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La présente invention concerne la préparation d'une nouvelle classe . de composés chimiques, en particulier, de nouvelles N-méthyl diamines et de leurs sels qui,sous la forme de leur base libre, peuvent être représentés par la
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formule : fi R1 formule : 0 CH N-R-N"--R2 R1 x 2 XS 3 dans laquelle R représente un groupe alkyle divalent contenant de 2 à 6 atomes de carbone inclusivement, R et R, représentent des radicaux alkyle ou hydroxyalkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, ou pris avec -N un noyau hétérocyclique saturé comme un noyau de pyrrolidine, de pipéridine, d'hexahydrozépine, de morpholine, de pipérazine, de pyrrolidinol ou de pipéridinol, et X représente.un atome d'hydrogène, de chlore,
ou un radical méthyle ou méthoxyle
Les composés obtenus selon le procédé de l'invention possèdent de notables propriétés antiparasites. Cette propriété est absolument inattendue étant donné quela littérature chimique signale qu'en ce qui concerne les agents antiparasites hétérocycliques à trois éléments contenant des châines Morales dialkylaminoal kylamino ladialkylation du groupe amino reliée au noyau hétérocyclique conduit à l'inactivité de ces composés. L'invention envisage l'application des nouveaux composés N-méthyl diamines par voie orale, à des doses-appropriées pour lutter contre Schistosoma mansoni, un agent provoquant la schistosomiase.
De plus, les composés obtenus suivant le procédé de l'invention sont efficaces pour lutter contre Endamoeba hystolytica et Trichomonas vaginalis.
Les nouvelles N-méthyl diamines obtenues par le procédé de l'invention peuvent être utilisées sous la forme de base libre, de formule donnée ci-dessus, ou sous la forme de sel d'addition d'un acide organique ou inorganiqueo En général, les sels d'addition d'acide de l'un quelconque des acides organique ou inorganique relativement peu toxiques peuvent convenir.
On peut citer comme exemple typique de ces sels les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, oxalates, sulfamates, sulfonates, acétates, lactates, tartrates, gluoonates, citrates, tannates, salioylates (en particulier le 5,5'-méthylène disalicylate), benzoates, °,° -méthylène bis-(3-hydroxy-2-naphtoate), orésotinates (en particulier le méthylène-di-o-crésotinate), naptoates (en particulier le 3hydroxy-2-naphtoate), pénioillinates et analogues.
Les nouvelles N-méthyl diamines sont obtenues suivant l'invention en condensant une 1-halo-4-méthyl-10-thiaxanthénone de formule :
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dans laquelle l'halogène désigne du chlore, du brome, de l'iode ou du fluor avec une N-méthylaminoalkylamine dont la formule de la base libre peut être représentée par :
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où R, R R2 et X ont la signification donnée ci-dessus.
Pour effectuer la condensation' il est avantageux d'avoir recours à des quantités
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sensiblement équivalentes des réactifs en présence d'un solvant organique approprié.
On citera comme exemple de solvants appropriés à cet effet la pyridine, les alcools aliphatiques comme l'éthanol, l'isopropanol et le pentanol, les phénols, etc.
Le solvant préféré est la pyridine. Si on désire, un excès de l'un ou l'autre des réactifs peut être utilisé, mais il est préférable d'appliquer la N-méthylaminoalkylamine en excès étant donné que dans plusieurs cas elle sert comme solvant particulièrement intéressant. En général, la réaction est favorisée par des températures supérieures à 75 C. On effectue de préférence la réaction .entre environ 95 et 140 C. On peut isoler le produit sous forme de base libre, ou, si on le désire, sous la forme d'un sel d'addition d'acide après avoir introduit un acide approprié. A cet effet, on préfère l'acide chlorhydrique bien que des acides organiques et d'autres acides minéraux puissent également convenir. On peut préparer les sels des N-méthyl diamines de différentes façons.
Par exemple, on peut convertir le produit sous la forme de base libre et préparer le sel désiré ultérieurement par l'introduction de l'acide approprié, conformément à des procédés bien connus. Suivant une variante, les sels d'acides minéraux comme les chlorhydrates peuvent être convertis en autres sels appropriés par l'introduction d'un sel basique de l'acide approprié, comme par exemple les sels de sodium, de potassium, d'ammonium, etc.
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On a obtenu la 1-ohloro-4-méthyl-10-thiaxanthénonee où X représente de l'hydrogène, ainsi que son 1-méthyl-4-ohloro isomère suivant le procédé de Ullman et Glenck Ber'Al, 2487 (1916) en condensant le para-chlorotoluène avec de l'acide thiosalioyclique dans de l'acide sulfurique. Etant donné que seul le 1-ohloro-4-méthyl isomère réagit avec la N-méthylaminoalkylamine, ce mélange de 10-thiaxanthénones isomères convient pour la préparation des produits de l'invention. D'autres 1-halo-4-méthyl-10-thiaxanthénones utilisées pour la préparation des produits de l'invention ont précédemment été décrites par Archer et Suter (J.
Am. Chemo Soe., 74,4296 (1952)), et ont été préparées par cyclisation d'un
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acide 2- mêthyl-5-halophénylmercapto)- R-bensoiqte.
Les N-méthylaminoalkylamines peuvent facilement être préparées en faisant réagir le dialkylaminoalkylhalogénurey de formule (sous forme de base libre) :
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ou ses sels, avec de la méthylamine aqueuse en présence de poudre de cuivre et de carbonate de potassium, de préférence aux températures de reflux;, formule dans laquelle l'halogène, R, R et R ont les significations données ci-dessus.
Suivant une variante, on fait réagir une amine de formule : HNR1 HNR2 où R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus, avec un halo acide aliphatique sous forme de méthylamide de formule :
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Halogène-alkrl-CONHH3 à 90 C., et on réduit le produit brut résultant, de formule :
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Avec de l'hydrure de lithium aluminium dans un solvant approprié tel que l'éther
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ou le tétrahyârofuraneo Les exemples suivante sont donnés à titre illustratif de l'invention.
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Exemple 1 -
On chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange de 20 g de 1-chloro-
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4-méthyl-10-thiaxanthénone et de son isomère 1-aêthyl-t.-chloro-10-thiaxanthênonee de 40 g de pyridine et de 20 g de 2-diéthylaminoéthylméthylamineg on refroidit et on traite au moyen d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de potassiumo Après entraînement à la vapeur pour chasser les bases volatiles, on refroidit le résidu et on décante soigneusement le liquide surnageant. On extrait à fond le gâteau résiduel au moyen d'une solution chaude diacide acétique à 10 %; on combine les extraits à l'acide acétique, on les traite avec du charbon de boisdécolorant et on les rend alcalins au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium.
On extrait la base précipitée avec du chloroforme et on sèche sur du carbonate de potassium anhydre les extraits chloroformés combinés. On évapore le chloroforme sous vide, on dissout le résidu dans de l'éther sec et on traite les extraits éthérés combinés au moyen de gaz chlorhydrique anhydre. On recueille le solide jaune qui se
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sépare;, par filtration, on le iaveâ'.1 éther et on le cristallise au sein d'un mélange éthanol-acétone contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré; pôint de fusion 155-156 C. (avec décomposition).
Le produit obtenue à savoir la
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1-( 2-diêthylamiroêthgl)mêthylaminol =4-mêthyl-10-thiaxanthênone9 sous forme de dichlorhydrate, répond à la formule
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et cristallise sous forme, de monohydrateo
De la même manière, on peut préparer les composés énumérés ci-dessous
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en partant d'une dialkylaminoéthylméthylamine et de la l-halo-4-méthyl-10-thiaxanthénone appropriées Dichlorhydrate de 7-ohloro[- [(2-diéthylaminoéthyl)mithylaminol -4'-méthyi-10thiazanthénone, Dichlorhydrate de 1- C(2-dimthyi,aainoéthyl)mèthylamino -Q.
7-diathyl-10-thiaxan thénone, Dichlorhydrate de 1- [(2-diisopropylaminoéthyl)méthylaminoj-7-méthoxy-4-métoyl-i0thiaxanthénone Dichlorhydrate de 7-chloro-l-[(2-diméthylaminoéthyl)méthylamino]-4-methyl-1O-thia xanthénone, Dichlorhydrate de 1- [(2-di-1-propylaminoéthyl)méthylaminol-4,7-diméthyl-10-thiaxanthénone, Dichlorhydrate de 1- (2-thylaéthylaminothyl)mthylaaino -7-mthoxy-Q. mthyl- 10-thiaxanthénone
La 2-diéthylaminoéthylméthylamine utilisée comme matière de départ dans le procédé ci-dessus peut être obtenue de la manière suivante g on ajoute lente- ment, à une température inférieure à 10 C., tout en agitant, une solution de 344 g de chlorhydrate de 2-diéthylamino-éthylchlorure dans 500tml d'eau à 1240 g de mé- thylamine aqueuse à 25 %.
Ensuite, on ajoute 276 g de carbonate de potassium anhydre et 2 g de poudre de cuivre-bronze et on chauffe au reflux pendant 5 heures le mélangée On traite le mélange réactionnel refroidi au moyen d'hydroxyde de sodium solide, et on extrait le produit à fond en utilisant de l'éther. On sèche les extraits éthérés combinés sur du carbonate de potassium anhydre et on chasse le solvant sur un bain de vapeuro On distille le résidu à la pression atmosphérique
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pour obtenir la 2 â,ithylaaninoéthyy..e .e sola forme d'un liquide inco-
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lore bouillant entre 145 et 14600.9 et présentant un n6 = 1,4'11o On peut préparer de la même manière la -2Ldiméthylaminoéthylméthylamine, la 2-diisopropylamino- éthylméthylamineg la 2-di-n-pnopylaminoéthylamine et la 2-éthylméthyleminoéthyl- méthylamine.
Exemple 2 -
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Une solution aqueuse de 4,5 g de 1- [(2-àiéthylaminoéthyl)méthylaminol -4-méthyl-10-thiaxanthénone, sous la forme de dichlorhydrate monohydraté dans 10 ml d'eau, est rendue alcaline au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodiumo On extrait la base au moyen d'éther et on sèche les extraits éthérés sur du carbonate de potassium anhydreo Après avoir retiré l'agent de séchage, on ajoute
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le filtrat éthéré à une solution de 4,0 g d'acide 3-hydroxy-2-naphtoSque dans 50 ml d'éther sec. Le produit désirée à savoir la 1- [(2-diéthylaminoéthyl)méthylamino]-4-méthyl-i0-thiaxanthénone, sous forme du sel de l'acide di-3-hydroxy-2- naphtoîque, de formule
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se sépare sous forme d'une poudre jaune brillant.
