et éthane sulfonique; comme sels d'ammonium quaternaire, on peut citer par exemple, le chloro-, bromo- ou iodo-méthylate ou êthylate et le chloro- ou bromo-benzylate ou allylate ;
lechloro- et le bromo-théophyllinate constituent des exemples de composés d'addi- tiono
Les nouveaux composés de formule (I) faisant l'objet de la présente invention peuvent être préparés de façons diverses. En principe, la méthode con- siste à faire réagir la phénoxazine de formule:
EMI2.2
avec un composé pouvant substituer directement l'atome d'hydrogène porté par l'a- tome d'azote en position 10 par l'ensemble des groupements A-B indiqués dans la formule (I).
Cette réaction peut également s'effectuer en plusieurs stadeso Ainsi, on peut d'abord faire réagir la phénoxazine avec un composé contenant le groupe- ment A et ensuite le produit obtenu avec un composé contenant le groupe B, les composés contenant les groupements A et B présentant alors des groupements suscep- tibles de réagir entre euxo La substitution éventuelle dans les groupements A et B peut être obtenue à des stades divers de la préparationo
D'une manière plus particulières les nouveaux composés suivant l'in- vention peuvent être obtenus par un procédé selon l'un quelconque des schémas de
<Desc/Clms Page number 3>
réaction indiqués ci-après sous A et Bo
EMI3.1
Dans ce schéma de réaction,
X est un atome d'halogène et, de préférence, de chlore;
A représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou non, divalent, à chaîne droite ou ramifiée, contenant au moins deux atomes de carbone; Y- ; -N Y' - représente le groupement B susindiqué, c'est-à-dire soit un groupement monovalent mono- ou di-alkylamino-dans lequel les radicaux alkyle identiques ou non renferment 1 à 5 atomes de carbone, soit un reste monovalent d'amine cycli- que non aromatique monoazotée, le nombre total d'atomes de carbone contenus dans
A et B étant au moins 5.
La réaction suivant le schéma donné ci-dessus s'opère sous l'action de la chaleur, en présence d'un agent de condensation alcalin, tel qu'un métal alcalin ou un composé d'un métal alcalin, tel que l'hydroxyde, l'amidure, l'hy- drure, l'oxyde, l'alcoolate ou tout autre composé généralement connu comme appar- tenant à ce groupe d'agents de condensation, et plus particulièrement le sodium métallique, l'amidure, l'hydrure et l'oxyde de sodium, l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le tertiobutylate de sodium, le butyllithium et le phényllithium.
On opère, de préférence, en présence d'un solvant. Parmi les solvants utilisables, on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs le benzène, le to- luène ou le :xylène. Y--@
Il est avantageux d'utiliser l'halogénure d'aminoalcool (X-A-N Y' - @) sous forme de base libre en solution, par exemple dans le benzène, le toluène ou le xylène. La réaction peut également s'opérer avec un sel d'halogénure d'amino-
<Desc/Clms Page number 4>
alcool, mais dans ce casune plus grande quantité d'agent de condensation est nécessaire de façon à neutraliser l'acide provenant du sel utilisé.
,Dans le cas où A est une chaîne ramifiée ou disymétrique, comme par exemple
EMI4.1
il peut y avoir transposition au cours de la réaction. Cette transposition est analogue à celle décrite dans le cas de la réaction du diméthylamino-halogéno- propane avec le nitrile diphénylacétique SCHULTZ, ROBB et SPRAGUE, J.A.C.S.
69, 188 (1947)-- ,ou avec la phénothiazine [CARPENTIER, Compt. Rend. Ac. Sci.
225, 306 (19471,la La structure de certains de ces produits est prouvée par la synthèse non équivoque décrite sous B cira par exemple R. DAHLBOM, Acta Chem.
Scand. 3 247 (1949) .
La réaction d'obtention de la 10-(-diméthylamino-propyl)-phénoxazine au départ de phénoxazine et d'[alpha]-chloro-#-diméthylamino-propane par le procédé dé- crit ci-avant peut se schématiser comme suit-.
EMI4.2
<Desc/Clms Page number 5>
Dans ce schéma: A est un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou non, divalent,à chaîne droi- te ou ramidifée, contenant au moins deux atomes de carbone; X est un halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique tel qu'un grou- pement p.toluène sulfonate;
Y--' -N ' est, soit un groupement mouovalent mono- ou di-alkylamino- dans le-
Y'-' quel les radicaux alkyle identiques ou non renferment 1 à 5 atomes de carbone, soit un reste monovalent d'amine cyclique non aromatique monoazotée.
