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EMI1.1
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La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la phé- noxazine et à leurs procédés de préparation.
Les nouveaux dérivés faisant l'objet de la présente invention répon- dent à la formule générale suivantes
EMI2.1
Dans la formule (I), A représente un radical hydrocarboné aliphati- que saturé ou non, divalent à chaîne droite ou ramifiée, contenant au moins deux atomes de carbone, B représente soit un groupement monovalent mono- ou di- alkylamino- dans lequel les radicaux alkyle identiques ou non renferment 1 à 5 atomes de carbone, soit un reste monovalent d'amine cyclique non aromatique mono- azotée;
le nombre total d'atomes de carbone contenus dans A et B étant au moins 50
L'invention concerne non seulement les bases répondant à la formule générale donnée ci-avant, mais également leurs sels notamment avec d.es acides thérapeutiquement acceptables, leurs dérivés d'ammonium quaternaire et leurs com- posés d'addition. Comme acides thérapeutiquement acceptables, on peut citer les acides chlorhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, oxalique, citrique, méthane sulfonique et éthane sulfonique; comme sels d'ammonium quaternaire, on peut citer par exemple, le chloro-, bromo- ou iodo-méthylate ou êthylate et le chloro- ou bromo-benzylate ou allylate ;
lechloro- et le bromo-théophyllinate constituent des exemples de composés d'addi- tiono
Les nouveaux composés de formule (I) faisant l'objet de la présente invention peuvent être préparés de façons diverses. En principe, la méthode con- siste à faire réagir la phénoxazine de formule:
EMI2.2
avec un composé pouvant substituer directement l'atome d'hydrogène porté par l'a- tome d'azote en position 10 par l'ensemble des groupements A-B indiqués dans la formule (I).
Cette réaction peut également s'effectuer en plusieurs stadeso Ainsi, on peut d'abord faire réagir la phénoxazine avec un composé contenant le groupe- ment A et ensuite le produit obtenu avec un composé contenant le groupe B, les composés contenant les groupements A et B présentant alors des groupements suscep- tibles de réagir entre euxo La substitution éventuelle dans les groupements A et B peut être obtenue à des stades divers de la préparationo
D'une manière plus particulières les nouveaux composés suivant l'in- vention peuvent être obtenus par un procédé selon l'un quelconque des schémas de
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réaction indiqués ci-après sous A et Bo
EMI3.1
Dans ce schéma de réaction,
X est un atome d'halogène et, de préférence, de chlore;
A représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou non, divalent, à chaîne droite ou ramifiée, contenant au moins deux atomes de carbone; Y- ; -N Y' - représente le groupement B susindiqué, c'est-à-dire soit un groupement monovalent mono- ou di-alkylamino-dans lequel les radicaux alkyle identiques ou non renferment 1 à 5 atomes de carbone, soit un reste monovalent d'amine cycli- que non aromatique monoazotée, le nombre total d'atomes de carbone contenus dans
A et B étant au moins 5.
La réaction suivant le schéma donné ci-dessus s'opère sous l'action de la chaleur, en présence d'un agent de condensation alcalin, tel qu'un métal alcalin ou un composé d'un métal alcalin, tel que l'hydroxyde, l'amidure, l'hy- drure, l'oxyde, l'alcoolate ou tout autre composé généralement connu comme appar- tenant à ce groupe d'agents de condensation, et plus particulièrement le sodium métallique, l'amidure, l'hydrure et l'oxyde de sodium, l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le tertiobutylate de sodium, le butyllithium et le phényllithium.
On opère, de préférence, en présence d'un solvant. Parmi les solvants utilisables, on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs le benzène, le to- luène ou le :xylène. Y--@
Il est avantageux d'utiliser l'halogénure d'aminoalcool (X-A-N Y' - @) sous forme de base libre en solution, par exemple dans le benzène, le toluène ou le xylène. La réaction peut également s'opérer avec un sel d'halogénure d'amino-
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alcool, mais dans ce casune plus grande quantité d'agent de condensation est nécessaire de façon à neutraliser l'acide provenant du sel utilisé.
,Dans le cas où A est une chaîne ramifiée ou disymétrique, comme par exemple
EMI4.1
il peut y avoir transposition au cours de la réaction. Cette transposition est analogue à celle décrite dans le cas de la réaction du diméthylamino-halogéno- propane avec le nitrile diphénylacétique SCHULTZ, ROBB et SPRAGUE, J.A.C.S.
69, 188 (1947)-- ,ou avec la phénothiazine [CARPENTIER, Compt. Rend. Ac. Sci.
225, 306 (19471,la La structure de certains de ces produits est prouvée par la synthèse non équivoque décrite sous B cira par exemple R. DAHLBOM, Acta Chem.
Scand. 3 247 (1949) .
La réaction d'obtention de la 10-(-diméthylamino-propyl)-phénoxazine au départ de phénoxazine et d'[alpha]-chloro-#-diméthylamino-propane par le procédé dé- crit ci-avant peut se schématiser comme suit-.
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Dans ce schéma: A est un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou non, divalent,à chaîne droi- te ou ramidifée, contenant au moins deux atomes de carbone; X est un halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique tel qu'un grou- pement p.toluène sulfonate;
Y--' -N ' est, soit un groupement mouovalent mono- ou di-alkylamino- dans le-
Y'-' quel les radicaux alkyle identiques ou non renferment 1 à 5 atomes de carbone, soit un reste monovalent d'amine cyclique non aromatique monoazotée.
La réaction suivant le schéma donné ci-avant s'opère sous l'action de la chaleur et éventuellement en présence d'un solvant (comme, à titre d'exem- ples non limitatifs, le benzène, le toluène, le xylène ou les alcools) éventuel- lement en présence d'un catalyseur, comme par exemple la poudre de cuivre.
La réaction d'obtention de 10-(Y-pyrrolidino-propyl)-phénoxazine au départ de 10-(#-chloro-propyl)phénoxazine et de pyrrolidine par le procédé évo- qué ci-avant peut se schématiser comme suit :
EMI5.1
Certains dérivés de phénoxazine intermédiaires (V) employés dans la réaction schématisée en (B) peuvent être obtenus par l'une des deux méthodes décrites ci-après:
EMI5.2
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où n = 2, 3, etc ...
La réaction s'opère dans l'ammoniac liquéfié, en présence d'un agent de condensation, comme, par exempleun métal alcalin qui est transformé en ami- dure correspondant au sein du milieu réactionnel.
Ainsi, pour obtenir de la 10-(Y-ohloro-propyl)-phénoxazine par le pro- cédé défini ci-avant, on fait réagir de l'a-bromo-Y-chloro-propane sur de la phénoxazine, selon le schéma suivants
EMI6.1
2) Les dérivés de formule générale:
EMI6.2
où A est un radical hydrocarboné aliphatique, divalent, à chaîne droite ou ra- mifiée contenant au moins 2 atomes de carbone réagissant, en solution et sous l'action de la chaleur, avec des composés appartenant à la classe des dérivés
EMI6.3
halogénés du phosphore, comme les PC139 pBr39 P015e OP013> et les chlorures aci- des, comme le chlorure de thionyle et le chlorure de p.-toluène-sulfonyle, pour donner des dérivés de la phénoxazine (V) utilisables dans la réaction schémati- sée en B plus haut
Ainsi,
pour obtenir du po-toluène sulfonate de Y- a-(10-phénoxa-
EMI6.4
zinylpropyle9 on peut faire réagir de la 10-(Y-hydroicy-propyl)-phénoxazïne avec
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du chlorure de P.-toluène-sulfonyle selon le schéma suivant:
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Les dérivés alcooliques de la phénoxazine de formule VII dont il est question ci-dessus peuvent être obtenus en suivant l'un ou l'autre des modes opératoires suivants: 1 ) Sous l'action de la chaleur et éventuellement en présence d'un solvant con- venable, la phénoxazine (II) réagit avec les chlorhydrines ou les époxydes d'al- kylène, ces composés pouvant être substitués ou non, pour donner des alcools (VII) du type indiqué dans le schéma de réaction. La réaction s'effectue, de préférence, en présence d'un agent de condensation alcalin du type classique.