De la même manière, on peut préparer les sels de la 1- [(2-diéthyla-
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mïnvthyl)-méthylamino -4 mµthyl-10-thiaxanthênone avec d'autres acides. A titre illustratif, on peut préparer les sels à partir de la base libre et de un ou deux équivalents des acides suivants en présence des solvants indiqués :
Acide sulfurique (éther)
Acide phosphorique (éthanol) .Acide acétique (acétone)
Acide salicylique (éther)
Acide bromhydrique (éthanol) Exemple 3 -
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On agite un mélange de 20,6 g de l7-dichloro-4-méthyl-10-thiazanthéno ne, de 20 ml de pyridine et de 205 g de 2dï-¯n-butylaminoéth.ylméthylamine et on chauffe au reflux pendant 18 heures ; onajoute ensuite 25 ml d'une solution aqueu- se à 50 % d'hydroxyde de potassium et on effectue un entraînement à la vapeur en vue d'éliminer les bases volatiles.
On refroidit le résidu, on l'extrait au chloroforme et on sèche les extraits chloroformiques pendant 18 heures sur du carbonate de potassium anhydre. On sépare l'agent de séchage par filtration et on évapore sous vide la solution chloroformée jusqu'à l'obtention d'une huile rouge. On extrait le résidu à l'éther, et on traite les extraits éthérés combinés au moyen de gaz chlorhydrique anhydre. On sèche sous vide à la température ambiante le solide hygroscopique qui se sépare et on le cristallise au sein d'éthanol contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré.
Le produit jaune obtenu, fondant entre 114 et 116 C., constitue le produit désiré, à savoir la 7-chloro
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1-[(2-di-n -butylaminoéthyl)mithylamino]-4-méthyl-10-thiaza-nthênoneg sous la forme du dichlorhydrate trihydraté, de formule :
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#-,-" o (o:
tI2) 2N[C CE.,) - CH 12 Cl 02H01 cm o3HOo De la même manière on peut préparer les -ôomposês êRumërés ci-dessous en partant
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d'une dialky laminoéthylméthyl amine et de .la l-halo-4-methyl-IO-thiaxanthenone ap-
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propriée
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Dichlorhydrate de 1- (-düsobutylaa.nothyl)mthylamino -°s 7 diathyl-10-tl ,xan-
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thénone,
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Dichlorhydrate de 1- [(2-àî-n-amylauinoéthyl)méthylaoino]-7-méthoxy-4-méthyl-10-
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thiaxanthénone
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Diohlorhydrate de 7-chloro-l- [(2-diîsobutylaminoéthyl)méthylamino]-4-méthyl-lothiazanthénonee Dichlorhydrate de 1- [(2-di-n-butylaminoéthyl)méthylaminoj-7-méthoxy-4-méthyl-10-
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thiaxanthénone,
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Dichlorhydrate de 1- (2-di-n-butylarinothyl)anthy.amino' -7 mthoxy 4méthyl-1othiaxanthénone3 Dichlorhydrate de 1- [(2-ii-.!!.-butylaminoéthyl)méthylamino] -4)
7-diméthyl-10-thi-
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axanthénone
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Dichlorhydrate de 1- j(' di-x-butylaminoéthyl)ueµthylaazno -° méthyl-10-thia;xanth-
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none,
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Dichlorhydrate de 7-ohloro-l- 1(2-méthylbutylaminoéthyl)méthylaminoj-4-méthyl-10-
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thiaxanthénoneo
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pc La 2'di-n-butylaminoéthylméthylamines de point éfêbullition 104 00/10 être n25 ¯ isÔ370s employée comme matière première dans le procédé oi-dessus,
peut être préparée à partir du chlorhydrate de 2-di-n-butylaminoéthylchlomre et de
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méthylamine aqueuse suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 pour la préparation de là 2-diéthylamino-éthylméthylamineo On prépare aussi facilement par ce procédé
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d'autres N-méthyl diamines telles que la 2-diisobutylaainoéthylméthylamine la 2di-n-amylaminoéthylméthylamine et la 2 méthylbutylaainoéthylnsthylam.neo
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Exemple 4 -
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On ajoute lentement tout en agitantg une solution filtrée de 5s7 g de 7 chloro1 (2-di-¯n-'butylaminothyl)-aéthylaBaino-4 znéthyh-10thiaganthnone (dichlorhydrate trihydraté) dans 15 ml d'eau à une solution froide de 795 9 de pénicilline potassique G dans 15 ml d'eau.
On recueille le précipité jaune par
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filtration et le sèche sous vides ce qui donne le sel bis-pénicilline G désiré
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de formule OR) "" 0 ( C2 ( C 3 C3 Bz3 ' 265 0 .2 3 1ITHOO CR2(}6H5 Eo0G sY HO J""''"''"".
On peut de la même manière préparer les sels de la 7-chloro-l- [( 2-
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dï-¯n-butylaminothyljathylaanino4. athyl-'0-hiaxanthnone avec d'autres acides A titre illustratif on peut préparer les sels en partant du sel (mono- ot-t J icU omb-5drate) et de un ou deux équivalents, rexpeativementp des sels de métaux alcalins suivants g sel de potassium de la phénoxyméthylpénicillinew sel monosodique de l'acide N acty-1-4-hydroxy-aar'sanilique sel disodique de l'acide 4p4'-méthylènebis-(3-hydroxy-2-naphtoique)o
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Exemple 5 -
On chauffe à 150 C. pendant 18 heures, tout en agissant mécaniquement
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un mélange de 19s5 g de 1-chloro-Q.7 dimthyl-10-thiaxanthnone et de 35 g de 2diéthylamina-1-méthylméthylamine.
Après avoir laissé refroidir, on traite le mé- lange au moyen d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de potassium, on élimine l'excès de l'amine par distillation et entraînement à la vapeur;, on refroidit le résidu et on extrait à fond le solide qui se sépare au moyen d'une solution chaude d'acide acétique à 10%o On combine les extraits à l'acide acétique, on les traite au moyen decharbon de bois décolorante les alcalinise au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait la base précipitée au moyen de chloroformée On sèche les extraits combinés chloroformiques sur du carbonate de potassium anhydres, on évapore le chloroforme et on dissout le résidu, dans de 1' éther sec.
Le traitement des extraits éthérés secs au moyen de gaz chlorhydrique
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sec précipite le produit désiré, à savoir le di-chlorhydrate de 1-[(2-diéthylamino-I-méthrldthrlmthylarino-° 7 dimdthyl-10-thiaanthénone' de formule.-
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en es 1 -CHOH ê(oê5) 2 1 0 2ROi OH CE. sous la forme dtune poudr jaune brillant que l'on cristallise au sein d'un mélan- ge éthanol-acétone-éther contenant un peu d'acide chlorhydrique en solution alcoolique.
De la même manière, on peut préparer les composés suivants en partant
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d'une dialkylaminoalkylméthylamine et de la 1-halo-4-méthyl-10-thiaxanthénone appropriée Dichlorhydrate de 7-ahloro-1- [(2-diméthylamino-1-méthyléthyl)méthylaminoj-4-méthyl-10-thiaxanthénoney Dichlorhydrate de 1-(2 â.iéthylaaino-1-éthyléthyl)-méthylamina-° méthyl-10-thiaxanthénone, Dichlorhydrate de 1- (2-di-¯n-butylamino-ï-méthyléthyl)aéthyla,mS.no -7 méthoxy-°méthyl-10-thiazanthénone, Dichlorhydrate de 1- (2j-di.sopropylamïno-1 naéthyléthyl)-méthylam3.no -Q:' -dnéthyl-10-thia,xa,rthénone Dichlorhydrate de 7 chloro-1- (2-diéthylamino-l-méthyléthyl).méthylaminqJ-4'-mëthyl-10-thiaxanihénone, Dichlorhydrate de 1- (2-éthylméthylami.no-1-méthylêthyl)-méthylamino -4-méthyl- 10-thiaxanthénone.
La 2-diâthylamino-1-méthyléthylméthylamine utilisée comme matière de départ dans le procédé ci-dessuspeut être préparée à partir du chlorhydrate de 2-diéthylamino-l-méthyléthylchlorure et d'une solution aqueuse de méthylamine suivant le procédé de l'exemple 1 relatif à la préparation de la 2-diéthylaminoé-
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thylméthylamine.
On peut de même préparer facilement par ce procédé d'autres Nméthyl diamines telles que la diméthylamino-1-méth.thy'mêthylamine9 la ,diéthylamino-1-éthyléthylmêthylanine' la 2-ài-n-butylamino-1-méthyléthylméthylamine, la 2-éthylméthylamina-1-méthyléthylméthylamine et la 2-diisopropylaminol-méthyléthylméthylamineo Exemple 6 -
On agite et on chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 10 g
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de I-chlaro-T méthap Q.-méthyl-10-thia,xarthénone de 20 ml de pyridine et de 10 g de 2-(1-pipérid:
ir)éthyiméthylamineo On traite ensuite le mélange réactionnel refroidi au moyen de 15 ml d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de potassium
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et on entraîne à la vapeur le mélange pour éliminer les bases volatileso On extraii au chloroforme le résidu refroidie On sèche les extraits ohloroformiques sur du carbonate de potassium anhydre pendant 24 heures, on recueille l'agent de séchage par filtration et on évapore sous vide la solution de chloroforme jusqu'à l'obtention d'une huile rouge.