La réaction suivant le schéma donné ci-avant s'opère sous l'action de la chaleur et éventuellement en présence d'un solvant (comme, à titre d'exem- ples non limitatifs, le benzène, le toluène, le xylène ou les alcools) éventuel- lement en présence d'un catalyseur, comme par exemple la poudre de cuivre.
La réaction d'obtention de 10-(Y-pyrrolidino-propyl)-phénoxazine au départ de 10-(#-chloro-propyl)phénoxazine et de pyrrolidine par le procédé évo- qué ci-avant peut se schématiser comme suit :
EMI5.1
Certains dérivés de phénoxazine intermédiaires (V) employés dans la réaction schématisée en (B) peuvent être obtenus par l'une des deux méthodes décrites ci-après:
EMI5.2
<Desc/Clms Page number 6>
où n = 2, 3, etc ...
La réaction s'opère dans l'ammoniac liquéfié, en présence d'un agent de condensation, comme, par exempleun métal alcalin qui est transformé en ami- dure correspondant au sein du milieu réactionnel.
Ainsi, pour obtenir de la 10-(Y-ohloro-propyl)-phénoxazine par le pro- cédé défini ci-avant, on fait réagir de l'a-bromo-Y-chloro-propane sur de la phénoxazine, selon le schéma suivants
EMI6.1
2) Les dérivés de formule générale:
EMI6.2
où A est un radical hydrocarboné aliphatique, divalent, à chaîne droite ou ra- mifiée contenant au moins 2 atomes de carbone réagissant, en solution et sous l'action de la chaleur, avec des composés appartenant à la classe des dérivés
EMI6.3
halogénés du phosphore, comme les PC139 pBr39 P015e OP013> et les chlorures aci- des, comme le chlorure de thionyle et le chlorure de p.-toluène-sulfonyle, pour donner des dérivés de la phénoxazine (V) utilisables dans la réaction schémati- sée en B plus haut
Ainsi,
pour obtenir du po-toluène sulfonate de Y- a-(10-phénoxa-
EMI6.4
zinylpropyle9 on peut faire réagir de la 10-(Y-hydroicy-propyl)-phénoxazïne avec
<Desc/Clms Page number 7>
du chlorure de P.-toluène-sulfonyle selon le schéma suivant:
EMI7.1
Les dérivés alcooliques de la phénoxazine de formule VII dont il est question ci-dessus peuvent être obtenus en suivant l'un ou l'autre des modes opératoires suivants: 1 ) Sous l'action de la chaleur et éventuellement en présence d'un solvant con- venable, la phénoxazine (II) réagit avec les chlorhydrines ou les époxydes d'al- kylène, ces composés pouvant être substitués ou non, pour donner des alcools (VII) du type indiqué dans le schéma de réaction. La réaction s'effectue, de préférence, en présence d'un agent de condensation alcalin du type classique.
Ainsi, pour obtenir de la 10-(ss-hydroxy-propyl)-phénoxazine, on peut faire réagir de l'oxyde de propylène sur de la phénoxazine selon le schéma sui- vant :
EMI7.2
<Desc/Clms Page number 8>
2 ) Les esters du type ci-après,.
EMI8.1
A' a la signification indiquée plus haut pour A; R est un radical monovalent alkyle, aryle ou arylalkyle, sont aisément transfor- més en alcools (VII) correspondants par réduction, par exemple par l'hydrure :de lithium et d'aluminium en présence d'un solvant anhydre.