Ainsi, pour obtenir de la 10-(ss-hydroxy-propyl)-phénoxazine, on peut faire réagir de l'oxyde de propylène sur de la phénoxazine selon le schéma sui- vant :
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2 ) Les esters du type ci-après,.
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A' a la signification indiquée plus haut pour A; R est un radical monovalent alkyle, aryle ou arylalkyle, sont aisément transfor- més en alcools (VII) correspondants par réduction, par exemple par l'hydrure :de lithium et d'aluminium en présence d'un solvant anhydre.
Ainsi, pour préparer, par le procédé évoqué ci-avant, de la 10-(Y-
EMI8.2
hydroy-propyl-phénoazine9 on peut faire réagir du fi-(10-phénoxazinyl)-propio- nate d'éthyle avec de l'hydrure d'aluminium et de lithium selon le schéma sui-
EMI8.3
vant: + LiAlH4 #### N CH2-0H2-COOC2H5 0 CH2-0H2-CH20H
Les esters de formule générale (VIII) peuvent être synthétisés en faisant réagir, par exemple, la phénoxazine aveo un halogéno-ester ou encore, en faisant, par exemple, réagir avec un cyanure alcalin un composé du type suivant:
EMI8.4
où A est un radical hydrocarboné aliphatique divalent, à chaîne droite ou ramifiée contenant au moins 2 atomes de carbone;
X est un halogène ou un reste po-toluène sulfonateo
Le nitrile obtenu de cette façon donne l'ester correspondant par al- coolyse en milieu acide
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Ainsi, pour obtenir le fi-(10-phénoxazinyl) propionate d'éthyle par le premier des deux procédés évoqués ci-avant, on peut faire réagir de la phé-
EMI9.2
noxazine avec du P#bromo-propionate d'éthyle, selon le schéma suivant:
EMI9.3
Les dérivés de la phénoxazine où A représente une chaîne ramifiée comme
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possèdent un atome de carbone asymétrique et peuvent exister sous forme racémi- que ou sous forme optiquement active. Les dérivés optiquement actifs peuvent être obtenus par certaines méthodes décrites ci-dessus, en utilisant des matiè- res premières optiquement actives.
Ils peuvent également être préparés à par- tir des produits racémiques par résolution optique.
Les nouveaux dérivés de la phénoxazine faisant l'objet de la présen- te invention possèdent des propriétés pharmacodynamiques précieuses qui les ren- dent utilisables comme potentiateurs des anesthésiques généraux et des analgé- siques, et également comme déconnecteurs du système nerveux végétatif.
Les détails des opérations dont il est question ci-avant apparaîtront dans les exemples illustratifs et non limitatifs décrits ci-après.
EXEMPLE 1.
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Préparation du chlorh.ydrate de 10-(Y-diméthylaminopropyl)-phénoxazine.
--Pormule I: A= -CH 2 -CH 2 -CH 2 -p 3 = -N(0H ) ,
On chauffe à reflus sous agitation, pendant une heure, 7,32 g de phé- noxazine avec 1,56 g d'amidure de sodium et 20 ml de toluène anhydre. On ajoute
EMI9.6
à ce moment 15 ml de toluène anhydre contenant en solution l'a-ehloro-Y-dimé- thylamino-propane préparé à partir de 7 g du chlorhydrate correspondant.
On chauffe à reflux sous agitation pendant deux heures; on refroidit
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ensuite et on traite la suspension avec 30 ml d'eau. Après décantation et sépa- ration des deux couches, on traite la phase aqueuse avec deux fois 20 m1) de ben- zène. Les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau et séchées.
Après évaporation du benzène et du toluène, le résidu est repris dans 100 ml d'éther de pétrole (éb.: 40-60 0); la matière insoluble est constituée de phénoxazine qui n'a pas réagi (environ 500 mg) et qui peut être récupérée. Après filtration, on évapore l'éther de pétrole et on distille le résidu sous près- sion réduite.
On obtient ainsi 6,3 g d'une huile bouillant vers 190 C sous 0,5 mm de mercure. On neutralise la base à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol absolu. Par addition d'éther éthylique, on précipite 5,85 g de chlorhydrate de 10-(Y-diméthylamino-propyl)-phénoxazine fondant entre 108 et 123 Ce Après recristallisation de l'acétone, on obtient le chlorhydrate puri- fié qui fond à 132-134 Co Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 2.
EMI10.1
Préparation du chlorhydrate de 10-(Y-dinéthylaminopropyl phénoxazine. fPormule . I : A = -CH2-CH CH2 ' B = - N(CH3)2.j
Si, dans l'exemple 1, onremplace l'amidure de sodium par 0,96 g d'hy- drure de sodium, on obtient dans les mêmes conditions 1 g de chlorhydrate de 10- (Y-diméthylaminopropyl)-phénoxazine fondant entre 102 et 112 C. Après recristal- lisation de l'acétone ou du mélange alcool/éther, on obtient le chlorhydrate pu- rifié qui fond à 132-134 00 Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 3.
EMI10.2
Préparation du chlorhydrate de 10-(a-diét laminoéthyl)-phénoxazine.
/'Formule T A = -,CHrOH-; B= ¯N( C2g5) 2 yi Si, dans l'exemple 1. on remplace l'a-chloro-Y-diméthylamino-propane par l'a-chloro-P-diéthylamino-éthane préparé à partir de 7 g du chlorhydra- te correspondant, on obtient 5,6 g d'un produit bouillant vers 190 C sous 1 mm de mercure. Après neutralisation à l'aide de la solution éthanolique d'acide chlorhydrique et addition d'éther éthylique, on cristallise 4,93 g de chlorhydrate de 10-(-diéthylaminoéthyl)-phénoxazine fondant à 167-169 C. Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 4.
EMI10.3
Préparation du chlorhydrate de 10-(-N-pyrrolidino-éthyl)-phénoxazine.
'Formule l : A = - OH2-OH2-; B - -N - Si, dans l'exemple 1, on remplace l'a-chloro-Y-diméthylamino-propane par 585 g de a -chloro--(N-pyrrolidino)-éthane, on recueille 3,61 g d'un produit bouillant vers 170 C sous une pression comprise entre 0,2 et 0,3 mm de mercure. Après neutralisation par la solution éthanolique d'acide chlorhy- drique et addition d'éther éthylique, on précipite 3,54 g d'un produit huileux.
Après plusieurs recristallisations du mélange alcool/éther, on obtient 2,570 g
EMI10.4
de chlorhydrate de 10i(fi-N-oyrrolidino-éthyl)-phénoxazine fondant entre 203 et 205 C. Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
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EXEMPLE5-
EMI11.1
Préparation du ch1orbydra.te de 10-rP-(N-morpholiiio)-êthyl)Jphênoxazine.
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Formul e I : A= JOH2-CH2- ; B = ¯ 2
EMI11.3
Si, dans l'exemple le on remplace 1'OE-ohloro-Y-diméthylaminopropane par 5,96 g d'a-ohlGro--(N-morpholino)-éthane, on recueille 3,22 g d'un produit bouillant vers 170 C sous 1 à 2 mm de mercure. Après neutralisation par la solu- tion éthanolique d'acide chlorhydrique et addition d'éther éthylique, on préci-
EMI11.4
pite le chlorhydrate de 10- ' P-(N-morpholino)-éthyl7 -phénoxazine impur se pré- sentant sous la forme d'une huile. Après plusieurs recristallisations du mélange alcool/éther, on obtient 1,1 g de chlorhydrate purifié fondant à 226-227 C.
Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 6.
EMI11.5
Préparations du succinate àoide et du picrate de 1o-(Y- diéthylamino-propyl)phénoxazine.
L 'Pormple 1 : A = -ci; 2- CH 2 -CH 2 -- B= -N(C2H5) .
Si, dans'l'exemple 1, on remplace l'a-chloro-'Y-diméthylaminorpropane par 6,42 g d'a-chloro-Y-diéthylaminopropane, on recueille 8,15 g d'une huile bouillant vers 190 C sous 1 mm de mercure. Après neutralisation à l'aide d'une
EMI11.6
quantité équimoléculaire d'acide succinique en solution dans de l'alcool absolu, on cristallise le succinate acide de 10-(Y-diéthylamino-propyl)-phénoxazine fon- dant entre 112 et 115 C.