On extrait à l'éther le résidu et on traite les extraits éthérés combines avec de l'acide chlorhydrique en solution alcooliqueOn sèche sous vide à la température ambiante, le sel hygroscopique qui se sépare et on le
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cristallise au sein d'un mélange éthanol-acitone contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré Le produit jaune ainsi obtenu est la 7-méthoxy-4-méthyi-1- 2 ¯(1-pip.d.no,éthy.thylamino -10-thiaxanthénones sous forme de
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dichlorhydrateo de formule g CR) ORaCR2 C2 CH 2CE[2 OH2 #S 02H01 "Ill,3 e<) 3 .2HOI De la même manières les composés suivants peuvent être préparés en
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partant d'une oycloalkylaminoalkylméthylamine et de la 1-halo-4-méthyl-10-thiaxanthénone appropriée 8 Dichlorhydrate de 7 -chloro-°-mthyl-1- C2-(1pipr.dino)thyl - méthylaminoi -10thiaxanthénone,
Dichlorhydrate de 4&1-diméthYl-l-{ 2-(1pyrx olidzno)thyl méthYlaminO}-10thiaxanthénones Trichlorhydrate de 7-ohloro-4-mêthyl-l-f(2-(l-pipêrazino)-éthy méthylaminol-10thi-axanthénç)neg g Dichlorhydrate de 1 [2-(l-hexahydroazépinyl) êthyJ] méthylaminoj -7-méthoxy-4-méthyl-10-thiaxanthénonep Trichlorhydrate de 7-chloro-4-méthYl-l-{[2=(4-méthYl-1-PipéraZino)éthyméthyl am inol -10-thiaxanthéàone, Dichlorhydrate de 7-chlorom°-mthyl1-2(1-aorpholino)-1aëthylthy.mthylam.no -10-thiazanthénoneg Dichlorhydrate de 7ohloro-° athyl-12-(1pyrrol..dino) éthyll-mêthylaminol 10 thiazanthénoneg On peut préparer Ia2 (1 pipridiro)thylmthylamsne bouillant entre 162 et 168C et présentant un nD 0.
14622 et utilisée comme matière première dans le procédé oi-dessus à partir du ohlorhydrate (1-pipr.d.no)thylohlorrare et de méthylamine aqueuse suivant le procédé de 1 exemple 1 relatif à la préparation de la 2-diéthylaminoéthylméthylamineo On peut également préparer facilement
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en utilisant ce procédé d'autres N-méthylamines telles que la 2 (1-pyrrolidino- éthylméthylamine, la 2-(1-hexahyàroazépinyl)-éthylméthylamines la 2-(1-morpholino- -1-mthyléthylethylamine et la 2-(4 mthyl1 ipra.no)thylaéthylauineo Exemple 7-
On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de 5,5 g de 2-ibis(2-
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hydroxyéthyl)
aminoJ -éthylméthylamine9 de 10 ml de pyrridine et de 894 g de 1 Z d.ehloro- méthyl 10-thiaxanthénoneo Après refroidissement, on dilue le mélange au moyen de 200 ml d'acide chlorhydrique 2N, on le filtre et on extrait les filtrats acides au moyen de portions de 50 ml de chloroforme. On alcalinise les extraits acides au moyen d'une solution diluée de carbonate de potassium et on extrait au moyen de trois portions de 75 ml de chloroformeo On combine les extraits au chloroforme les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et les concentre jusqu'à obtention d'une huileo On reprend le procédé de séparation par évaporation à plusieurs reprises en utilisant du xylène.
On dissout l'huile brute dans 25 ml d'éthanol absolu, on la traite au moyen d'acide chlorhydrique éthanolique et précipite au moyen d'éther absolue Le produit jaune ainsi obtenu est le dichlorhydrate
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de 1-2- bis (2-hydroxyéthl, aaino t.méhyla,inog 7C-0H o4éthyl- 0-hia,xanthénone de formule 0 (CH ) N /' 2 2 2 2 HCH20H e--C(OH..2HOI c0A o2HCl de point de fusion 176-179 C avec décomposition.
De la même manière, on peut préparer les composés suivants en partant
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d'une 2-bis(hydroy,ailyL)amino alkylméthylamine et de la 1-halo-4-méthyl-10-thiaxanthénone appropriée Dichlorhydrate de 1-2bis(2-hydroythyl)amino,thylmthylamino; mstho$y-4 méthyl-10-thiaxanthénone, Dichlorhydrate de 1-.2-bis(2-hydroypropyl)amino éthyl-mëthylamino -°9T dimëthyl- 10-thiazanthénonee Dichlorhydrate de 1-{ 2-[bis(2-hydroxyéthyl)amîno] éthylméthy1amino}-4-méthyl-1o-thiaxanthénone, Dichlorhydrate de 1--2-'is(2-hydroybutyl)amino-1-msthyléthylméthylaaino-7-chloro-4-méthyl-10-thiaxanthénoneo On peut préparer de la manière suivante la 2-[bis(2-hydroxyéthyl)ami-
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nojéthylméthylamine utilisée comme matière première dans: le procédé ci-dessus;
on chauffe légèrement un mélange obtenu en traitant 26,9 g de la méthylamide de l'acide chloracétique avec 52,7 g de diéthanolamineo Au bout d'une courte duréeg
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la température s'élève rapidement et on 1à+maintient au-dessous de 90 0.. par refroidissement extérieur. On maintient -1-e,%élange à 90 Go, pendant 2 heures, le refroidit et le dissout dans 200 ml de n-propanol, Le dichlorhydrate de diéthano- lamine précipite lorsqu'on ajoute 500 ml d'éther sec et on le.sépare et le rejetteo On agite le filtrat avec du sulfate de magnésium pour le clarifier on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide jusqu'à l'obtention d'une huile.
On concentre le résidu sous vide avec du benzène anhydre à plusieurs reprises pour éliminer les traces de n-propanol et d'eauo On ajoute l'huile brute ainsi obtenue goutte--Egoutte, tout en agitantg à une suspension de 20 g d'hydrure de lithium aluminium dans 300 ml de tétrahydrofurane sec on porte au reflux le mélange pendant 15 heures' on le refroidit dans un bain de glace et le traite avec précaution au moyen de 35 ml d'eau puis le filtreo On lave le solide au moyen d'éther bduillant et d'acétate d'éthyles on le filtre, on combine les fil- -trats et on évapore jusqu'à l'obtention dune huileo La distillation du résidu
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donne le produit désirée à savoir la 2-bis-"(2-hydroxyéthyjiauinoéthylméthylamine de point d'é>u1lition 13133 Co09 nmo? présentant un n de 1,
4831. De la même manière on prépare: le picrate sous forme d'aiguilles au sein d9éthanol (point de fusion 152-153 0v) de la 2-[bis 2-hydroypropyl)aminoathylmthylar .ne et de la 2-[bis (2-hyàroxybuty1) aminoJ éthylméthylamineo Exemple 8 -
On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de 119 5 g de 1,7-
EMI8.6
àichloro-4-méthyl-i0-thiaxanthénone, de 8,8 g de 2-[éthyl(2-hydroxy-2-méthylpropyl)-amino].6thylmit-hylamîne et de 15 ml de pyridineo Après refroidissement, on extrait le mélange au moyen de 300 ml d'acide chlorhydrique 2N tiède, on lave les extraits acides au moyen de chloroforme, on les rend alcalins au moyen d'une solution diluée de carbonate de potassium et on.
extrait la base libérée au moyen de chloroformée On sèche les extraits chloroformiques et on les concentre jusqu'à l'obtention d'une huile rougeAprès évaporations répétées avec du xylène, sous vide, on dissout le résidu dans de l'éthanol absolu et on ajoute de l'acide' 0010- rhydrique éthanolique puis de l'éther anhydre., Le produite à savoir la 7-chloro-
EMI8.7
l 2-[éthyl-(2-hydnoxy-2-wéthylpropyl)amino] étEylméthylaoino)-4-méthyl-10-thia- xanthénone, de formule :
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EMI9.1
#L OH +? 2t 2 3 2 CCx3 oE01 sépanlloux fooohlonhyàrate hygroscopique jaune qui fond OH se sépare sous la forme dO un mcmoohiorhydrate hygroscopique .jaune qui fond de façon peu définie entre 94 et 110 C
De la même manière on peut préparer les composés suivants à partir
EMI9.2
de la 1-halo-n4-méthyl-i0-thiaxanthénone appropriée et d'une 2-[alkyl(hydnoxyalkyl) amino) alkylméthylawine g Dichlorhydrate de -hloro-1- thyl ( 2 hydro;
ythyl) atirao -thylméthylams.no 4 méthyl-10-thiaxanthénone Dichlorhydrate de '!#2#féthyl(2-!hydroxypropyl)aminoj éthylmêthylamino-7'-'méthoxy- 4-méthyl-10-thiaxa-ntliénonep Dichlorhydrate de 49 7-diméthyl-l-l2-(n-butyl (2-hyàroxyéthyl)-amino) éthylméthylamino -10-thiaxanthn s Monochlorhydrate de 1thy2.(2-hyciroxy 2 aethylpropyl)am.noéthylathylaa3no -4-méthyl-10-thiazanthénonee Diohlorhydra te de chloro- 2 anthyl ( 2-hydroxypropyl, aara.no -thyiathylalno m4méthyl-10-thiaxanthénone Dichlorhydrate de 49 7-diméthYl-1-{2-[éthyl(2-hYdroxyéthyl)amino] -êthylmêthylamino -10-thiazanthénoneo , On peut préparer la 2Cthy1(2mhydroxy2 mthy.propy3am.no êthmé thylamine de point débullîtion compris entre 63,5 et 65g4 ao/is0 mmo de n 194525 et utilisée comme matière de départ dans le procédé ci-dessus en partant de l'éthyl(2-hydroxy-2-méthylpropyl)
amine et de la méthylamide de l'acide chloracétique suivant le procédé de l'exemple 2 relatif à la préparation de la 2Cbis(2-hydroxythyl)aa.rao -thyathylan.neo On peut également de la même manière préparer facilement les amines analogues telles que la 2-thy7.(2hydroxythyl aan.no sthylmthylaaine9 la 2- n-butyl(2-hydroxyéthyl)awinoi-éthylméthyianihe, la 2thyl-(2hydroypropylatno athylmthylaaine et la 2-zthyl(2-hydroxy px opyl)arainoJ thylmthylaalne à partir de l'amine respective et de la méthylamide de l'acide chloracétique.
Exemple 9 -
On porte au reflux pendant 18 heures un mélange de 1598 g de 1-(2-
EMI9.3
méthylaminoêthyl)-4-pipèriiinolg de 29s 5 g de 197-dichloro-4-méthyl-10-thia- xanthénone et de 30 ml de pyridine.Après refroidissement, on extrait le mélange au moyen de 600 ml diacide chlorhydrique 2N tiède on lave les extraits acides au chloroforme, on les alcalinise au moyen d'une solution aqueuse diluée de carbonate de potassium et on extrait la base libérée au moyen de chloroformée On sèche les-extraits chloroformiques sur du sulfate de sodium anhydre et on les concentre jusqu'à, l'obtention d'une huile rougeo Après évaporation répétée dans du xylène sous vide\)
on dissout le résidu dans de l'éthanol absolu et on ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique puis de l'éther anhydre. Le produit
EMI9.4
désirée à savoir le dichlorhydrate de ohloro-1 2-(4-hyelrox 1p.prid.nothyll
EMI9.5
znéthylalnoq.h0hïa,nhnone9 de formule 0 H N ( OH2) /OH2CH,\ CHOH .,!l''C1H2fJH; CJIOH OEg) CH2 CH2 0E0E s.v 02H01 01 CH J
<Desc/Clms Page number 10>
se prépare sous la forme d'une poudre jaune brillant.