Ainsi, pour préparer, par le procédé évoqué ci-avant, de la 10-(Y-
EMI8.2
hydroy-propyl-phénoazine9 on peut faire réagir du fi-(10-phénoxazinyl)-propio- nate d'éthyle avec de l'hydrure d'aluminium et de lithium selon le schéma sui-
EMI8.3
vant: + LiAlH4 #### N CH2-0H2-COOC2H5 0 CH2-0H2-CH20H
Les esters de formule générale (VIII) peuvent être synthétisés en faisant réagir, par exemple, la phénoxazine aveo un halogéno-ester ou encore, en faisant, par exemple, réagir avec un cyanure alcalin un composé du type suivant:
EMI8.4
où A est un radical hydrocarboné aliphatique divalent, à chaîne droite ou ramifiée contenant au moins 2 atomes de carbone;
X est un halogène ou un reste po-toluène sulfonateo
Le nitrile obtenu de cette façon donne l'ester correspondant par al- coolyse en milieu acide
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
Ainsi, pour obtenir le fi-(10-phénoxazinyl) propionate d'éthyle par le premier des deux procédés évoqués ci-avant, on peut faire réagir de la phé-
EMI9.2
noxazine avec du P#bromo-propionate d'éthyle, selon le schéma suivant:
EMI9.3
Les dérivés de la phénoxazine où A représente une chaîne ramifiée comme
EMI9.4
possèdent un atome de carbone asymétrique et peuvent exister sous forme racémi- que ou sous forme optiquement active. Les dérivés optiquement actifs peuvent être obtenus par certaines méthodes décrites ci-dessus, en utilisant des matiè- res premières optiquement actives.
Ils peuvent également être préparés à par- tir des produits racémiques par résolution optique.
Les nouveaux dérivés de la phénoxazine faisant l'objet de la présen- te invention possèdent des propriétés pharmacodynamiques précieuses qui les ren- dent utilisables comme potentiateurs des anesthésiques généraux et des analgé- siques, et également comme déconnecteurs du système nerveux végétatif.
Les détails des opérations dont il est question ci-avant apparaîtront dans les exemples illustratifs et non limitatifs décrits ci-après.
EXEMPLE 1.
EMI9.5
Préparation du chlorh.ydrate de 10-(Y-diméthylaminopropyl)-phénoxazine.
--Pormule I: A= -CH 2 -CH 2 -CH 2 -p 3 = -N(0H ) ,
On chauffe à reflus sous agitation, pendant une heure, 7,32 g de phé- noxazine avec 1,56 g d'amidure de sodium et 20 ml de toluène anhydre. On ajoute
EMI9.6
à ce moment 15 ml de toluène anhydre contenant en solution l'a-ehloro-Y-dimé- thylamino-propane préparé à partir de 7 g du chlorhydrate correspondant.
On chauffe à reflux sous agitation pendant deux heures; on refroidit
<Desc/Clms Page number 10>
ensuite et on traite la suspension avec 30 ml d'eau. Après décantation et sépa- ration des deux couches, on traite la phase aqueuse avec deux fois 20 m1) de ben- zène. Les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau et séchées.
Après évaporation du benzène et du toluène, le résidu est repris dans 100 ml d'éther de pétrole (éb.: 40-60 0); la matière insoluble est constituée de phénoxazine qui n'a pas réagi (environ 500 mg) et qui peut être récupérée. Après filtration, on évapore l'éther de pétrole et on distille le résidu sous près- sion réduite.
On obtient ainsi 6,3 g d'une huile bouillant vers 190 C sous 0,5 mm de mercure. On neutralise la base à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol absolu. Par addition d'éther éthylique, on précipite 5,85 g de chlorhydrate de 10-(Y-diméthylamino-propyl)-phénoxazine fondant entre 108 et 123 Ce Après recristallisation de l'acétone, on obtient le chlorhydrate puri- fié qui fond à 132-134 Co Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 2.
EMI10.1
Préparation du chlorhydrate de 10-(Y-dinéthylaminopropyl phénoxazine. fPormule . I : A = -CH2-CH CH2 ' B = - N(CH3)2.j
Si, dans l'exemple 1, onremplace l'amidure de sodium par 0,96 g d'hy- drure de sodium, on obtient dans les mêmes conditions 1 g de chlorhydrate de 10- (Y-diméthylaminopropyl)-phénoxazine fondant entre 102 et 112 C. Après recristal- lisation de l'acétone ou du mélange alcool/éther, on obtient le chlorhydrate pu- rifié qui fond à 132-134 00 Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 3.
EMI10.2
Préparation du chlorhydrate de 10-(a-diét laminoéthyl)-phénoxazine.