De la même manière, on peut cristalliser le picrate de 10-(Y-diéthyla-
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mino-propyl)-hénoxazine qui est rouge et qui fond avec décomposition entre 138 et 142 C. 'Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 7.
EMI11.8
Préparation du chlorhydrate de 10- Y-(N-pZrrolidino)-propyl-7 -phénoxazine.
EMI11.9
('Formule I : A= - OH27OH2-CHr ; B - - Je
EMI11.10
Si, dans l'exemple 1, on remplace l'OE-chloro-Y-diméthylamino-propane par 6,03 g d'#-chloro-Y-(N#pyrrolidino)-propane, on recueille 9,12 g d'une huile bouillant vers 220 C sous 3 mm de mercure. Après neutralisation à l'aide de la solution éthanolique d'acide chlorhydrique et addition d'éther éthylique, on précipite 5,8 g,d'un produit impur. Après plusieurs recristallisations du mélange
EMI11.11
alcool/éther, on obtient 5,36 g de chlorhydrate de 10- Y-(N-pyrrolidiono)-pro-i pyl-7 -phénoxazine fondant à 162-163 C. Après nouvelle cristallisation, on ob- tient le même point de fusion.
EXEMPLE 8.
EMI11.12
Préparation du chlorhydrate de 10-,1! (N-pyrrolïdino)-(-méth.yl-propyl -phénoxa- zine.
EMI11.13
[Formule I : A 10< -CH2 CH - CH2 ; B= - ,OH3 Si, dans l'exemple 1, on remplace l'a-chloro-Y-diméthylamino-propane
EMI11.14
par I'#-ohloro-p-methyl-Y-(N-pyrrolidino)-propane préparé à partir de 8,8 g du chlorhydrate correspondant, on recueille 7 g d'un produit bouillant vers 200 C sous 0,8 mm de mercure. Après neutralisation à l'aide de la solution éthanolique d'acide chlorhydrique et addition d'éther éthylique, on précipite 7,2 g de chlor- hydrate.
-Après plusieurs recristallisations du mélange alcool/éther ou de l'acé-
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tone, on obtient 6,5 g de chlorhydrate de 10-jC'Y-(N-pyrrolidino)-6-méthyl-pro- pyl-'¯,l -phénoxazine, fondant à 170-171 CQ Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 9.-
EMI12.2
Préparation du chlorhydrate de 10-(Y-diéthylamino--mêthylpropyl)-phénoxazine. ormu1e l : A = -CH 2-011-CH2- B-- -N(C2H5)2 CH3 Si, dans l'exemple le on remplace l'a-chloro-Y-dimêtbylamino-propane par l'cx-chloro-(3-méthyl-Y-diéthylamino-propane préparé à partir de 6,6 g du chlor- hydrate correspondant, on recueille 7,45 g d'un produit bouillant vers 190 C cous 0,5 mm de mercure. Après neutralisation à l'aide de la solution éthanoli- que d'acide chlorhydrique et addition d'éther éthylique, on obtient 7,39 g de
EMI12.3
chlorhydrate de 10-(Y-diéthylamino-p-méthyl-propyl)-phénoxazinee fondant entre 156 et 158 C. Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fu- sion.
EXEMPLE 10.
#####
EMI12.4
Préparation du picrate et du chlorhydratede 10-(-diméthylamino-proPYll-phénoxa- zine.
±'Formule I : A= -CH2 :-CH -CH3 ; B= -N(CH 3)2-7 Si, dans l'exemple 1, on remplace l'a-chloro-Y-diméthylamino-propane par l'a-diméthylamino--ch1oropropane obtenu à partir de 6,9 g de chlorhydrate correspondant, on recueille 7,56 g d'une huile bouillant entre 160 et 170 C sous 1 à 2 mm de mercure. Après neutralisation à l'aide d'une solution d'aoide picri- que dans le méthanol, on cristallise 5e29 g de picrate de 10-((3-diméthylamino-pro- pyl) -phénoxazine qui est rouge-orangé et qui fond avec décomposition à 154-155 C.
Le picrate peut être transformé en chlorhydrate correspondant par ex- traction de la base dans l'éther éthylique en milieu alcalin (LiOH). Après sé- chage et évaporation de l'éther, on recueille le produit distillant vers 200 C sous 5 mm de mercure. Après neutralisation par la solution éthanolique d'acide chlorhydrique et addition d'éther éthylique, on cristallise le chlorhydrate de
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10-(-dimétbtylaminopropyl)-phénoxe,zine qui est hygroscopique et fond entre 175 et 177 C. Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 11
EMI12.6
Préparation du picrate et du chlorhydrate de 10- -diét lamins- ro 1 - hénoxazine .
Formule 1 : A= -OH2-OH-CH 3; B= -N(C2H5) .
Si, dans l'exemple 1, on remplace l'cx-chloro-Y-diméthylamino-propane par 6,16 g d'a-dméthylamino--ohloropropane, on recueille 7,1 g d'un produit bouillant vers 180 C sous 1 mm de mercure. Après neutralisation à l'aide de la
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solution éthanolique d'acide chlorhydrique et addition déther éthylique, on pré- cipite 4,53 g de chlorhydrate de 10-($-diéthylamino-propyl)-phénoxazine impur qui fond entre 190 et 195 C.
Pour obtenir le picrate correspondant, les 4,53 g de chlorhydrate sont transformés en base par ajoute d'une solution d'hydroxyde de,sodium et ex- traits dans l'éther. Après séparation de l'extrait et évaporation de l'éther, le produit basique est dissous dans du méthanol et neutralisé à l'aide d'une so- lution méthanolique d'acide picrique. On cristallise ainsi 4,78 g de picrate de
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10-(P-diéthylamino-propyl)-phénoxazine qui est jaune et qui fond avec décomposi- tion à 152-153 C.
On peut obtenir le chlorhydrate purifié à partir du picrate, de la manière suivante : aprèsextraction dans l'éther éthylique en présence d'hydro- xyde de lithium, l'extrait éthéré est séparé et séché. L'éther est évaporé et le résidu distillé sous pressionréduite Le distillat additionné de la solution éthanolique d'acide chlorhydrique donne le chlorhydrate de 10-(ss-diéthylamino- propyl)-phénoxazine qui fond à 208-210 la Après nouvelle cristallisation, on ob- tient le même point de fusion.
EXEMPLE 12.
EMI13.2
Préparation du picrate et du chlorhydrate de 10-(-diétb,ylamino-isopropyl)-phéno- xazine.
EMI13.3
formule I à -CH-CH2 ; B= -IJ(C2g5),.
CH3 Si, dans l'exemple 11, après la première cristallisation de chlorhy-
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drate de 10-(-diéthylamino-propyl)-phênoazine, on continue l'addition d'éther éthylique, on précipite 2,14 g de chlorhydrate de 10-(P-diéthylamino-isopropyl)- phénoxazine impur fondant entre 149 et 156 C.
En procédant comme il est décrit dans l'exemple 11, on obtient le pi- crate de 10-(-diéthylamino-isopropyl)-phénoxazine qui est rouge et qui fond avec décomposition à 152-15300. De même, on obtient le chlorhydrate de 10-(- diéthylamino-isopropyl)-phénoxazine qui fond à 162-164 C. Après nouvelle cristal- lisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 13,
EMI13.5
Préparation du chlorhydrate de 10-((3-diéth,ylamino-prop,yl)-phénoxa.zine.
['Formule I A= -CH-CH-CH ; B= -N(C2H5)2].
On chauffe à reflux sous agitation, pendant une heure, 29,2 g de phé- noxazine avec 6,4 g d'amidure de sodium et 80 ml de toluène anhydre. Après re- froidissement, on ajoute 10 g d'oxyde de propylène dissous dans 30 ml de toluène anhydre et le mélange est agité pendant 3 heures. On filtre ensuite et la solu- tion est lavée avec 50 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extrai- te deux fois avec 50 ml de benzène et les solutions organiques réunies sont la- vées à l'eau et séchées. On évapore alors le solvant et on distille le résidu
EMI13.6
sous 0,5 mm de mercure. On recueille 30,4 g de 10-(j3-hydrosy-propyl)-phénoxazi- ne distillant à 195 C et fondant entre 95 et 9800.