De la même manière, on peut préparer les composés suivants en partant de la 1-halo-4-méthyl-10-thiaxanthénone appropriée et du 1-(méthylaminoalkyl) -pyrrolidinol ou pipéridinol approprié:
EMI10.1
Dichlorhydrate de 7"ohloro#l-{ l3- (4-hydroxy-l-pipéridino )propyl] -méthylamino}-4méthyl-10-thiaxanthénone, Dichlorhydrate de 1-2-(3-hydrogy-1-pipéridino)éthylméthylamino-4-méthyl-10thiaxanthénone, Dichlorhydrate de 1- C°-(3-hydroxy-1-pyrrolidino)batyl, méthylamino}-6-méthoxy- 4-méthyl-10-thiaxanthénone, Dichlorhydrate de °'7 diméthyl-1- [2-(4-hydroxy-1-pipéridino)-l-méthyléthyljméthylaminot.-10-thiaxanthénone, Dichlorhydrate de 7-ohloro-1- [2-(3-hYdroxy-l-pipéridino)éthY méthylamino}-4-mé- thyl-10-thiaxanthénone,
On peut préparer le 1-(2-méthylaminoéthyl)
-4-pipéridinol utilisé comme matière première dans le procédé ci-dessus à partir du 4-pipéridinol et de la méthylamide de l'acide chloracétique en procédant comme dans l'exemple 7 relatif à la préparation de la 2-bis(2-hydroxyéthyl)aminoéthylamine. On peut préparer
EMI10.2
de la même manière les amines telles que les 1-(3-méthylaminopropyl)-4-Pipéridir nol, 1-(2-méthylaminoéthyl)-3-pipéridïnol' 1-(°-méthylaminobutyl)-3-pyrrolidinol et 1-(2-méthylamino-2-méthyléthyl)-4-pipdridinol à partir des pyrrolidinols et pipéridinols respectifs et des méthylamides de l'acide haloaliphatiqueo Exemple 10 -
On chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange de 20,6 grammes de
EMI10.3
1,7-dichloro-4-méthyl-10-thiaxanthénone,
de 159 8 g de 3-diéthylaminopropylméthyla- mine et de 20 ml de pyridine. Après refroidissement, on ajoute 25 ml d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de potassium et on distille en entraînant à la vapeur le mélange pour éliminer la pyridine et la chaîne latérale qui n'a pas réagi. On refroidit le résidu, on l'extrait au chloroforme et on sèche pendant 18 heures sur du carbonate de potassium anhydre les extraits chloroformiques. On recueille l'agent de séchage par filtration et on évapore la solution chloroformique sous vide jusqu'à l'obtention d'une huile rougeo On extrait l'huile à 1' éther et on traite les extraits éthérés combinés au moyen de chlorure d'ammonium.
On sèche le- solide hygroscopique qui se sépare, sous vide, à la température ambiante, et on le cristallise au sein d'un mélange d'éthanol et d'acétone con-tenant de l'acide chlorhydrique. Le produit jaune ainsi obtenu, fondant entre 181 et 183 C., est le produit désiré, à savoir le dichlorhydrate de 7-ohloro-l-
EMI10.4
[(3-diéthylaminopropyl)méthylamino!-4-méthyl-10-thiaxanthénone sesquihydraté, de
EMI10.5
formule :
CH.3--- N( CH ) N( C2H5) 2 rormuie : a .2HOi a s 19 OH- De la même manière, on peut préparer les composés suivants en partant
EMI10.6
d'une dialkylaminoàlkylméthylamirie et de la 1-halo-4-méthyl-10-thiaxanthénone appropriée Dichlorhydrate de 1-[ (3-diisobutylaminopropyl)mthylamino -q.-méthyl-10-hiaxanthénone, Dichlorhydrate de 1-(.-diéthylamino-1-méthylbutyl)athyiamino Q., 7-dimthyl-10thiaxanthénone, Dichlorhydrate de 1-(5-dithylaminoamyl)mthylamino -7 ztaéthoxy-4 méthyl-10thiaxanthénone, Dichlorhydrate de 7-ehloro-ï-C(3-di-n-butylaminopropyl)mâhylamino -4-mthyl-10- thiaxanthénone,
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EMI11.1
Di chlorhydrate de l-r(3-diméthylamino=2-mêthylpropyl)méthylaminoj -4=méthyl-10thia:x:
anthénone9 Di chlorhydrate de ch.oo 1 (3 d ¯ pop'lopx oplnthylamxa Q.anthyl10m thiaxanthénoneo On peut prépayer la 3dlthla.nop opïltlaine bouillant entre 171 et 1 d0a 60 IDm09 n En 1943349 employée comme matière de départ dans le procédé cl-dessus à partir du chlorhydrate de 3-diéthylaminopropylchlorure et de
EMI11.2
méthylamine aqueuse suivant le procédé de l'exemple 1 relatif à la préparation de
EMI11.3
la 2-diéthylaninoéthylméthylamineo On peut également .'préparer facilement par ce procédé d'autres N-métb,,71 diamines comme la 3-diisobutylaminopropylméthvlamineg la 4=diéthylamino -mhylbutylméthylamine la 5-diéthylaninoàylméthjtlàmines la 3-di-n-butylaminopTOpylmêthylamine la 3-diméthylamino-2-méthylprcpylméthylamine et la 3-ài-n-propylawincprnpylméthylaminee Exemple --..
11 On chauffe au reflux pendant 16 heures un mélange de g de 3-ibis ( 2hydo,v-étbyl x papr5.thaa,xe. de 20 ml de pyridine et de 14 6 g de lmchlotho th,,yl l0mthaaxtheo Après refroidissements, on dilue le
EMI11.4
mélange avec 300 ml d'acide.. chlorhydrique 2N et on le filtre et on extrait les
EMI11.5
filtrats acides au moyen de trois portions de 75 anl de chloroforme. On al,calinise
EMI11.6
les extraits acides au moyen d'une solution aqueuse diluée de carbonate de potas-
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sium et on extrait ijs 7-,ïen de quatre portions de 150 ml de chloroforme. On coshbine les extraits ch lo ooi,ues9 on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre
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et on les concentre jusqu'à l'obtention d'une huileo On reprend le procédé d'évaporation à plusieurs reprises avec du xylène.
On dissout l'huile brute dans 50 ml d'éthanol absolug on la traite au moyen d'acide chlorhydrique éthanolique et on la précipite avec de l'éther absolue Le produit jaune ainsi obtenu est le produit
EMI11.9
désirée à,savoir le dichlorhydrate de 1 ( b.s ( 2hdror thyl a.no px^oprl
EMI11.10
thylaminoJ-7=methoXY=4méthyl=10=thiaxanthénône9 de formule O .
N( CB2) 3N( CH2 CH20H) 2 \ .2HC1 OH30 De la même manièreg on peut préparer les composés suivants en partant d'une hydro=
EMI11.11
zyalkylaminoalkylméthylamîne et de la i -halo-4-méthyl-lO-thiaxanthêàaone appropriée Dichlorhydrate-de 1=13=[bis=(2=hyd,roxyêthyl) ,ing pnopylmétbylanino) -4-méthyl-10thiaxa...l1thenone Dichlorhydrate de 7=ChlorO=1={3=[éthyl(2=hydroXY=2=méthYlpropul)=aminprOPYlms= thylaminoj=4=méthyl=10=thiaxanthênone9 Diohlorhydrate de 4 1= ti.imé thyl= 1 { 4= [êthyl (2=hydx,;)xyéthyl) amin =b,.tylmsthyla.mino) -10-thiaxanthénonep Dichlorhydrate de 7=ohlOrg=1={3éthyl(2=hydroXYéthYl)amin5?prOPYlméthylaminoj=4= méthyl-10-thiazanthé-noneg Dichlorhydrate de 1= [éthYl(2=hYdroxyprOPY1)aminoJ:
prgpYlméthylamino} =1=méthoxy=
EMI11.12
4-méthyl-10-thiaxanthénoneo
EMI11.13
Di chlorhydrate de 497=diméthyl=1=/3=[n=butYl(2=hYdrcXYéthyl)amin=proPYlmêthyla= mino 10-thiaxanthénoneo On peut .préparer la 3-rbis(2-hydroxyélthyl),aminojpropylméO>la utilisée <tomme matière premiére dans procédé ci-dessus, partin thy amine utilisée comme matière première dans le procédé ci=dessus9 partir de la diéthanolamine et de la méthylamine de l'acide bétaf-chloropropionique suivant le procédé de l'exemple 7 relatif à la préparation de la 2- [bis (2-hvdroDWéthyl)aminojéthylnléthylemineo On peut préparer également aussi facilement les amines analogues comme la 3 LByl(S-hydrexy=2='méthylpropylaminopropylméthylamine la 4- jOthyl ( 2=hydroxyêthyl) aminqj butymêthylamine la 3 méthyl(2-hydroxyéthyl)- amin propylméthylamin@p la 3-[éthyl(2-hydroxyp opyl)
aminlpnopylméthylaoine et la 3-Çn -but yI (2-h,ydroxyéthyl) amin propylméthylamine à partir de l'aminé respective et des méthylamides de l'aaîde haloaliphatiqueo
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Exemple 12 -
On agite et on porte au reflux pendant 20 heures un mélange de
EMI12.1
20 g de 1-ohloro-497-diméthyl-10-thiaxanthénonee de 40 ml de pyridine et de 20 g de 3-(1-pyrrolidiropropylmthylaanineo On traite ensuite le mélange réactionnel refroidi au moyen de 30 ml d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de potassium, puis on distille à la vapeur le mélange pour chasser les bases volatiles.
On extrait le résidu refroidi au chloroforme, on sèche les extraits chloroformés sur du carbonate de potassium anhydre pendant 18 heures, on recueille l'agent de séchage par filtration et on évapore la solution chloroformique sous vide jusqu' à l'obtention d'une huile rougeo On extrait le résidu à l'éther et on traite les extraits éthérés combinés au moyen d'acide chlorhydrique alcoolique.