/'Formule T A = -,CHrOH-; B= ¯N( C2g5) 2 yi Si, dans l'exemple 1. on remplace l'a-chloro-Y-diméthylamino-propane par l'a-chloro-P-diéthylamino-éthane préparé à partir de 7 g du chlorhydra- te correspondant, on obtient 5,6 g d'un produit bouillant vers 190 C sous 1 mm de mercure. Après neutralisation à l'aide de la solution éthanolique d'acide chlorhydrique et addition d'éther éthylique, on cristallise 4,93 g de chlorhydrate de 10-(-diéthylaminoéthyl)-phénoxazine fondant à 167-169 C. Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 4.
EMI10.3
Préparation du chlorhydrate de 10-(-N-pyrrolidino-éthyl)-phénoxazine.
'Formule l : A = - OH2-OH2-; B - -N - Si, dans l'exemple 1, on remplace l'a-chloro-Y-diméthylamino-propane par 585 g de a -chloro--(N-pyrrolidino)-éthane, on recueille 3,61 g d'un produit bouillant vers 170 C sous une pression comprise entre 0,2 et 0,3 mm de mercure. Après neutralisation par la solution éthanolique d'acide chlorhy- drique et addition d'éther éthylique, on précipite 3,54 g d'un produit huileux.
Après plusieurs recristallisations du mélange alcool/éther, on obtient 2,570 g
EMI10.4
de chlorhydrate de 10i(fi-N-oyrrolidino-éthyl)-phénoxazine fondant entre 203 et 205 C. Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
<Desc/Clms Page number 11>
EXEMPLE5-
EMI11.1
Préparation du ch1orbydra.te de 10-rP-(N-morpholiiio)-êthyl)Jphênoxazine.
EMI11.2
Formul e I : A= JOH2-CH2- ; B = ¯ 2
EMI11.3
Si, dans l'exemple le on remplace 1'OE-ohloro-Y-diméthylaminopropane par 5,96 g d'a-ohlGro--(N-morpholino)-éthane, on recueille 3,22 g d'un produit bouillant vers 170 C sous 1 à 2 mm de mercure. Après neutralisation par la solu- tion éthanolique d'acide chlorhydrique et addition d'éther éthylique, on préci-
EMI11.4
pite le chlorhydrate de 10- ' P-(N-morpholino)-éthyl7 -phénoxazine impur se pré- sentant sous la forme d'une huile. Après plusieurs recristallisations du mélange alcool/éther, on obtient 1,1 g de chlorhydrate purifié fondant à 226-227 C.
Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 6.
EMI11.5
Préparations du succinate àoide et du picrate de 1o-(Y- diéthylamino-propyl)phénoxazine.
L 'Pormple 1 : A = -ci; 2- CH 2 -CH 2 -- B= -N(C2H5) .
Si, dans'l'exemple 1, on remplace l'a-chloro-'Y-diméthylaminorpropane par 6,42 g d'a-chloro-Y-diéthylaminopropane, on recueille 8,15 g d'une huile bouillant vers 190 C sous 1 mm de mercure. Après neutralisation à l'aide d'une
EMI11.6
quantité équimoléculaire d'acide succinique en solution dans de l'alcool absolu, on cristallise le succinate acide de 10-(Y-diéthylamino-propyl)-phénoxazine fon- dant entre 112 et 115 C.
De la même manière, on peut cristalliser le picrate de 10-(Y-diéthyla-
EMI11.7
mino-propyl)-hénoxazine qui est rouge et qui fond avec décomposition entre 138 et 142 C. 'Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 7.
EMI11.8
Préparation du chlorhydrate de 10- Y-(N-pZrrolidino)-propyl-7 -phénoxazine.
EMI11.9
('Formule I : A= - OH27OH2-CHr ; B - - Je
EMI11.10
Si, dans l'exemple 1, on remplace l'OE-chloro-Y-diméthylamino-propane par 6,03 g d'#-chloro-Y-(N#pyrrolidino)-propane, on recueille 9,12 g d'une huile bouillant vers 220 C sous 3 mm de mercure. Après neutralisation à l'aide de la solution éthanolique d'acide chlorhydrique et addition d'éther éthylique, on précipite 5,8 g,d'un produit impur. Après plusieurs recristallisations du mélange
EMI11.11
alcool/éther, on obtient 5,36 g de chlorhydrate de 10- Y-(N-pyrrolidiono)-pro-i pyl-7 -phénoxazine fondant à 162-163 C. Après nouvelle cristallisation, on ob- tient le même point de fusion.
EXEMPLE 8.
EMI11.12
Préparation du chlorhydrate de 10-,1! (N-pyrrolïdino)-(-méth.yl-propyl -phénoxa- zine.