Le produit obtenu est additionné de 40 ml de pyridine et de 25 g de chlorure de p.-toluène-sulfonyle dissous dans 30 ml de pyridine. L'addition de la solution pyridinique doit s'effectuer lentement (1/2 heure), sous agitation et sous refroidissement dans l'eau glacée. Après la fin de l'addition du chloru- re acide, on continue encore à agiter pendant deux heures. Le produit est ensui- te essoré, lavé à l'eau et séché. On ôbtient ainsi 44 g de p.-toluène sulfonate
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de P-Za-(10-phénozazinyl)- -propyle, fondant entre 136 et 13$oC A 3 g de p.-toluène sulfonate de -a-(10-phénoxazirpl,) ,r -propyle, on ajoute 3 g de diéthylamine dissoute dans 30 ml de n-propanol. On chauffe pen- dant 48 heures à 120 C.
Le n-propanol est alors évaporé et l'acide po-toluène sulfonique est mis en solution par addition de soude caustique aqueuse à 10%.
La base organique est extraite avec de l'éther éthylique, l'extrait est séparé et on réextrait ensuite sous forme de chlorhydrate avec une solution d'acide ohlorhydrique 1,2No Après séparation de la couche aqueuse, on extrait une nou-
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velle fois avec de l'éther éthylique en milieu alcalin. L'extrait éthéré est la- vé et séché et le solvant évaporé. On neutralise le produit par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol absolu. Par addition ultérieure d'éther éthylique, on précipite 0,75 g d'un produit impur fondant entre 197 et 204 C. Par recristallisation de l'éthanol absolu, on obtient 0,3 g de chlorhy- drate de 10-(ss-diéthylamino-propyl)-phénoxazine fondant entre 208 et 211 C.
Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
Ce produit ne donne pas de dépression cryoscopique avec le chlorhy- drate obtenu dans l'exemple 11.
EXEMPLE 14.
'Préparation du chlorhydrate de 10- [ss-(N-pyrrolidino)-propyl] -phénoxazine.
EMI14.1
formule I : A =-CH 2 -CH-CH e ; B = -N( -1 J'
Si, dans l'exemple 13,on remplace les 3 g de diéthylamine par 3 g de - pyrrolidine, on obtient, après neutralisation à l'aide de la solution éthanoli- que d'acide chlorhydrique et addition d'éther éthylique, 0,4 g de chlorhydrate de 10-[ss-(N-pyrrolidino)-propyl] -phénoxazine fondant entre 198 et 201 C. Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 15, Préparation du chlorhydrate de 10- [#-(N-pipéridino)-propyl]-phénoxazine.
EMI14.2
(Formule 1 : A= -CH2-CH2-CH2- B= -N"### .
. On chauffe à reflux, sous agitation, pendant neuf heures, 14,6 g de phénoxazine avec 2,8 g d'amidure de sodium et 40 ml de toluène anhydre. Après refroidissement, on ajoute 14,4 g de -bromo-propionate d'éthyle en refroidis- sant le mélange et on laisse réagir pendant quatre heures à température ordinai- re. On chauffe ensuite à reflux pendant 1/2 heure. Après refroidissement, on lave à l'eau et la phase aqueuse décantée est extraite deux fois avec 20 ml de benzène. Les solutions organiques sont réunies, lavées à l'eau et séchées et on évapore ensuite le solvant.
Le résidu est extrait avec de l'éther de pétrole. Par filtration, on isole 5,5 g d'insoluble constitué par de la phénoxazine qui n'a pas réagi. Par distillation sous 2 mm de mercure, on recueille vers 210 C, 1,3 g de ss-(10-phé- noxazinyl) -propionate d'éthyleo Ce dernier produit est dissous dans 40 ml d'é- ther éthylique anhydre et transformé en alcool correspondant par une solution de 1,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 60 ml d'éther éthylique anhy- dre. On chauffe à reflux pendant deux heures.
Après refroidissement à température ordinaire, on décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium avec un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique. On traite ensuite avec de l'éther éthylique saturé d'eau et on alcalinise avec une solution aqueuse de soude caustique. On sépare la couche éthérée, on lave à l'eau, on sèche et on évapore le solvant. Par distillation du résidu, on recueille 4,54 g de 10 -(Y-hydroxy-propyl)-phénoxazine bouillant vers 200 C sous 0,8 mm de meroureo
A ce dernier produit que l'on dissout dans 6 ml de pyridine, on ajoute lentement (en 1/2 heure), sous agitation et en refroidissant dans l'eau glacée, 3,8 g de chlorure de p.-toluène sulfonyle dans 5 ml de pyridine.
On continue encore à agiter pendant deux heures après l'addition du réactif. Après essorage et séchage, on obtient 4,6 g de produit brut. Cristallisé de l'éthanol absolu, ce dernier fournit 1,7 g de po-toluène sulfonate de #-[[alpha]-(10-phénoxazinyl)] - propyle fondant à 52-54 C et à 158 C.
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
Au pa-toluène sulfonate de Y a-(10-phênoxazinyl propyle obtenu ci-avant, on ajoute 2,16 g de pipéridine dans 15 ml d'alcool n-propylique et on chauffe à 100-110 C pendant 48 heureso On continue alors comme il est décrit dans l'exemple 13o On obtient ainsi, en première cristallisation, par addition d'éther éthylique, 1,2 g d'un produit fondant entre 160 et 170 C.
Après plu - sieurs recristallisations du mélange alcool/éther, on obtient le 10- [#-(N-pi- péridino)-propyl] -phénoxazine qui fond à 197 Ce Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 16
EMI15.2
Préparation du chlorhydrate de 10- '(-(N(pyrrolidino)-propZl-7 phénoxazine.
EMI15.3
[""Formule I : A= - cH-cH-cH- ; B= ¯ N-<=J ::
On dissout 1,01 g de sodium dans 40 ml d'ammoniac liquide additionné d'un cristal de nitrate ferriqueo On ajoute ensuite 7,32 g de phénoxazine. On agite pendant 1/4 d'heure avant d'ajouter, lentement et sous agitation, 6,3 g
EMI15.4
d'a-'bromo-'Y-chloro-propans qu'on laisse encore réagir 1/2 heure après avoir lais- sé évaporer l'ammoniac à température ordinaire.
On traite le résidu à l'eau et on extrait avec de l'éther éthylique.
L'éther est lavé, séché et évaporé et le résidu est additionné de 25 ml de toluè- ne anhydre; d'un peu de poudre de cuivre et de 5968 g de pyrrolidine. On chauffe à 100-110 C pendant 48 heures. Après refroidissement, on lave avec de l'eau et, après séparation de la solution toluénique, la phase aqueuse est extraite avec de l'éther éthylique et les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées et évaporées.
Par distillation du résidu sous 0,5 mm de mercure, on re- cueille, vers 190 0, 7,6 g de produit basique qui est transformé en chlorhydrate par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol absolu. On ob- tient ainsi 6,8@g de chlorhydrate de 10- [Y-(N-pyrrolidino)-propylj -phénoxazine fondant à 160-162 C. Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
Ce produit ne donne pas de dépression cryoscopique avec le produit ob- tenu dans l'exemple 7.
EXEMPLE 17.-
EMI15.5
Préparation du chlorhydrate de 10- [Y-(N-pipéridino)-propyl] -phénoxazine.
EMI15.6
[Formule I : A = -CH2 CH2-CH2 ; B -N
Sidans l'exemple 16, on remplace la pyrrolidine par 6,8 g de pipé- ridine, on recueille vers 220 C sous 2,5 mm de mercure, 9,5 g de baseo Par ad- dition ultérieure de la solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol absolu, on
EMI15.7
obtient 8,65 g de chlorhydrate de 10-[Y-(N-pipéridino)-propyl J -phénoxazine qui fond à 197-199 C. Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
Ce produit ne donne pas de dépression cryoscopique avec le produit obtenu dans l'exemple 15.
EXEMPLE 18.
EMI15.8
Préparation du chlorhydrate de 10- [ Y-(dî-n-propylamino)-Propyl]¯-phénoxazine.
[Formule I : A = - CH2 CH2 CH2 ; B = -N(OH 2 -CH 2 -CH ) 3 2
Si, dans l'exemple 16, on remplace la pyrrolidine par 8,08 g de di- n-propylamine, on recueille, vers 210 C sous 1 mm de mercure, 8,40 g de base.