On sèche sous vide, à la température ambiante, le sel jaune qui se sépare et on le fait cristalliser au sein d'un mélange d'acétone-éthanol contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentrée Ce produit est le produit désiré, à savoir le
EMI12.2
dichlorhydrate de 4, 7-dimêthyl-l-{ [3-(1-pyrroidino)-propylJ méthylamino}-1o-thia- xanthénone, de formule :
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CH3 <ox> /CE:2CH2 2 3 CH2 CHZ a2 H01 cH s CH préparer les aomposés suivants pansant De la même manière, on peu préparer les composés suivants en partant
EMI12.4
d'une cycloalkylaminoalkylméthylamine et de la 1-halo-4-méthyl-10-thiaxanthénone appropriée s Dichlorhydrate de 7-Chloro-4-méthyl-11 3-(lpipéridino)propyl -méthylam.no -10¯ thiaxanthnone9 Dichlorhydrate dei 1- 5-(l-hexahydroazépinyl) amyl] méthyl aminâ-7-méthoxy-4-méthyl- 4-méthyl-10-thiaxan hénone, Dichlorhydrate de 7-ohloro-4-méthyl-l-{ [4-(1-pyrrolidino)-1-méthylbutyl] méthylaminot-1O-thiaxanthénone, Dichlorhydrate de ?-métho °-méthyi-1 { c5-(1 pipridino)hexyl' -me-hylamino-10thiaxanthénone, Dichlorhydrate de 7-'ohloro-4-méthyl-l- i'3-(l-pyrrolidino)propy -méthylaminoj' -10thiaxanthénone, Trichlorhydrate de 4-méthyl-l-{ [3- (4-méthyl-l-pipérazino )
propYl] -méthylaminoj -10thiaxanthénone, Tri chlorhydrate de 7-chloro-°-mthyl-1-C3-(1-pzprazs.no)propyl mµthylaaino-10thiaxanthénone On peut préparer la 3-(1pyrrolidino)propylmthylamine utilisée comme matière de départ dans le procédé ci-dessus à partir du chlorhydrate de 3-(l-pyr-
EMI12.5
rolidino)propyl-ehlorure et de méthylamine aqueuse suivant le procédé de l'exemple 1 relatif à la préparation de la 2-diéthylamino-éthylméthylamine. On peut également facilement préparer en utilisant ce procédé d'autres N-méthyldiamines
EMI12.6
telles que la 3-(l-pipéiiàino)-pnopylméthylamine, la 5-(l-hexahydroazépinyl) amyluéthylamine, la 4-(l-pyrrolidino)-l-méthylbutyl-méthylamine, la 6-(1-pipéridino)-hexylméthyl ine, la 3-(4-méthyl-l-pipérazino)
propylméthylamine et la 3-(l-
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to the preparation of a new class. chemical compounds, in particular, new N-methyl diamines and their salts which, in the form of their free base, can be represented by the
EMI1.1
formula: fi R1 formula: 0 CH NRN "- R2 R1 x 2 XS 3 in which R represents a divalent alkyl group containing from 2 to 6 carbon atoms inclusive, R and R represent alkyl or hydroxyalkyl radicals containing from 1 to 5 carbon atoms inclusive, or taken with -N a saturated heterocyclic ring such as a pyrrolidine, piperidine, hexahydrozepine, morpholine, piperazine, pyrrolidinol or piperidinol ring, and X represents a hydrogen atom, chlorine,
or a methyl or methoxyl radical
The compounds obtained according to the process of the invention have notable antiparasitic properties. This property is absolutely unexpected given that the chemical literature reports that with respect to heterocyclic three-membered antiparasitic agents containing Morales dialkylaminoal chains kylamino dialkylation of the amino group attached to the heterocyclic ring leads to inactivity of these compounds. The invention contemplates the application of the novel N-methyl diamines compounds orally, at appropriate doses to control Schistosoma mansoni, an agent causing schistosomiasis.
In addition, the compounds obtained according to the process of the invention are effective for combating Endamoeba hystolytica and Trichomonas vaginalis.
The novel N-methyl diamines obtained by the process of the invention can be used in the form of the free base, of formula given above, or in the form of an addition salt of an organic or inorganic acid. In general, acid addition salts of any of the relatively low toxic organic or inorganic acids may be suitable.
As a typical example of these salts, mention may be made of hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, oxalates, sulfamates, sulfonates, acetates, lactates, tartrates, gluoonates, citrates, tannates, salioylates (in particular 5,5'-methylene disalicylate), benzoates, °, ° -methylene bis- (3-hydroxy-2-naphthoate), oresotinates (especially methylene-di-o-cresotinate), naptoates (especially 3-hydroxy-2-naphthoate), penioillinates and the like.
The new N-methyl diamines are obtained according to the invention by condensing a 1-halo-4-methyl-10-thiaxanthenone of formula:
EMI1.2
in which halogen denotes chlorine, bromine, iodine or fluorine with an N-methylaminoalkylamine, the formula of the free base of which can be represented by:
EMI1.3
where R, R R2 and X have the meaning given above.
To carry out the condensation it is advantageous to have recourse to quantities
<Desc / Clms Page number 2>
substantially equivalent reagents in the presence of a suitable organic solvent.
Examples of suitable solvents for this purpose are pyridine, aliphatic alcohols such as ethanol, isopropanol and pentanol, phenols, etc.
The preferred solvent is pyridine. If desired, an excess of either reactant can be used, but it is preferable to apply excess N-methylaminoalkylamine since in many cases it serves as a particularly valuable solvent. In general, the reaction is promoted by temperatures above 75 C. The reaction is preferably carried out between about 95 and 140 C. The product can be isolated as the free base, or, if desired, as the free base. of an acid addition salt after introducing a suitable acid. Hydrochloric acid is preferred for this purpose, although organic acids and other mineral acids may also be suitable. The salts of N-methyl diamines can be prepared in various ways.
For example, the product can be converted to the free base form and the desired salt can be prepared subsequently by the introduction of the appropriate acid, according to well known methods. According to a variant, the salts of mineral acids such as hydrochlorides can be converted into other suitable salts by the introduction of a basic salt of the suitable acid, such as for example the sodium, potassium, ammonium salts, etc.
EMI2.1
1-Ohloro-4-methyl-10-thiaxanthenonee where X represents hydrogen was obtained, as well as its 1-methyl-4-ohloro isomer according to the method of Ullman and Glenck Ber'Al, 2487 (1916) in condensing para-chlorotoluene with thiosalioyclic acid in sulfuric acid. Since only the 1-ohloro-4-methyl isomer reacts with N-methylaminoalkylamine, this mixture of isomeric 10-thiaxanthenones is suitable for the preparation of the products of the invention. Other 1-halo-4-methyl-10-thiaxanthenones used for the preparation of the products of the invention have previously been described by Archer and Suter (J.
Am. Chemo Soe., 74,4296 (1952)), and were prepared by cyclization of a
EMI2.2
2- methyl-5-halophenylmercapto acid) - R-bensoiqte.
N-methylaminoalkylamines can easily be prepared by reacting the dialkylaminoalkylhalidey of the formula (as free base):
EMI2.3
or its salts, with aqueous methylamine in the presence of copper powder and potassium carbonate, preferably at reflux temperatures ;, formula in which the halogen, R, R and R have the meanings given above.
According to a variant, an amine of formula is reacted: HNR1 HNR2 where R1 and R2 have the meaning given above, with an aliphatic acid halo in the form of methylamide of formula:
EMI2.4
Halogen-alkrl-CONHH3 at 90 C., and the resulting crude product is reduced, of formula:
EMI2.5
With lithium aluminum hydride in a suitable solvent such as ether
EMI2.6
or tetrahyârofuraneo The following examples are given by way of illustration of the invention.
<Desc / Clms Page number 3>
Example 1 -
A mixture of 20 g of 1-chloro is heated under reflux for 18 hours.
EMI3.1
4-methyl-10-thiaxanthenone and its isomer 1-aethyl-t.-chloro-10-thiaxanthenone of 40 g of pyridine and 20 g of 2-diethylaminoethylmethylamineg are cooled and treated with an aqueous solution of 50 % Potassium Hydroxide After steam stripping to remove volatile bases, the residue is cooled and the supernatant liquid is carefully decanted. The residual cake is thoroughly extracted with a hot 10% acetic acid solution; the extracts are combined with acetic acid, treated with charcoal decolorizing and made alkaline with sodium hydroxide solution.
The precipitated base was extracted with chloroform and the combined chloroform extracts dried over anhydrous potassium carbonate. The chloroform is evaporated in vacuo, the residue dissolved in dry ether and the combined ethereal extracts treated with anhydrous hydrochloric gas. The yellow solid is collected which
EMI3.2
separated ;, by filtration, it iaveâ'.1 ether and crystallized from an ethanol-acetone mixture containing a few drops of concentrated hydrochloric acid; melting point 155-156 C. (with decomposition).
The product obtained, namely the
EMI3.3
1- (2-diethylamiroethyl) methylaminol = 4-methyl-10-thiaxanthenone9 as dihydrochloride, has the formula
EMI3.4
and crystallizes in the form of monohydrateo
In the same way, the compounds listed below can be prepared.
EMI3.5
starting with an appropriate dialkylaminoethylmethylamine and 1-halo-4-methyl-10-thiaxanthenone 7-ohloro dihydrochloride [- [(2-diethylaminoethyl) mithylaminol -4'-methyi-10thiazanthenone, 1- C (2-dihydrochloride) -dimthyi, aainoethyl) methylamino -Q.
7-diathyl-10-thiaxan thenone, 1- [(2-diisopropylaminoethyl) methylaminoj-7-methoxy-4-metoyl-i0thiaxanthenone dihydrochloride 7-Chloro-1 - [(2-dimethylaminoethyl) methylamino] -4-methyl -1O-thia xanthenone, 1- [(2-di-1-propylaminoethyl) methylaminol-4,7-dimethyl-10-thiaxanthenone dihydrochloride, 1- (2-thylaethylaminothyl) mthylaaino -7-mthoxy-Q. methyl-10-thiaxanthenone
The 2-diethylaminoethylmethylamine used as a starting material in the above process can be obtained as follows by adding slowly, at a temperature below 10 ° C., while stirring, a solution of 344 g of hydrochloride. 2-diethylamino-ethylchloride in 500tml of water to 1240g of 25% aqueous methylamine.