EMI11.13
[Formule I : A 10< -CH2 CH - CH2 ; B= - ,OH3 Si, dans l'exemple 1, on remplace l'a-chloro-Y-diméthylamino-propane
EMI11.14
par I'#-ohloro-p-methyl-Y-(N-pyrrolidino)-propane préparé à partir de 8,8 g du chlorhydrate correspondant, on recueille 7 g d'un produit bouillant vers 200 C sous 0,8 mm de mercure. Après neutralisation à l'aide de la solution éthanolique d'acide chlorhydrique et addition d'éther éthylique, on précipite 7,2 g de chlor- hydrate.
-Après plusieurs recristallisations du mélange alcool/éther ou de l'acé-
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
tone, on obtient 6,5 g de chlorhydrate de 10-jC'Y-(N-pyrrolidino)-6-méthyl-pro- pyl-'¯,l -phénoxazine, fondant à 170-171 CQ Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 9.-
EMI12.2
Préparation du chlorhydrate de 10-(Y-diéthylamino--mêthylpropyl)-phénoxazine. ormu1e l : A = -CH 2-011-CH2- B-- -N(C2H5)2 CH3 Si, dans l'exemple le on remplace l'a-chloro-Y-dimêtbylamino-propane par l'cx-chloro-(3-méthyl-Y-diéthylamino-propane préparé à partir de 6,6 g du chlor- hydrate correspondant, on recueille 7,45 g d'un produit bouillant vers 190 C cous 0,5 mm de mercure. Après neutralisation à l'aide de la solution éthanoli- que d'acide chlorhydrique et addition d'éther éthylique, on obtient 7,39 g de
EMI12.3
chlorhydrate de 10-(Y-diéthylamino-p-méthyl-propyl)-phénoxazinee fondant entre 156 et 158 C. Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fu- sion.
EXEMPLE 10.
#####
EMI12.4
Préparation du picrate et du chlorhydratede 10-(-diméthylamino-proPYll-phénoxa- zine.
±'Formule I : A= -CH2 :-CH -CH3 ; B= -N(CH 3)2-7 Si, dans l'exemple 1, on remplace l'a-chloro-Y-diméthylamino-propane par l'a-diméthylamino--ch1oropropane obtenu à partir de 6,9 g de chlorhydrate correspondant, on recueille 7,56 g d'une huile bouillant entre 160 et 170 C sous 1 à 2 mm de mercure. Après neutralisation à l'aide d'une solution d'aoide picri- que dans le méthanol, on cristallise 5e29 g de picrate de 10-((3-diméthylamino-pro- pyl) -phénoxazine qui est rouge-orangé et qui fond avec décomposition à 154-155 C.
Le picrate peut être transformé en chlorhydrate correspondant par ex- traction de la base dans l'éther éthylique en milieu alcalin (LiOH). Après sé- chage et évaporation de l'éther, on recueille le produit distillant vers 200 C sous 5 mm de mercure. Après neutralisation par la solution éthanolique d'acide chlorhydrique et addition d'éther éthylique, on cristallise le chlorhydrate de
EMI12.5
10-(-dimétbtylaminopropyl)-phénoxe,zine qui est hygroscopique et fond entre 175 et 177 C. Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 11
EMI12.6
Préparation du picrate et du chlorhydrate de 10- -diét lamins- ro 1 - hénoxazine .
Formule 1 : A= -OH2-OH-CH 3; B= -N(C2H5) .
Si, dans l'exemple 1, on remplace l'cx-chloro-Y-diméthylamino-propane par 6,16 g d'a-dméthylamino--ohloropropane, on recueille 7,1 g d'un produit bouillant vers 180 C sous 1 mm de mercure. Après neutralisation à l'aide de la
EMI12.7
solution éthanolique d'acide chlorhydrique et addition déther éthylique, on pré- cipite 4,53 g de chlorhydrate de 10-($-diéthylamino-propyl)-phénoxazine impur qui fond entre 190 et 195 C.
Pour obtenir le picrate correspondant, les 4,53 g de chlorhydrate sont transformés en base par ajoute d'une solution d'hydroxyde de,sodium et ex- traits dans l'éther. Après séparation de l'extrait et évaporation de l'éther, le produit basique est dissous dans du méthanol et neutralisé à l'aide d'une so- lution méthanolique d'acide picrique. On cristallise ainsi 4,78 g de picrate de
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
10-(P-diéthylamino-propyl)-phénoxazine qui est jaune et qui fond avec décomposi- tion à 152-153 C.