Par addition ultérieure de la solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol abso-
<Desc/Clms Page number 16>
lu, on obtient un produit impur qui, recristallisé de l'acétone, fournit 5,93 g
EMI16.1
de chlorhydrate de 10- j 1'-(di-n-propylamino)-propyl -phénoxazine qui fond à 152-153 Co Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
EXEMPLE 19.-
EMI16.2
Préparation du chlorhydrate de 10- 'Y- N-morpholino -pro 1)- hénoxazineo
EMI16.3
/Formule I : ze- -CE -CE -CE - B= -N,- 0 J.
Si, dans l'exemple 16, on remplace la pyrrolidine par 6,96 g de mor- pholine, on obtient 8,1 g de base distillant vers 230 C sous 1 mm de mercure.
Par addition de la solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol absolu, on ob- tient 5,45 g de chlorhydrate de 10- [Y-(N-morpholino)-propyl j -phénoxazine qui fond à 195-196 Co Après nouvelle cristallisation, on obtient le même point de fusion.
REVENDICATIONS.
1. - A titre de nouveaux composés, les dérivés de la phénoxazine de formule générale:
EMI16.4
dans laquelle A désigne un radical hydrocarboné aliphatique, saturé ou non, di- valent, à chaîne droite ou ramifiée contenant au moins deux atomes de carbone, B désigne un groupement monovalent mono- ou di-alkylamino- dans lequel les radi- caux alkyle identiques ou non renferment 1 à 5 atomes de carbone, soit un reste monovalent d'amine cyclique non aromatique monoazotée, le nombre total d'atomes de carbone contenus dans les groupes. A et B étant d'au moins 5, ainsi que les sels dérivés d'ammonium quaternaire et composés d'addition de ces dérivés de la phénoxazine.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
<Desc / Clms Page number 2>
The present invention relates to novel derivatives of phenoxazine and to their preparation processes.
The new derivatives forming the subject of the present invention correspond to the following general formula
EMI2.1
In formula (I), A represents a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radical, straight or branched chain divalent, containing at least two carbon atoms, B represents either a monovalent mono- or di-alkylamino- group in which the Alkyl radicals, which may or may not be identical, contain 1 to 5 carbon atoms, ie a monovalent residue of a mononitrogenous non-aromatic cyclic amine;
the total number of carbon atoms contained in A and B being at least 50
The invention relates not only to the bases corresponding to the general formula given above, but also their salts, in particular with therapeutically acceptable acids, their quaternary ammonium derivatives and their addition compounds. As therapeutically acceptable acids, mention may be made of hydrochloric, nitric, sulfuric, phosphoric, maleic, fumaric, succinic, tartaric, oxalic, citric, methanesulfonic and ethanesulfonic acids; as quaternary ammonium salts, there may be mentioned, for example, chloro-, bromo- or iodo-methylate or ethylate and chloro- or bromo-benzylate or allylate;
lechloro- and bromo-theophyllinate are examples of additive compounds.
The new compounds of formula (I) forming the subject of the present invention can be prepared in various ways. In principle, the method consists of reacting the phenoxazine of the formula:
EMI2.2
with a compound capable of directly substituting the hydrogen atom carried by the nitrogen atom in position 10 by all of the groups A-B indicated in formula (I).
This reaction can also be carried out in several stages. Thus, one can first react the phenoxazine with a compound containing the group A and then the product obtained with a compound containing the group B, the compounds containing the groups A and B then exhibiting groups capable of reacting with each other o The possible substitution in the groups A and B can be obtained at various stages of the preparation.
More particularly, the new compounds according to the invention can be obtained by a process according to any one of the schemes of
<Desc / Clms Page number 3>
reaction indicated below under A and Bo
EMI3.1
In this reaction scheme,
X is a halogen atom and, preferably, chlorine;
A represents a saturated or unsaturated, divalent, straight or branched chain aliphatic hydrocarbon radical containing at least two carbon atoms; Y-; -NY '- represents the above-mentioned group B, that is to say either a monovalent mono- or di-alkylamino-group in which the identical or different alkyl radicals contain 1 to 5 carbon atoms, or a monovalent residue of' mono-nitrogenous non-aromatic cyclic amine, the total number of carbon atoms contained in
A and B being at least 5.
The reaction according to the scheme given above takes place under the action of heat, in the presence of an alkaline condensing agent, such as an alkali metal or a compound of an alkali metal, such as hydroxide. , the amide, the hydride, the oxide, the alcoholate or any other compound generally known as belonging to this group of condensing agents, and more particularly the metallic sodium, the amide, the sodium hydride and oxide, sodium or potassium hydroxide, sodium tert-butoxide, butyllithium and phenyllithium.
The operation is preferably carried out in the presence of a solvent. Among the solvents which can be used, mention may be made, by way of nonlimiting examples, of benzene, toluene or: xylene. Y - @
It is advantageous to use the aminoalcohol halide (X-A-N Y '- @) in the form of the free base in solution, for example in benzene, toluene or xylene. The reaction can also be carried out with an amino halide salt.
<Desc / Clms Page number 4>
alcohol, but in this case a larger amount of condensing agent is needed in order to neutralize the acid from the salt used.
, In the case where A is a branched or asymmetric chain, such as for example
EMI4.1
there may be transposition during the reaction. This transposition is analogous to that described in the case of the reaction of dimethylamino-halogenopropane with the diphenylacetic nitrile SCHULTZ, ROBB and SPRAGUE, J.A.C.S.
69, 188 (1947) -, or with phenothiazine [CARPENTIER, Compt. Makes. Ac. Sci.
225, 306 (19471, la The structure of some of these products is proven by the unequivocal synthesis described under B cira for example R. DAHLBOM, Acta Chem.
Scand. 3,247 (1949).
The reaction for obtaining 10 - (- dimethylamino-propyl) -phenoxazine starting from phenoxazine and [alpha] -chloro - # - dimethylamino-propane by the process described above can be schematized as follows- .
EMI4.2
<Desc / Clms Page number 5>
In this diagram: A is a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radical, divalent, straight chain or branched, containing at least two carbon atoms; X is halogen or a sulfuric or sulfonic ester residue such as a p.toluene sulfonate group;
Y-- '-N' is either a mono- or di-alkylamino- mouovalent group in the-
Y'- 'which the identical or different alkyl radicals contain 1 to 5 carbon atoms, ie a monovalent residue of mono-nitrogenous non-aromatic cyclic amine.
The reaction according to the scheme given above is carried out under the action of heat and optionally in the presence of a solvent (such as, by way of nonlimiting examples, benzene, toluene, xylene or alcohols) optionally in the presence of a catalyst, such as for example copper powder.
The reaction for obtaining 10- (Y-pyrrolidino-propyl) -phenoxazine starting from 10 - (# - chloro-propyl) phenoxazine and pyrrolidine by the process mentioned above can be schematized as follows:
EMI5.1
Certain intermediate phenoxazine derivatives (V) used in the reaction shown schematically in (B) can be obtained by one of the two methods described below:
EMI5.2
<Desc / Clms Page number 6>
where n = 2, 3, etc ...
The reaction takes place in liquefied ammonia, in the presence of a condensing agent, such as, for example, an alkali metal which is converted into the corresponding amide within the reaction medium.
Thus, to obtain 10- (Y-ohloro-propyl) -phenoxazine by the process defined above, α-bromo-Y-chloro-propane is reacted with phenoxazine, according to the scheme. following
EMI6.1
2) Derivatives of general formula:
EMI6.2
where A is an aliphatic, divalent, straight chain or branched hydrocarbon radical containing at least 2 carbon atoms which react, in solution and under the action of heat, with compounds belonging to the class of derivatives
EMI6.3
halogenated phosphorus, such as PC139 pBr39 P015e OP013> and acid chlorides, such as thionyl chloride and p.-toluene-sulfonyl chloride, to give phenoxazine (V) derivatives which can be used in the schematic reaction. sée in B above
So,
to obtain Y- α- (10-phenoxa- po-toluene sulfonate)
EMI6.4
zinylpropyle9 10- (Y-hydroicy-propyl) -phenoxazine can be reacted with
<Desc / Clms Page number 7>
P.-toluenesulfonyl chloride according to the following scheme:
EMI7.1
The alcoholic derivatives of phenoxazine of formula VII in question above can be obtained by following one or other of the following procedures: 1) Under the action of heat and optionally in the presence of a solvent Suitable, the phenoxazine (II) reacts with the hydrochlorides or the alkylene epoxides, which compounds may or may not be substituted, to give alcohols (VII) of the type indicated in the reaction scheme. The reaction is preferably carried out in the presence of an alkaline condensing agent of the conventional type.