Then, 276 g of anhydrous potassium carbonate and 2 g of copper-bronze powder are added and the mixture is heated under reflux for 5 hours. The cooled reaction mixture is treated with solid sodium hydroxide, and the product is extracted. thoroughly using ether. The combined ethereal extracts were dried over anhydrous potassium carbonate and the solvent removed on a steam bath. The residue was distilled off at atmospheric pressure.
EMI3.6
to obtain the 2 â, ithylaaninoéthyy..e .e sola form of an inco-
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
lore boiling between 145 and 14600.9 and having an n6 = 1.4'11o It is possible to prepare -2Ldimethylaminoethylmethylamine, 2-diisopropylaminoethylmethylamineg, 2-di-n-pnopylaminoethylamine and 2-ethylmethyleminoethylmethylamine in the same way.
Example 2 -
EMI4.2
An aqueous solution of 4.5 g of 1- [(2-aiethylaminoethyl) methylaminol -4-methyl-10-thiaxanthenone, in the form of dihydrochloride monohydrate in 10 ml of water, is made alkaline by means of an aqueous solution of sodium hydroxide o The base is extracted with ether and the ethereal extracts are dried over anhydrous potassium carbonate o After removing the drying agent, add
EMI4.3
the ethereal filtrate with a solution of 4.0 g of 3-hydroxy-2-naphthosic acid in 50 ml of dry ether. The desired product namely 1- [(2-diethylaminoethyl) methylamino] -4-methyl-10-thiaxanthenone, in the form of the salt of di-3-hydroxy-2-naphthoic acid, of formula
EMI4.4
separates as a bright yellow powder.
Likewise, salts of 1- [(2-diethyla-
EMI4.5
mïnvthyl) -methylamino -4 mµthyl-10-thiaxanthenone with other acids. By way of illustration, the salts can be prepared from the free base and one or two equivalents of the following acids in the presence of the solvents indicated:
Sulfuric acid (ether)
Phosphoric acid (ethanol) Acetic acid (acetone)
Salicylic acid (ether)
Hydrobromic acid (ethanol) Example 3 -
EMI4.6
A mixture of 20.6 g of 17-dichloro-4-methyl-10-thiazanthenone, 20 ml of pyridine and 205 g of 2dï-¯n-butylaminoeth.ylmethylamine is stirred and heated under reflux for 18 hours; 25 ml of a 50% aqueous solution of potassium hydroxide are then added and steam stripping is carried out to remove the volatile bases.
The residue is cooled, extracted with chloroform and the chloroform extracts dried for 18 hours over anhydrous potassium carbonate. The drying agent is separated by filtration and the chloroform solution is evaporated in vacuo until a red oil is obtained. The residue was extracted with ether, and the combined ethereal extracts were treated with anhydrous hydrochloric gas. The hygroscopic solid which separates is dried under vacuum at room temperature and is crystallized from ethanol containing a few drops of concentrated hydrochloric acid.
The yellow product obtained, melting between 114 and 116 ° C., constitutes the desired product, namely 7-chloro
EMI4.7
1 - [(2-di-n -butylaminoethyl) mithylamino] -4-methyl-10-thiaza-nthênoneg in the form of the dihydrochloride trihydrate, of the formula:
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
# -, - "o (o:
tI2) 2N [C CE.) - CH 12 Cl 02H01 cm o3HOo In the same way we can prepare the -ôcomposês listed below by starting
EMI5.2
of a dialky laminoethylmethyl amine and of .la-halo-4-methyl-IO-thiaxanthenone ap-
EMI5.3
property
EMI5.4
1- (-düsobutylaa.nothyl) mthylamino dihydrochloride - ° s 7 diathyl-10-tl, xan-
EMI5.5
thenone,
EMI5.6
1- [(2-α-n-amylauinoethyl) methylaoino] -7-methoxy-4-methyl-10- dihydrochloride
EMI5.7
thiaxanthenone
EMI5.8
7-Chloro-1- [(2-diisobutylaminoethyl) methylamino] -4-methyl-lothiazanthenone dihydrochloride 1- [(2-di-n-butylaminoethyl) methylaminoj-7-methoxy-4-methyl-10-
EMI5.9
thiaxanthenone,
EMI5.10
1- (2-Di-n-butylarinothyl) anthy.amino '-7 mthoxy 4methyl-1othiaxanthenone3 dihydrochloride 1- [(2-ii -. !! .- butylaminoethyl) methylamino] -4) dihydrochloride
7-dimethyl-10-thi-
EMI5.11
axanthenone
EMI5.12
1- ('di-x-butylaminoethyl) ueµthylaazno - ° methyl-10-thia dihydrochloride; xanth-
EMI5.13
none,
EMI5.14
7-Ohloro-1- 1 (2-methylbutylaminoethyl) methylaminoj-4-methyl-10- dihydrochloride
EMI5.15
thiaxanthenoneo
EMI5.16
pc The boiling point 2'di-n-butylaminoethylmethylamines 104 00/10 be n25 ¯ isÔ370s used as raw material in the above process,
can be prepared from 2-di-n-butylaminoethylchlomre hydrochloride and
EMI5.17
aqueous methylamine according to the process described in Example 1 for the preparation of 2-diethylamino-ethylmethylamineo It is also easily prepared by this process
EMI5.18
other N-methyl diamines such as 2-diisobutylaainoethylmethylamine, 2di-n-amylaminoethylmethylamine and 2methylbutylaainoethylnsthylam.neo
EMI5.19
Example 4 -
EMI5.20
Add slowly while stirring a filtered solution of 5s7 g of 7 chloro1 (2-di-¯n-'butylaminothyl) -aethylaBaino-4 znethyh-10thiaganthnone (dihydrochloride trihydrate) in 15 ml of water to a cold solution of 795 9 of penicillin potassium in 15 ml of water.
The yellow precipitate is collected by
EMI5.21
filtration and dries it in vacuo which gives the desired bis-penicillin G salt
EMI5.22
of formula OR) "" 0 (C2 (C 3 C3 Bz3 '265 0 .2 3 1ITHOO CR2 (} 6H5 Eo0G sY HO J ""' '"' '" ".
The salts of 7-chloro-1- [(2-
EMI5.23
dï-¯n-butylaminothyljathylaanino4. athyl-'0-hiaxanthnone with other acids By way of illustration, the salts can be prepared starting from the salt (mono- ot-t J icU omb-5drate) and one or two equivalents, rexpeativelyp of the following alkali metal salts g potassium salt of phenoxymethylpenicillinw monosodium salt of N-acty-1-4-hydroxy-aar'sanilic acid disodium salt of 4p4'-methylenebis- (3-hydroxy-2-naphthoic) o
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Example 5 -
Heat at 150 ° C. for 18 hours, while working mechanically
EMI6.1
a mixture of 19s5 g of 1-chloro-Q.7 dimthyl-10-thiaxanthnone and 35 g of 2diethylamina-1-methylmethylamine.
After allowing to cool, the mixture is treated with a 50% aqueous solution of potassium hydroxide, the excess of the amine is removed by distillation and steam stripping, the residue is cooled and the solid which separates is thoroughly extracted with a hot 10% acetic acid solution o The extracts are combined with acetic acid, treated with decolorizing charcoal, and made alkaline with a aqueous sodium hydroxide solution and the precipitated base extracted with chloroform. The combined chloroform extracts were dried over anhydrous potassium carbonate, the chloroform evaporated and the residue dissolved in dry ether.
Treatment of dry ethereal extracts with hydrochloric gas
EMI6.2
dry precipitates the desired product, namely the dihydrochloride of 1 - [(2-diethylamino-I-methrldthrlmthylarino- ° 7 dimdthyl-10-thiaanthenone 'of formula.
EMI6.3
en es 1 -CHOH ê (oê5) 2 1 0 2ROi OH CE. in the form of a brilliant yellow powder which is crystallized from an ethanol-acetone-ether mixture containing a little hydrochloric acid in alcoholic solution.
In the same way, the following compounds can be prepared starting
EMI6.4
a dialkylaminoalkylmethylamine and appropriate 1-halo-4-methyl-10-thiaxanthenone 7-ahloro-1- [(2-dimethylamino-1-methylethyl) methylaminoj-4-methyl-10-thiaxanthenone dihydrochloride 1- (2â.iethylaaino-1-ethylethyl) -methylamina- ° methyl-10-thiaxanthenone, 1- (2-di-¯n-butylamino-ï-methylethyl) aethyla, mS.no -7 methoxy- ° methyl- dihydrochloride 10-Thiazanthenone, 1- (2j-di.sopropylamino-1 naethylethyl) -methylam3.no -Q: '-dnethyl-10-thia, xa, rthenone dihydrochloride 7 chloro-1- (2-diethylamino-1- methylethyl) .methylaminqJ-4'-methyl-10-thiaxanienone, 1- (2-ethylmethylami.no-1-methylethyl) -methylamino -4-methyl-10-thiaxanthenone dihydrochloride.
2-Diethylamino-1-methylethylmethylamine used as a starting material in the above process can be prepared from 2-diethylamino-1-methylethylchloride hydrochloride and an aqueous solution of methylamine according to the process of relative Example 1. for the preparation of 2-diethylamino-
EMI6.5
thylmethylamine.
Likewise, other N-methyl-diamines such as dimethylamino-1-meth.thy'methylamine9 la, diethylamino-1-ethylethylmethylanine ', 2-to-n-butylamino-1-methylethylmethylamine, 2- ethylmethylamina-1-methylethylmethylamine and 2-diisopropylaminol-methylethylmethylamineo Example 6 -
A mixture of 10 g is stirred and heated at reflux for 24 hours.
EMI6.6
of I-chlaro-T methap Q.-methyl-10-thia, xarthenone of 20 ml of pyridine and 10 g of 2- (1-piperid:
ir) ethyimethylamineo The cooled reaction mixture is then treated with 15 ml of a 50% aqueous solution of potassium hydroxide
<Desc / Clms Page number 7>
and the mixture is steamed to remove the volatile bases. The cooled residue is extracted with chloroform. The chloroform extracts are dried over anhydrous potassium carbonate for 24 hours, the drying agent is collected by filtration and the mixture is evaporated in vacuo. chloroform solution until a red oil is obtained.
The residue is extracted with ether and the combined ethereal extracts are treated with hydrochloric acid in alcoholic solution. The hygroscopic salt is dried under vacuum at room temperature, which separates and is then dried.