On peut obtenir le chlorhydrate purifié à partir du picrate, de la manière suivante : aprèsextraction dans l'éther éthylique en présence d'hydro- xyde de lithium, l'extrait éthéré est séparé et séché. L'éther est évaporé et le résidu distillé sous pressionréduite Le distillat additionné de la solution éthanolique d'acide chlorhydrique donne le chlorhydrate de 10-(ss-diéthylamino- propyl)-phénoxazine qui fond à 208-210 la Après nouvelle cristallisation, on ob- tient le même point de fusion.
EXEMPLE 12.
EMI13.2
Préparation du picrate et du chlorhydrate de 10-(-diétb,ylamino-isopropyl)-phéno- xazine.
EMI13.3
formule I à -CH-CH2 ; B= -IJ(C2g5),.
CH3 Si, dans l'exemple 11, après la première cristallisation de chlorhy-
EMI13.4
drate de 10-(-diéthylamino-propyl)-phênoazine, on continue l'addition d'éther éthylique, on précipite 2,14 g de chlorhydrate de 10-(P-diéthylamino-isopropyl)- phénoxazine impur fondant entre 149 et 156 C.
En procédant comme il est décrit dans l'exemple 11, on obtient le pi- crate de 10-(-diéthylamino-isopropyl)-phénoxazine qui est rouge et qui fond avec décomposition à 152-15300. De même, on obtient le chlorhydrate de 10-(- diéthylamino-isopropyl)-phénoxazine qui fond à 162-164 C. Après nouvelle cristal- lisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 13,
EMI13.5
Préparation du chlorhydrate de 10-((3-diéth,ylamino-prop,yl)-phénoxa.zine.
['Formule I A= -CH-CH-CH ; B= -N(C2H5)2].
On chauffe à reflux sous agitation, pendant une heure, 29,2 g de phé- noxazine avec 6,4 g d'amidure de sodium et 80 ml de toluène anhydre. Après re- froidissement, on ajoute 10 g d'oxyde de propylène dissous dans 30 ml de toluène anhydre et le mélange est agité pendant 3 heures. On filtre ensuite et la solu- tion est lavée avec 50 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extrai- te deux fois avec 50 ml de benzène et les solutions organiques réunies sont la- vées à l'eau et séchées. On évapore alors le solvant et on distille le résidu
EMI13.6
sous 0,5 mm de mercure. On recueille 30,4 g de 10-(j3-hydrosy-propyl)-phénoxazi- ne distillant à 195 C et fondant entre 95 et 9800.
Le produit obtenu est additionné de 40 ml de pyridine et de 25 g de chlorure de p.-toluène-sulfonyle dissous dans 30 ml de pyridine. L'addition de la solution pyridinique doit s'effectuer lentement (1/2 heure), sous agitation et sous refroidissement dans l'eau glacée. Après la fin de l'addition du chloru- re acide, on continue encore à agiter pendant deux heures. Le produit est ensui- te essoré, lavé à l'eau et séché. On ôbtient ainsi 44 g de p.-toluène sulfonate
EMI13.7
de P-Za-(10-phénozazinyl)- -propyle, fondant entre 136 et 13$oC A 3 g de p.-toluène sulfonate de -a-(10-phénoxazirpl,) ,r -propyle, on ajoute 3 g de diéthylamine dissoute dans 30 ml de n-propanol. On chauffe pen- dant 48 heures à 120 C.
Le n-propanol est alors évaporé et l'acide po-toluène sulfonique est mis en solution par addition de soude caustique aqueuse à 10%.
La base organique est extraite avec de l'éther éthylique, l'extrait est séparé et on réextrait ensuite sous forme de chlorhydrate avec une solution d'acide ohlorhydrique 1,2No Après séparation de la couche aqueuse, on extrait une nou-
<Desc/Clms Page number 14>
velle fois avec de l'éther éthylique en milieu alcalin. L'extrait éthéré est la- vé et séché et le solvant évaporé. On neutralise le produit par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol absolu. Par addition ultérieure d'éther éthylique, on précipite 0,75 g d'un produit impur fondant entre 197 et 204 C. Par recristallisation de l'éthanol absolu, on obtient 0,3 g de chlorhy- drate de 10-(ss-diéthylamino-propyl)-phénoxazine fondant entre 208 et 211 C.
Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
Ce produit ne donne pas de dépression cryoscopique avec le chlorhy- drate obtenu dans l'exemple 11.
EXEMPLE 14.
'Préparation du chlorhydrate de 10- [ss-(N-pyrrolidino)-propyl] -phénoxazine.
EMI14.1
formule I : A =-CH 2 -CH-CH e ; B = -N( -1 J'
Si, dans l'exemple 13,on remplace les 3 g de diéthylamine par 3 g de - pyrrolidine, on obtient, après neutralisation à l'aide de la solution éthanoli- que d'acide chlorhydrique et addition d'éther éthylique, 0,4 g de chlorhydrate de 10-[ss-(N-pyrrolidino)-propyl] -phénoxazine fondant entre 198 et 201 C. Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 15, Préparation du chlorhydrate de 10- [#-(N-pipéridino)-propyl]-phénoxazine.
EMI14.2
(Formule 1 : A= -CH2-CH2-CH2- B= -N"### .
. On chauffe à reflux, sous agitation, pendant neuf heures, 14,6 g de phénoxazine avec 2,8 g d'amidure de sodium et 40 ml de toluène anhydre. Après refroidissement, on ajoute 14,4 g de -bromo-propionate d'éthyle en refroidis- sant le mélange et on laisse réagir pendant quatre heures à température ordinai- re. On chauffe ensuite à reflux pendant 1/2 heure. Après refroidissement, on lave à l'eau et la phase aqueuse décantée est extraite deux fois avec 20 ml de benzène. Les solutions organiques sont réunies, lavées à l'eau et séchées et on évapore ensuite le solvant.
Le résidu est extrait avec de l'éther de pétrole. Par filtration, on isole 5,5 g d'insoluble constitué par de la phénoxazine qui n'a pas réagi. Par distillation sous 2 mm de mercure, on recueille vers 210 C, 1,3 g de ss-(10-phé- noxazinyl) -propionate d'éthyleo Ce dernier produit est dissous dans 40 ml d'é- ther éthylique anhydre et transformé en alcool correspondant par une solution de 1,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 60 ml d'éther éthylique anhy- dre. On chauffe à reflux pendant deux heures.
Après refroidissement à température ordinaire, on décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium avec un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique. On traite ensuite avec de l'éther éthylique saturé d'eau et on alcalinise avec une solution aqueuse de soude caustique. On sépare la couche éthérée, on lave à l'eau, on sèche et on évapore le solvant. Par distillation du résidu, on recueille 4,54 g de 10 -(Y-hydroxy-propyl)-phénoxazine bouillant vers 200 C sous 0,8 mm de meroureo
A ce dernier produit que l'on dissout dans 6 ml de pyridine, on ajoute lentement (en 1/2 heure), sous agitation et en refroidissant dans l'eau glacée, 3,8 g de chlorure de p.-toluène sulfonyle dans 5 ml de pyridine.
On continue encore à agiter pendant deux heures après l'addition du réactif. Après essorage et séchage, on obtient 4,6 g de produit brut. Cristallisé de l'éthanol absolu, ce dernier fournit 1,7 g de po-toluène sulfonate de #-[[alpha]-(10-phénoxazinyl)] - propyle fondant à 52-54 C et à 158 C.
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
Au pa-toluène sulfonate de Y a-(10-phênoxazinyl propyle obtenu ci-avant, on ajoute 2,16 g de pipéridine dans 15 ml d'alcool n-propylique et on chauffe à 100-110 C pendant 48 heureso On continue alors comme il est décrit dans l'exemple 13o On obtient ainsi, en première cristallisation, par addition d'éther éthylique, 1,2 g d'un produit fondant entre 160 et 170 C.
Après plu - sieurs recristallisations du mélange alcool/éther, on obtient le 10- [#-(N-pi- péridino)-propyl] -phénoxazine qui fond à 197 Ce Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 16
EMI15.2
Préparation du chlorhydrate de 10- '(-(N(pyrrolidino)-propZl-7 phénoxazine.