Thus, to obtain 10- (ss-hydroxy-propyl) -phenoxazine, propylene oxide can be reacted with phenoxazine according to the following scheme:
EMI7.2
<Desc / Clms Page number 8>
2) Esters of the type below.
EMI8.1
A 'has the meaning given above for A; R is a monovalent alkyl, aryl or arylalkyl radical, are easily converted into the corresponding alcohols (VII) by reduction, for example with lithium aluminum hydride in the presence of an anhydrous solvent.
Thus, to prepare, by the method mentioned above, 10- (Y-
EMI8.2
hydroy-propyl-phenoazine9 it is possible to react ethyl fi (10-phenoxazinyl) -propionate with lithium aluminum hydride according to the following scheme.
EMI8.3
vant: + LiAlH4 #### N CH2-0H2-COOC2H5 0 CH2-0H2-CH20H
The esters of general formula (VIII) can be synthesized by reacting, for example, phenoxazine with a halo-ester or alternatively, by reacting, for example, with an alkali cyanide a compound of the following type:
EMI8.4
where A is a divalent, straight chain or branched aliphatic hydrocarbon radical containing at least 2 carbon atoms;
X is halogen or a po-toluene sulfonateo residue
The nitrile obtained in this way gives the corresponding ester by alcoholysis in an acid medium.
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
Thus, to obtain ethyl fi- (10-phenoxazinyl) propionate by the first of the two processes mentioned above, it is possible to react phe-
EMI9.2
noxazine with ethyl P # bromo-propionate, according to the following scheme:
EMI9.3
Phenoxazine derivatives where A represents a branched chain such as
EMI9.4
have an asymmetric carbon atom and can exist in racemic or optically active form. Optically active derivatives can be obtained by certain methods described above, using optically active raw materials.
They can also be prepared from racemic products by optical resolution.
The new phenoxazine derivatives which are the subject of the present invention have valuable pharmacodynamic properties which make them usable as potentiators of general anesthetics and analgesics, and also as disconnectors of the vegetative nervous system.
The details of the operations referred to above will appear in the illustrative and non-limiting examples described below.
EXAMPLE 1.
EMI9.5
Preparation of 10- (Y-dimethylaminopropyl) -phenoxazine hydrochloride.
- Formula I: A = -CH 2 -CH 2 -CH 2 -p 3 = -N (0H),
7.32 g of phenoxazine with 1.56 g of sodium amide and 20 ml of anhydrous toluene are heated under reflux with stirring for one hour. We add
EMI9.6
at this time 15 ml of anhydrous toluene containing in solution α-ehloro-Y-dimethylamino-propane prepared from 7 g of the corresponding hydrochloride.
The mixture is refluxed with stirring for two hours; we cool
<Desc / Clms Page number 10>
then and the suspension is treated with 30 ml of water. After decantation and separation of the two layers, the aqueous phase is treated with twice 20 ml of benzene. The combined organic solutions are washed with water and dried.
After evaporation of the benzene and of the toluene, the residue is taken up in 100 ml of petroleum ether (bp: 40-60 0); the insoluble material consists of unreacted phenoxazine (approximately 500 mg) which can be recovered. After filtration, the petroleum ether is evaporated off and the residue is distilled off under reduced pressure.
This gives 6.3 g of an oil boiling at around 190 ° C. under 0.5 mm of mercury. The base is neutralized with a solution of hydrochloric acid in absolute ethanol. By addition of ethyl ether, 5.85 g of 10- (Y-dimethylamino-propyl) -phenoxazine hydrochloride, melting between 108 and 123 Ce. After recrystallization of acetone, the purified hydrochloride is obtained which melts at 132-134 Co After further crystallization, the same melting point is obtained.
EXAMPLE 2.
EMI10.1
Preparation of 10- (Y-dinethylaminopropyl phenoxazine hydrochloride. Formula. I: A = -CH2-CH CH2 'B = - N (CH3) 2.j
If, in Example 1, the sodium amide is replaced by 0.96 g of sodium hydride, 1 g of 10- (Y-dimethylaminopropyl) -phenoxazine hydrochloride is obtained under the same conditions, melting between 102 and 112 C. After recrystallization from acetone or from the alcohol / ether mixture, the purified hydrochloride is obtained which melts at 132-13400. After crystallization again, the same melting point is obtained.
EXAMPLE 3.
EMI10.2
Preparation of 10- (a-diet laminoethyl) -phenoxazine hydrochloride.
/ 'Formula T A = -, CHrOH-; B = ¯N (C2g5) 2 yi Si, in example 1. α-chloro-Y-dimethylamino-propane is replaced by α-chloro-P-diethylamino-ethane prepared from 7 g of chlorhydra - You corresponding, one obtains 5.6 g of a product boiling at around 190 C under 1 mm of mercury. After neutralization using ethanolic hydrochloric acid solution and addition of ethyl ether, 4.93 g of 10 - (- diethylaminoethyl) -phenoxazine hydrochloride is crystallized, melting at 167-169 C. After further crystallization, one crystallizes. gets the same melting point.
EXAMPLE 4.
EMI10.3
Preparation of 10 - (- N-pyrrolidino-ethyl) -phenoxazine hydrochloride.
Formula I: A = - OH2-OH2-; B - -N - If, in Example 1, a-chloro-Y-dimethylamino-propane is replaced by 585 g of a -chloro - (N-pyrrolidino) -ethane, 3.61 g of 'a product boiling at around 170 C under a pressure of between 0.2 and 0.3 mm of mercury. After neutralization with ethanolic hydrochloric acid solution and addition of ethyl ether, 3.54 g of an oily product are precipitated.
After several recrystallizations of the alcohol / ether mixture, 2.570 g are obtained.
EMI10.4
of 10i (fi-N-oyrrolidino-ethyl) -phenoxazine hydrochloride, melting between 203 and 205 C. After further crystallization, the same melting point is obtained.
<Desc / Clms Page number 11>
EXAMPLE 5-
EMI11.1
Preparation of 10-rP- (N-morpholiiio) -ethyl) phenoxazine ch1orbydra.te.
EMI11.2
Formula I: A = JOH2-CH2-; B = ¯ 2
EMI11.3
If, in example 1c, we replace the OE-ohloro-Y-dimethylaminopropane with 5.96 g of a-ohlGro - (N-morpholino) -ethane, 3.22 g of a product which boils down to 170 C under 1 to 2 mm of mercury. After neutralization with ethanolic hydrochloric acid solution and addition of ethyl ether,
EMI11.4
pite impure 10- 'P- (N-morpholino) -ethyl7 -phenoxazine hydrochloride as an oil. After several recrystallizations of the alcohol / ether mixture, 1.1 g of purified hydrochloride are obtained, melting at 226-227 C.
After further crystallization, the same melting point is obtained.
EXAMPLE 6.
EMI11.5
Preparations of acid succinate and picrate of 1o- (Y-diethylamino-propyl) phenoxazine.
Pormple 1: A = -ci; 2- CH 2 -CH 2 - B = -N (C2H5).
If, dans'l'exemple 1, one replaces the a-chloro-'Y-dimethylaminorpropane by 6.42 g of a-chloro-Y-diethylaminopropane, one collects 8.15 g of an oil boiling around 190 C under 1 mm of mercury. After neutralization using a
EMI11.6
equimolecular amount of succinic acid dissolved in absolute alcohol, the 10- (Y-diethylamino-propyl) -phenoxazine acid succinate is crystallized, melting between 112 and 115 C.
In the same way, the picrate of 10- (Y-diethyla-
EMI11.7
mino-propyl) -henoxazine which is red and melts with decomposition between 138 and 142 ° C. After further crystallization, the same melting point is obtained.
EXAMPLE 7.
EMI11.8
Preparation of 10- Y- (N-pZrrolidino) -propyl-7 -phenoxazine hydrochloride.