EMI7.1
crystallizes in an ethanol-acitone mixture containing a few drops of concentrated hydrochloric acid The yellow product thus obtained is 7-methoxy-4-methyl-1- 2 ¯ (1-pip.d.no, ethy.thylamino - 10-thiaxanthenones as
EMI7.2
dihydrochlorideo of formula g CR) ORaCR2 C2 CH 2CE [2 OH2 #S 02H01 "III, 3 e <) 3 .2HOI In the same way the following compounds can be prepared by
EMI7.3
starting from an oycloalkylaminoalkylmethylamine and the appropriate 1-halo-4-methyl-10-thiaxanthenone 8 7 -chloro- ° -mthyl-1- C2- (1pipr.dino) thyl - methylaminoi -10thiaxanthenone dihydrochloride,
4 & 1-DimethYl-l- {2- (1pyrx olidzno) thyl methYlaminO} -10thiaxanthenones dihydrochloride 7-ohloro-4-methyl-lf (2- (l-pipêrazino) -ethy methylaminol-10thi-axichençate) hydrochloride neg g 1 [2- (1-hexahydroazepinyl) ethyJ] methylaminoj -7-methoxy-4-methyl-10-thiaxanthenonep 7-Chloro-4-methYl-1-hydrochloride - {[2 = (4-methYl-1-PiperaZino) ethymethyl am inol -10-thiaxanthenone, 7-chlorom ° -mthyl1-2 (1-aorpholino) -1aëthylthy.mthylam.no -10-thiazanthenoneg 7ohloro- ° athyl-12- (1pyrrol..dino) ethyl dihydrochloride methylaminol 10 thiazanthenoneg One can prepare Ia2 (1 pipridiro) thylmthylamnes boiling between 162 and 168C and exhibiting a nD 0.
14622 and used as a raw material in the above process from (1-pipr.d.no) thylohlorrare hydrochloride and aqueous methylamine according to the process of Example 1 relating to the preparation of 2-diethylaminoethylmethylamineo. easily
EMI7.4
using this method other N-methylamines such as 2 (1-pyrrolidino-ethylmethylamine, 2- (1-hexahyàroazepinyl) -ethylmethylamines 2- (1-morpholino- -1-mthylethylethylamine and 2- (4mthyl1) ipra.no) thylaethylauineo Example 7-
A mixture of 5.5 g of 2-ibis (2-
EMI7.5
hydroxyethyl)
aminoJ -ethylmethylamine9 of 10 ml of pyrridine and 894 g of 1 Z d.ehloromethyl 10-thiaxanthenoneo After cooling, the mixture is diluted with 200 ml of 2N hydrochloric acid, filtered and the acidic filtrates are extracted using 50 ml portions of chloroform. The acidic extracts are basified with dilute potassium carbonate solution and extracted with three 75 ml portions of chloroform o The chloroform extracts are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain of an oil The process of separation by evaporation is repeated several times using xylene.
The crude oil is dissolved in 25 ml of absolute ethanol, it is treated with ethanolic hydrochloric acid and precipitated with absolute ether The yellow product thus obtained is the dihydrochloride.
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
of 1-2- bis (2-hydroxyethl, aaino t.méhyla, inog 7C-0H o4ethyl- 0-hia, xanthenone of formula 0 (CH) N / '2 2 2 2 HCH20H e - C (OH..2HOI c0A o2HCl melting point 176-179 C with decomposition.
In the same way, the following compounds can be prepared starting
EMI8.2
a 2-bis (hydroy, ailyL) amino alkylmethylamine and a suitable 1-halo-4-methyl-10-thiaxanthenone 1-2bis (2-hydroythyl) amino, thylmthylamino dihydrochloride; mstho $ y-4 methyl-10-thiaxanthenone, 1-.2-bis (2-hydroypropyl) amino ethyl-methylamino dihydrochloride - ° 9T dimëthyl-10-thiazanthenonee 1- {2- [bis (2-hydroxyethyl) dihydrochloride amîno] ethylmethylamino} -4-methyl-1o-thiaxanthenone, 1--2-'is (2-hydroybutyl) amino-1-msthylethylmethylaaino-7-chloro-4-methyl-10-thiaxanthenoneo dihydrochloride can be prepared as following the 2- [bis (2-hydroxyethyl) ami-
EMI8.3
methylmethylamine used as a raw material in: the above process;
a mixture obtained by treating 26.9 g of the chloroacetic acid methylamide with 52.7 g of diethanolamine is slightly heated. After a short time g
EMI8.4
the temperature rises rapidly and the temperature is maintained below 90 ° C. by external cooling. -1-e,% mixture is maintained at 90 GB for 2 hours, cooled and dissolved in 200 ml of n-propanol. Diethanolamine dihydrochloride precipitates when 500 ml of dry ether are added and it is then dissolved. The filtrate is stirred with magnesium sulphate to clarify it, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo until an oil is obtained.
The residue is concentrated under vacuum with anhydrous benzene several times to remove traces of n-propanol and water o The crude oil thus obtained is added dropwise, while stirring, to a suspension of 20 g of hydride. of lithium aluminum in 300 ml of dry tetrahydrofuran the mixture is refluxed for 15 hours, cooled in an ice bath and treated carefully with 35 ml of water and then filtered. The solid is washed with 'boiling ether and ethyl acetate it is filtered, the filters are combined and evaporated until an oil is obtained. Distillation of the residue
EMI8.5
yields the desired product, namely 2-bis - "(2-hydroxyethyl-aminoethylmethylamine with an endpoint of 13133 Co09) having an n of 1,
4831. In the same way are prepared: picrate in the form of needles in ethanol (melting point 152-153 0v), 2- [bis 2-hydroypropyl) aminoathylmthylar .ne and 2- [bis (2 -hyàroxybuty1) aminoJ ethylmethylamineo Example 8 -
A mixture of 119 g of 1.7- is refluxed for 16 hours.
EMI8.6
αichloro-4-methyl-10-thiaxanthenone, 8.8 g of 2- [ethyl (2-hydroxy-2-methylpropyl) -amino] .6-ethylmit-hylamine and 15 ml of pyridine After cooling, the mixture is extracted with Using 300 ml of lukewarm 2N hydrochloric acid, the acid extracts are washed with chloroform, made alkaline with a dilute solution of potassium carbonate and on.
extract the base liberated by means of chloroform The chloroform extracts are dried and concentrated until a red oil is obtained After repeated evaporations with xylene, under vacuum, the residue is dissolved in absolute ethanol and added ethanolic hydric acid and then anhydrous ether., The product namely 7-chloro-
EMI8.7
1 2- [ethyl- (2-hydnoxy-2-ethylpropyl) amino] etEylmethylaoino) -4-methyl-10-thia-xanthenone, of the formula:
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
#L OH +? 2t 2 3 2 CCx3 oE01 sepanlloux fooohlonhyàrate hygroscopic yellow which melts OH separates in the form of a hygroscopic yellow hydrofoil which melts in an undefined way between 94 and 110 C
In the same way, the following compounds can be prepared from
EMI9.2
suitable 1-halo-n4-methyl-10-thiaxanthenone and 2- [alkyl (hydnoxyalkyl) amino) alkylmethylawine g -Hloro-1-thyl dihydrochloride (2 hydro;
ythyl) atirao -thylmethylams.no 4 methyl-10-thiaxanthenone '! # 2 # fethyl (2-! hydroxypropyl) aminoj ethylmethylamino-7' - 'methoxy-4-methyl-10-thiaxa-ntliénonep dihydrochloride 49 7- dimethyl-l-l2- (n-butyl (2-hyàroxyethyl) -amino) ethylmethylamino -10-thiaxanthn s 1thy2. (2-hyciroxy 2 aethylpropyl) am.noethylathylaa3no -4-methyl-10-thiazanthenone monohydrochloride - 2 anthyl (2-hydroxypropyl, aara.no -thyiathylalno m4methyl-10-thiaxanthenone 49 7-dimethYl-1- {2- [ethyl (2-hYdroxyethyl) amino] -ethylmethylamino -10-thiazanthenoneo dihydrochloride, can be prepared. 2Cthy1 (2mhydroxy2 mthy.propy3am.no ethmethylamine with a boiling point of 63.5 to 65g4 ao / is0 mmo of n 194525 and used as starting material in the above process starting from ethyl (2-hydroxy- 2-methylpropyl)
amine and methylamide of chloroacetic acid according to the process of Example 2 relating to the preparation of 2Cbis (2-hydroxythyl) aa.rao -thyathylan.neo It is also possible to easily prepare analogous amines such as as 2-thy7. (2hydroxythyl aan.no sthylmthylaaine9 2-n-butyl (2-hydroxyethyl) awinoi-ethylmethylmethyianihe, 2thyl- (2hydroypropylatno athylmthylaaine and 2-z-zthyl (2-hydroxy px opyl) arainoJaal from the respective amine and methylamide of chloroacetic acid.
Example 9 -
A mixture of 1598 g of 1- (2-
EMI9.3
methylaminoethyl) -4-pipèriiinolg 29s 5 g 197-dichloro-4-methyl-10-thia-xanthenone and 30 ml of pyridine. After cooling, the mixture is extracted with 600 ml lukewarm 2N hydrochloric diacid, washed acidic chloroform extracts, basified with dilute aqueous potassium carbonate solution and the liberated base extracted with chloroform. The chloroform extracts are dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtaining a red oil After repeated evaporation in xylene under vacuum \)
the residue is dissolved in absolute ethanol and ethanolic hydrochloric acid and then anhydrous ether are added. The product
EMI9.4
desired, namely ohloro-1 2- (4-hyelrox 1p.prid.nothyll
EMI9.5
znethylalnoq.hOhia, nhnone9 of the formula 0 H N (OH2) / OH2CH, \ CHOH.,! C1H2fJH; CJIOH OEg) CH2 CH2 0E0E s.v 02H01 01 CH J
<Desc / Clms Page number 10>
is prepared as a bright yellow powder.