EMI15.3
[""Formule I : A= - cH-cH-cH- ; B= ¯ N-<=J ::
On dissout 1,01 g de sodium dans 40 ml d'ammoniac liquide additionné d'un cristal de nitrate ferriqueo On ajoute ensuite 7,32 g de phénoxazine. On agite pendant 1/4 d'heure avant d'ajouter, lentement et sous agitation, 6,3 g
EMI15.4
d'a-'bromo-'Y-chloro-propans qu'on laisse encore réagir 1/2 heure après avoir lais- sé évaporer l'ammoniac à température ordinaire.
On traite le résidu à l'eau et on extrait avec de l'éther éthylique.
L'éther est lavé, séché et évaporé et le résidu est additionné de 25 ml de toluè- ne anhydre; d'un peu de poudre de cuivre et de 5968 g de pyrrolidine. On chauffe à 100-110 C pendant 48 heures. Après refroidissement, on lave avec de l'eau et, après séparation de la solution toluénique, la phase aqueuse est extraite avec de l'éther éthylique et les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées et évaporées.
Par distillation du résidu sous 0,5 mm de mercure, on re- cueille, vers 190 0, 7,6 g de produit basique qui est transformé en chlorhydrate par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol absolu. On ob- tient ainsi 6,8@g de chlorhydrate de 10- [Y-(N-pyrrolidino)-propylj -phénoxazine fondant à 160-162 C. Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
Ce produit ne donne pas de dépression cryoscopique avec le produit ob- tenu dans l'exemple 7.
EXEMPLE 17.-
EMI15.5
Préparation du chlorhydrate de 10- [Y-(N-pipéridino)-propyl] -phénoxazine.
EMI15.6
[Formule I : A = -CH2 CH2-CH2 ; B -N
Sidans l'exemple 16, on remplace la pyrrolidine par 6,8 g de pipé- ridine, on recueille vers 220 C sous 2,5 mm de mercure, 9,5 g de baseo Par ad- dition ultérieure de la solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol absolu, on
EMI15.7
obtient 8,65 g de chlorhydrate de 10-[Y-(N-pipéridino)-propyl J -phénoxazine qui fond à 197-199 C. Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
Ce produit ne donne pas de dépression cryoscopique avec le produit obtenu dans l'exemple 15.
EXEMPLE 18.
EMI15.8
Préparation du chlorhydrate de 10- [ Y-(dî-n-propylamino)-Propyl]¯-phénoxazine.
[Formule I : A = - CH2 CH2 CH2 ; B = -N(OH 2 -CH 2 -CH ) 3 2
Si, dans l'exemple 16, on remplace la pyrrolidine par 8,08 g de di- n-propylamine, on recueille, vers 210 C sous 1 mm de mercure, 8,40 g de base.
Par addition ultérieure de la solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol abso-
<Desc/Clms Page number 16>
lu, on obtient un produit impur qui, recristallisé de l'acétone, fournit 5,93 g
EMI16.1
de chlorhydrate de 10- j 1'-(di-n-propylamino)-propyl -phénoxazine qui fond à 152-153 Co Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 19.-
EMI16.2
Préparation du chlorhydrate de 10- 'Y- N-morpholino -pro 1)- hénoxazineo
EMI16.3
/Formule I : ze- -CE -CE -CE - B= -N,- 0 J.
Si, dans l'exemple 16, on remplace la pyrrolidine par 6,96 g de mor- pholine, on obtient 8,1 g de base distillant vers 230 C sous 1 mm de mercure.
Par addition de la solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol absolu, on ob- tient 5,45 g de chlorhydrate de 10- [Y-(N-morpholino)-propyl j -phénoxazine qui fond à 195-196 Co Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
REVENDICATIONS.
1. - A titre de nouveaux composés, les dérivés de la phénoxazine de formule générale:
EMI16.4
dans laquelle A désigne un radical hydrocarboné aliphatique, saturé ou non, di- valent, à chaîne droite ou ramifiée contenant au moins deux atomes de carbone, B désigne un groupement monovalent mono- ou di-alkylamino- dans lequel les radi- caux alkyle identiques ou non renferment 1 à 5 atomes de carbone, soit un reste monovalent d'amine cyclique non aromatique monoazotée, le nombre total d'atomes de carbone contenus dans les groupes. A et B étant d'au moins 5, ainsi que les sels dérivés d'ammonium quaternaire et composés d'addition de ces dérivés de la phénoxazine.