EMI11.9
('Formula I: A = - OH27OH2-CHr; B - - I
EMI11.10
If, in Example 1, one replaces the EO-chloro-Y-dimethylamino-propane by 6.03 g of # - chloro-Y- (N # pyrrolidino) -propane, one collects 9.12 g of ' an oil boiling at around 220 C under 3 mm of mercury. After neutralization using ethanolic hydrochloric acid solution and addition of ethyl ether, 5.8 g of an impure product are precipitated. After several recrystallizations of the mixture
EMI11.11
alcohol / ether, 5.36 g of 10- Y- (N-pyrrolidiono) -pro-i pyl-7 -phenoxazine hydrochloride is obtained, melting at 162-163 C. After further crystallization, the same set point is obtained. fusion.
EXAMPLE 8.
EMI11.12
Preparation of 10-, 1 hydrochloride! (N-pyrrolidino) - (- meth.yl-propyl -phenoxazine.
EMI11.13
[Formula I: A 10 <-CH2 CH - CH2; B = -, OH3 Si, in Example 1, a-chloro-Y-dimethylamino-propane is replaced
EMI11.14
by I '# - ohloro-p-methyl-Y- (N-pyrrolidino) -propane prepared from 8.8 g of the corresponding hydrochloride, 7 g of a product boiling at around 200 C under 0.8 mm of mercury. After neutralization with ethanolic hydrochloric acid solution and addition of ethyl ether, 7.2 g of hydrochloride are precipitated.
-After several recrystallizations of the alcohol / ether mixture or of the ac-
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
tone, 6.5 g of 10-jC'Y- (N-pyrrolidino) -6-methyl-propyl-'¯, 1 -phenoxazine hydrochloride are obtained, melting at 170-171 C. After further crystallization, one obtains the same melting point.
EXAMPLE 9.-
EMI12.2
Preparation of 10- (Y-diethylamino - methylpropyl) -phenoxazine hydrochloride. ormu1e l: A = -CH 2-011-CH2- B-- -N (C2H5) 2 CH3 If, in the example α-chloro-Y-dimetbylamino-propane is replaced by α-chloro- (3-methyl-Y-diethylamino-propane prepared from 6.6 g of the corresponding hydrochloride, 7.45 g of a product boiling at around 190 ° C. and 0.5 mm of mercury are collected. After neutralization at l. using ethanolic hydrochloric acid solution and addition of ethyl ether, 7.39 g of
EMI12.3
10- (Y-diethylamino-p-methyl-propyl) -phenoxazinee hydrochloride, melting between 156 and 158 ° C. After further crystallization, the same melting point is obtained.
EXAMPLE 10.
#####
EMI12.4
Preparation of picrate and 10 - (- dimethylamino-proPYll-phenoxazine hydrochloride.
± 'Formula I: A = -CH2: -CH -CH3; B = -N (CH 3) 2-7 Si, in Example 1, α-chloro-Y-dimethylamino-propane is replaced by α-dimethylamino-ch1oropropane obtained from 6.9 g of corresponding hydrochloride, 7.56 g of an oil boiling between 160 and 170 C under 1 to 2 mm of mercury are collected. After neutralization with a solution of picric acid in methanol, 5e29 g of 10 - ((3-dimethylamino-propyl) -phenoxazine picrate which is red-orange and melts with water are crystallized. decomposition at 154-155 C.
The picrate can be converted into the corresponding hydrochloride by extracting the base from ethyl ether in an alkaline medium (LiOH). After drying and evaporation of the ether, the product distilling off at around 200 ° C. under 5 mm of mercury is collected. After neutralization with ethanolic hydrochloric acid solution and addition of ethyl ether, the hydrochloride is crystallized.
EMI12.5
10 - (- Dimétbtylaminopropyl) -phenoxe, a zine which is hygroscopic and melts between 175 and 177 C. After further crystallization, the same melting point is obtained.
EXAMPLE 11
EMI12.6
Preparation of picrate and hydrochloride of 10- -diet lamins- ro 1 - hénoxazine.
Formula 1: A = -OH2-OH-CH 3; B = -N (C2H5).
If, in Example 1, the α-chloro-Y-dimethylamino-propane is replaced by 6.16 g of α-dmethylamino-ohloropropane, 7.1 g of a product boiling at around 180 C under 1 mm of mercury. After neutralization using the
EMI12.7
Ethanolic solution of hydrochloric acid and addition of ethyl ether, 4.53 g of impure 10 - ($ - diethylamino-propyl) -phenoxazine hydrochloride is precipitated, which melts between 190 and 195 C.
To obtain the corresponding picrate, the 4.53 g of hydrochloride are converted into the base by adding a solution of sodium hydroxide and extracted into ether. After separation of the extract and evaporation of the ether, the basic product is dissolved in methanol and neutralized with a methanolic solution of picric acid. 4.78 g of picrate of
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
10- (P-Diethylamino-propyl) -phenoxazine which is yellow and melts with decomposition at 152-153 C.
The hydrochloride purified can be obtained from the picrate as follows: after extraction in ethyl ether in the presence of lithium hydroxide, the ether extract is separated and dried. The ether is evaporated off and the residue distilled off under reduced pressure. The distillate, added to the ethanolic solution of hydrochloric acid, gives 10- (ss-diethylamino-propyl) -phenoxazine hydrochloride which melts at 208-210%. - holds the same melting point.
EXAMPLE 12.
EMI13.2
Preparation of picrate and 10 - (- dietb, ylamino-isopropyl) -pheno-xazine hydrochloride.
EMI13.3
formula I to -CH-CH2; B = -IJ (C2g5) ,.
CH3 Si, in Example 11, after the first crystallization of chlorhy-
EMI13.4
10 - (- diethylamino-propyl) -phenoxazine drate, the addition of ethyl ether is continued, 2.14 g of impure 10- (P-diethylamino-isopropyl) - phenoxazine hydrochloride is precipitated, melting between 149 and 156 C .
Proceeding as described in Example 11 gave 10 - (- diethylamino-isopropyl) -phenoxazine picrate which was red and melted with decomposition at 152-15300. Likewise, 10 - (- diethylamino-isopropyl) -phenoxazine hydrochloride is obtained which melts at 162-164 ° C. After further crystallization, the same melting point is obtained.
EXAMPLE 13,
EMI13.5
Preparation of 10 - ((3-dieth, ylamino-prop, yl) -phenoxa.zine hydrochloride.
['Formula I A = -CH-CH-CH; B = -N (C2H5) 2].
29.2 g of phenoxazine with 6.4 g of sodium amide and 80 ml of anhydrous toluene are heated to reflux with stirring for one hour. After cooling, 10 g of propylene oxide dissolved in 30 ml of dry toluene are added and the mixture is stirred for 3 hours. It is then filtered and the solution is washed with 50 ml of water. After decantation, the aqueous phase is extracted twice with 50 ml of benzene and the combined organic solutions are washed with water and dried. The solvent is then evaporated and the residue is distilled
EMI13.6
under 0.5 mm of mercury. 30.4 g of 10- (j3-hydrosy-propyl) -phenoxazi- distilling at 195 ° C. and melting between 95 and 9800 are collected.
The product obtained is added to 40 ml of pyridine and 25 g of p.-toluenesulfonyl chloride dissolved in 30 ml of pyridine. The addition of the pyridine solution should be carried out slowly (1/2 hour), with stirring and under cooling in ice water. After the addition of the acid chloride is complete, stirring is continued for two hours. The product is then drained, washed with water and dried. 44 g of p.-toluene sulfonate are thus obtained
EMI13.7
of P-Za- (10-phenozazinyl) - -propyl, melting between 136 and 13 $ oC To 3 g of p.-toluene sulfonate of -a- (10-phenoxazinyl), r -propyl, 3 g of diethylamine dissolved in 30 ml of n-propanol. It is heated for 48 hours at 120 C.
The n-propanol is then evaporated off and the po-toluenesulfonic acid is dissolved by adding 10% aqueous caustic soda.
The organic base is extracted with ethyl ether, the extract is separated and then re-extracted in the form of the hydrochloride with a 1.2No-hydrochloric acid solution. After separation of the aqueous layer, a further extract is extracted.