Likewise, the following compounds can be prepared starting from the appropriate 1-halo-4-methyl-10-thiaxanthenone and the appropriate 1- (methylaminoalkyl) -pyrrolidinol or piperidinol:
EMI10.1
7 "ohloro # l- {l3- (4-hydroxy-1-piperidino) propyl] -methylamino} -4methyl-10-thiaxanthenone dihydrochloride, 1-2- (3-hydrogy-1-piperidino) ethylmethylamino-4 dihydrochloride -methyl-10thiaxanthenone, 1- C ° - (3-hydroxy-1-pyrrolidino) batyl, methylamino} -6-methoxy-4-methyl-10-thiaxanthenone dihydrochloride, ° '7 dimethyl-1- [2- (4-hydroxy-1-piperidino) -l-methylethyljmethylaminot.-10-thiaxanthenone, 7-ohloro-1- [2- (3-hYdroxy-1-piperidino) ethY methylamino} -4-methyl-10 dihydrochloride -thiaxanthenone,
1- (2-methylaminoethyl) can be prepared
-4-piperidinol used as raw material in the above process from 4-piperidinol and chloroacetic acid methylamide by proceeding as in Example 7 relating to the preparation of 2-bis (2-hydroxyethyl ) aminoethylamine. We can prepare
EMI10.2
similarly amines such as 1- (3-methylaminopropyl) -4-Piperidir nol, 1- (2-methylaminoethyl) -3-piperidinol '1- (° -methylaminobutyl) -3-pyrrolidinol and 1- (2 -methylamino-2-methylethyl) -4-pipdridinol from respective pyrrolidinols and piperidinols and haloaliphatic acid methylamides o Example 10 -
A mixture of 20.6 grams of
EMI10.3
1,7-dichloro-4-methyl-10-thiaxanthenone,
of 159 8 g of 3-diethylaminopropylmethylamine and 20 ml of pyridine. After cooling, 25 ml of a 50% aqueous solution of potassium hydroxide are added and the mixture is distilled by steaming to remove pyridine and the unreacted side chain. The residue is cooled, extracted with chloroform and the chloroform extracts are dried for 18 hours over anhydrous potassium carbonate. The drying agent is collected by filtration and the chloroform solution is evaporated in vacuo until a red oil is obtained. The oil is extracted with ether and the combined ethereal extracts are treated with chloride. ammonium.
The hygroscopic solid which separates is dried under vacuum at room temperature and crystallized from a mixture of ethanol and acetone containing hydrochloric acid. The yellow product thus obtained, melting between 181 and 183 ° C., is the desired product, namely 7-ohloro-1- dihydrochloride.
EMI10.4
[(3-diethylaminopropyl) methylamino! -4-methyl-10-thiaxanthenone sesquihydrate, de
EMI10.5
formula :
CH.3 --- N (CH) N (C2H5) 2 rormuie: a .2HOi a s 19 OH- In the same way, the following compounds can be prepared starting from
EMI10.6
a dialkylaminoalkylmethylamirie and suitable 1-halo-4-methyl-10-thiaxanthenone 1- [(3-diisobutylaminopropyl) mthylamino -q.-methyl-10-hiaxanthenone, 1 - (.- diethylamino-1 dihydrochloride) -methylbutyl) athyiamino Q., 7-dimthyl-10thiaxanthenone, 1- (5-dithylaminoamyl) mthylamino -7 ztaethoxy-4 methyl-10thiaxanthenone, 7-ehloro-ï-C (3-di-n-butylaminopropyl) dihydrochloride Methylamino -4-methyl-10- thiaxanthenone,
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
Di hydrochloride of 1-r (3-dimethylamino = 2-methylpropyl) methylaminoj -4 = methyl-10thia: x:
anthenone9 Di hydrochloride of ch.oo 1 (3 d ¯ pop'lopx oplnthylamxa Q.anthyl10m thiaxanthenoneo 3dlthla.nop opïltlaine boiling between 171 and 1 d0a 60 IDm09 n In 1943349 used as starting material in the above process can be prepaid from 3-diethylaminopropylchloride hydrochloride and
EMI11.2
aqueous methylamine according to the process of Example 1 relating to the preparation of
EMI11.3
2-diethylaninoethylmethylamineo It is also possible to prepare easily by this method other N-metb ,, 71 diamines such as 3-diisobutylaminopropylmethvlamineg la 4 = diethylamino -mhylbutylmethylamine la 5-diethylaninoàylméthjtlàmines 3-di-n-n-butyl-amaminopamine dimethylamino-2-methylprcpylmethylamine and 3-to-n-propylawincprnpylmethylaminee Example - ..
11 A mixture of g of 3-ibis (2hydo, v-ethyl x papr5.thaa, xe. Of 20 ml of pyridine and 146 g of lmchlotho th ,, yl l0mthaaxtheo is refluxed for 16 hours. dilute it
EMI11.4
mixture with 300 ml of 2N hydrochloric acid and filtered and extracted.
EMI11.5
acidic filtrates using three 75 anl portions of chloroform. We al, hug
EMI11.6
acid extracts by means of a dilute aqueous solution of potassium carbonate
EMI11.7
Sium and ijs 7-, ïen is extracted from four 150 ml portions of chloroform. The extracts are coshbined ch lo ooi, ues9 they are dried over anhydrous sodium sulfate
EMI11.8
and they are concentrated until an oil is obtained. The evaporation process is repeated several times with xylene.
The crude oil is dissolved in 50 ml of absolute ethanol, treated with ethanolic hydrochloric acid and precipitated with absolute ether The yellow product thus obtained is the product
EMI11.9
desired, namely the dihydrochloride of 1 (b.s (2hdror thyl a.no px ^ oprl
EMI11.10
thylaminoJ-7 = methoXY = 4methyl = 10 = thiaxanthenone9 of formula O.
N (CB2) 3N (CH2 CH20H) 2 \ .2HC1 OH30 In the same way, the following compounds can be prepared starting from a hydro =
EMI11.11
zyalkylaminoalkylmethylamine and appropriate i -halo-4-methyl-lO-thiaxanthenone 1 = 13 dihydrochloride = [bis = (2 = hyd, roxyethyl), ing pnopylmétbylanino) -4-methyl-10thiaxa ... l1thenone 7 dihydrochloride = ChlorO = 1 = {3 = [ethyl (2 = hydroXY = 2 = methYlpropul) = aminprOPYlms = thylaminoj = 4 = methyl = 10 = thiaxanthenone9 4 dihydrochloride 1 = ti.ime thyl = 1 {4 = [ethyl (2 = hydx,;) xyethyl) amin = b, .tylmsthyla.mino) -10-thiaxanthenonep 7 = ohlOrg dihydrochloride = 1 = {3ethyl (2 = hydroXYethYl) amin5? prOPYlmethylaminoj = 4 = 1 methyl-10-thiazanthenone-noneg dihydrochloride = [ethYl (2 = hYdroxyprOPY1) aminoJ:
prgpYlmethylamino} = 1 = methoxy =
EMI11.12
4-methyl-10-thiaxanthenoneo
EMI11.13
Di hydrochloride 497 = dimethyl = 1 = / 3 = [n = butYl (2 = hYdrcXYethyl) amin = proPYlmêthyla = mino 10-thiaxanthenoneo We can prepare 3-rbis (2-hydroxyellyl), aminojpropylméO> the used <such material first in the above process, partin thy amine used as raw material in the above process = 9 from diethanolamine and methylamine of betaf-chloropropionic acid according to the process of Example 7 relating to the preparation of 2 - [bis (2-hvdroDWethyl) aminojethylnlethylemineo One can also easily prepare analogous amines such as 3 LByl (S-hydrexy = 2 = 'methylpropylaminopropylmethylamine 4- jOthyl (2 = hydroxyethyl) aminqj butymethylamine 3 methyl (2-hydroxyethylamine) - amin propylmethylamin @ p la 3- [ethyl (2-hydroxyp opyl)
aminlpnopylmethylaoine and 3-Çn -but yI (2-h, ydroxyethyl) amin propylmethylamine from the respective amine and the methylamides of the haloaliphatic acid
<Desc / Clms Page number 12>
Example 12 -
Stirred and refluxed for 20 hours a mixture of
EMI12.1
20 g of 1-ohloro-497-dimethyl-10-thiaxanthenonee 40 ml of pyridine and 20 g of 3- (1-pyrrolidiropropylmthylaanineo The cooled reaction mixture is then treated with 30 ml of a 50% aqueous solution of potassium hydroxide, then the mixture is steam distilled to remove the volatile bases.
The cooled residue is extracted with chloroform, the chloroform extracts are dried over anhydrous potassium carbonate for 18 hours, the drying agent is collected by filtration and the chloroform solution is evaporated in vacuo until an oil is obtained. rougeo The residue is extracted with ether and the combined ethereal extracts treated with alcoholic hydrochloric acid.
The yellow salt which separates is dried under vacuum at room temperature and is crystallized from an acetone-ethanol mixture containing a few drops of concentrated hydrochloric acid. This product is the desired product, namely
EMI12.2
4, 7-Dimethyl-1- {[3- (1-pyrroidino) -propylJ methylamino} -1o-thia-xanthenone dihydrochloride, of the formula:
EMI12.3
CH3 <ox> / CE: 2CH2 2 3 CH2 CHZ a2 H01 cH s CH prepare the following aomponents healing In the same way, we can prepare the following compounds starting from
EMI12.4
an appropriate cycloalkylaminoalkylmethylamine and 1-halo-4-methyl-10-thiaxanthenone s 7-Chloro-4-methyl-11 3- (lpiperidino) propyl -methylam.no -10¯ thiaxanthnone9 dihydrochloride dei 1- 5 - (1-hexahydroazepinyl) amyl] methyl amina-7-methoxy-4-methyl-4-methyl-10-thiaxan henone, 7-Ohloro-4-methyl-l- {[4- (1-pyrrolidino) dihydrochloride - 1-methylbutyl] methylaminot-1O-thiaxanthenone,? -Metho ° -methyl-1 {c5- (1 pipridino) hexyl '-me-hylamino-10thiaxanthenone dihydrochloride, 7-'ohloro-4-methyl-1-i dihydrochloride '3- (1-pyrrolidino) propy -methylaminoj' -10thiaxanthenone, 4-Methyl-1- {[3- (4-methyl-1-piperazino) trihydrochloride
propYl] -methylaminoj -10thiaxanthenone, 7-chloro- ° -mthyl-1-C3- (1-pzprazs.no) propyl mµthylaaino-10thiaxanthenone trihydrochloride 3- (1pyrrolidino) propylmthylamine used as starting material in the above process from 3- (1-pyr- hydrochloride
EMI12.5
rolidino) propyl-ehloride and aqueous methylamine according to the process of Example 1 relating to the preparation of 2-diethylamino-ethylmethylamine. Other N-methyldiamines can also be easily prepared using this process.
EMI12.6
such as 3- (l-pipéiiàino) -pnopylmethylamine, 5- (l-hexahydroazepinyl) amyluethylamine, 4- (l-pyrrolidino) -l-methylbutyl-methylamine, 6- (1-piperidino) -hexylmethyl ine, 3- (4-methyl-l-piperazino)
propylmethylamine and 3- (1-
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.