<Desc / Clms Page number 14>
velle time with ethyl ether in alkaline medium. The ethereal extract is washed and dried and the solvent evaporated. The product is neutralized by adding a solution of hydrochloric acid in absolute ethanol. By subsequent addition of ethyl ether, 0.75 g of an impure product melting between 197 and 204 ° C. is precipitated. By recrystallization of absolute ethanol, 0.3 g of 10- (ss- hydrochloride is obtained. diethylamino-propyl) -phenoxazine melting between 208 and 211 C.
After further crystallization, the same melting point is obtained.
This product does not give cryoscopic depression with the hydrochloride obtained in Example 11.
EXAMPLE 14.
Preparation of 10- [ss- (N-pyrrolidino) -propyl] -phenoxazine hydrochloride.
EMI14.1
formula I: A = -CH 2 -CH-CH e; B = -N (-1 J '
If, in Example 13, the 3 g of diethylamine are replaced by 3 g of - pyrrolidine, after neutralization with the aid of ethanolic hydrochloric acid solution and addition of ethyl ether, 0, 4 g of 10- [ss- (N-pyrrolidino) -propyl] -phenoxazine hydrochloride, melting between 198 and 201 C. After further crystallization, the same melting point is obtained.
EXAMPLE 15 Preparation of 10- [# - (N-piperidino) -propyl] -phenoxazine hydrochloride.
EMI14.2
(Formula 1: A = -CH2-CH2-CH2- B = -N "###.
. 14.6 g of phenoxazine with 2.8 g of sodium amide and 40 ml of anhydrous toluene are heated at reflux, with stirring, for nine hours. After cooling, 14.4 g of ethyl-bromopropionate are added with cooling the mixture and the mixture is allowed to react for four hours at room temperature. Then heated under reflux for 1/2 hour. After cooling, it is washed with water and the decanted aqueous phase is extracted twice with 20 ml of benzene. The organic solutions are combined, washed with water and dried, and the solvent is then evaporated off.
The residue is extracted with petroleum ether. By filtration, 5.5 g of insoluble material consisting of unreacted phenoxazine is isolated. By distillation under 2 mm of mercury, 1.3 g of ss- (10-phenoxazinyl) -propionate ethyl are collected at around 210 ° C. The latter product is dissolved in 40 ml of anhydrous ethyl ether and converted. corresponding alcohol by a solution of 1.4 g of lithium aluminum hydride in 60 ml of anhydrous ethyl ether. The mixture is heated at reflux for two hours.
After cooling to room temperature, the excess lithium aluminum hydride is decomposed with a 50/50 mixture of ethyl acetate and ethyl ether. It is then treated with ethyl ether saturated with water and made alkaline with an aqueous solution of caustic soda. The ethereal layer is separated, washed with water, dried and the solvent evaporated. By distillation of the residue, 4.54 g of 10 - (Y-hydroxy-propyl) -phenoxazine boiling at around 200 ° C. under 0.8 mm of meroureo are collected.
To the latter product, which is dissolved in 6 ml of pyridine, is added slowly (over 1/2 hour), with stirring and cooling in ice water, 3.8 g of p.-toluene sulfonyl chloride in 5 ml of pyridine.
Stirring is continued for two hours after addition of the reagent. After draining and drying, 4.6 g of crude product are obtained. Crystallized from absolute ethanol, the latter provides 1.7 g of # - [[alpha] - (10-phenoxazinyl)] - propyl po-toluenesulfonate, melting at 52-54 C and 158 C.
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2.16 g of piperidine in 15 ml of n-propyl alcohol are added to the Y a- (10-phenoxazinyl propyl p-toluene sulfonate) obtained above and the mixture is heated at 100-110 C for 48 hours. as described in Example 13o Is thus obtained, in the first crystallization, by addition of ethyl ether, 1.2 g of a product melting between 160 and 170 C.
After several recrystallizations of the alcohol / ether mixture, 10- [# - (N-pi-peridino) -propyl] -phenoxazine is obtained which melts at 197 ° C. After crystallization again, the same melting point is obtained.
EXAMPLE 16
EMI15.2
Preparation of 10- '(- (N (pyrrolidino) -propZl-7 phenoxazine hydrochloride.
EMI15.3
["" Formula I: A = - cH-cH-cH-; B = ¯ N - <= J ::
1.01 g of sodium is dissolved in 40 ml of liquid ammonia supplemented with a crystal of ferric nitrate. 7.32 g of phenoxazine are then added. Stirred for 1/4 hour before adding, slowly and with stirring, 6.3 g
EMI15.4
α-'bromo-'Y-chloro-propans which is left to react for a further 1/2 hour after having allowed the ammonia to evaporate at room temperature.
The residue is treated with water and extracted with ethyl ether.
The ether is washed, dried and evaporated and the residue is added with 25 ml of anhydrous toluene; a little copper powder and 5968 g of pyrrolidine. Heated at 100-110 C for 48 hours. After cooling, it is washed with water and, after separation of the toluene solution, the aqueous phase is extracted with ethyl ether and the combined organic solutions are washed with water, dried and evaporated.
By distillation of the residue under 0.5 mm of mercury, 7.6 g of basic product are collected at around 190.0, which is converted into the hydrochloride by addition of a solution of hydrochloric acid in absolute ethanol. In this way 6.8 g of 10- [Y- (N-pyrrolidino) -propylj -phenoxazine hydrochloride is obtained, melting at 160-162 ° C. After crystallization again, the same melting point is obtained.
This product does not give cryoscopic depression with the product obtained in Example 7.
EXAMPLE 17.-
EMI15.5
Preparation of 10- [Y- (N-piperidino) -propyl] -phenoxazine hydrochloride.
EMI15.6
[Formula I: A = -CH2 CH2-CH2; B -N
In Example 16, the pyrrolidine is replaced by 6.8 g of piperidine, 9.5 g of base are collected at around 220 C under 2.5 mm of mercury. By subsequent addition of the acid solution hydrochloric acid in absolute ethanol, we
EMI15.7
8.65 g of 10- [Y- (N-piperidino) -propyl J -phenoxazine hydrochloride is obtained which melts at 197-199 C. After further crystallization, the same melting point is obtained.
This product does not give cryoscopic depression with the product obtained in Example 15.
EXAMPLE 18.
EMI15.8
Preparation of 10- [Y- (dî-n-propylamino) -Propyl] ¯-phenoxazine hydrochloride.
[Formula I: A = - CH2 CH2 CH2; B = -N (OH 2 -CH 2 -CH) 3 2
If, in Example 16, the pyrrolidine is replaced by 8.08 g of di-n-propylamine, 8.40 g of base is collected at around 210 ° C. under 1 mm of mercury.
By subsequent addition of the solution of hydrochloric acid in absolute ethanol
<Desc / Clms Page number 16>
read, an impure product is obtained which, recrystallized from acetone, gives 5.93 g
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of 10- 1 '- (di-n-propylamino) -propyl -phenoxazine hydrochloride which melts at 152-153 Co After crystallization again, the same melting point is obtained.
EXAMPLE 19.-
EMI16.2
Preparation of 10- 'Y- N-morpholino -pro 1) - hénoxazineo hydrochloride
EMI16.3
/ Formula I: ze- -CE -CE -CE - B = -N, - 0 J.
If, in Example 16, the pyrrolidine is replaced by 6.96 g of morpholine, 8.1 g of base is obtained, distilling at around 230 ° C. under 1 mm of mercury.
By adding the solution of hydrochloric acid in absolute ethanol, 5.45 g of 10- [Y- (N-morpholino) -propyl j -phenoxazine hydrochloride is obtained, which melts at 195-196 Co. crystallization, the same melting point is obtained.
CLAIMS.
1. - As new compounds, phenoxazine derivatives of general formula:
EMI16.4
in which A denotes an aliphatic, saturated or unsaturated, di-valent, straight or branched chain hydrocarbon radical containing at least two carbon atoms, B denotes a monovalent mono- or di-alkylamino- group in which the identical alkyl radicals or not contain 1 to 5 carbon atoms, or a monovalent residue of non-aromatic mono-nitrogenous cyclic amine, the total number of carbon atoms contained in the groups. A and B being at least 5, as well as the salts derived from quaternary ammonium and addition compounds of these derivatives of phenoxazine.