<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention a pour objet des dérivés de
EMI1.1
polyméthoxyphény et leur préparation.
Ces nouveaux produits possèdent un pouvoir tranquil- lisant marqué et une faible toxicité.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale
EMI1.2
dans laquelle
X représente un radical CO ou CH2
<Desc/Clms Page number 2>
Y représente une'liaison simple ou un des radicaux -CH2CH2O-
EMI2.1
-CH2CH2CH20- et -CH 2CH 2-0-CH2CH2c)-e et W représente le radical
EMI2.2
où Z est une.,liaison-simple ou un des radicaux -CH2CH2O- et
EMI2.3
.:.CFi2CH2C;H.,, s , ,
Z' est un atome d'hydrogène ou un radical phényle, et
Z;n désigne des atomes d'halogène, des radicaux alcoyles et alcoyloxy inférieurs, n représentant un nombre entier compris entre,l et 3.
Ces produits sont préparés par exemple en faisant réa- gir un halogénure de 3,4,5-triméthoxybenzyle ou de 3,4,5-trimé- thoxybenzoyle avec un produit de formule
EMI2.4
v-N C2-CH2' N-Trl - ..... OH2 -OH2 ,.,..- selonla réaçtion
EMI2.5
f CH2CH2, N-YH Hal-X-0 (loch ) W-N , CH2-CH , N-YH - 6 2 3 3 ¯¯ CH2¯CH2. N-Y-X-C (loch ) VV-N, CH2-CH2 6 2 3 3 W, X et Y ayant la même signification que plus haut, et
Hal désignant un atome d'halogène.
Les dérivés des 3,4,5-triméthoxybenzyles sont égale- ment obtenus par réduction des dérivés benzoyliques correspondants.
Les produits de l'invention peuvent aussi être obtenus par l'action d'un dérivé halogène d'alcool de W-N(C4H8)YH sur le dérivé sodé de l'alcool 3,4,5-triméthoxybenzylique. On a, par '
<Desc/Clms Page number 3>
exemple, la réaction
EMI3.1
Ir CH2 CH2'-.... iü-N ,, CH2CH N-CH2CH2-C1 -r NaOCH2-C6H2(OCH3)3 -- 2 2 CEGE, W-N ...ÍCH 2 CH N-CH2CH2-0-CH2-CH2 (,OCH3 ) 3 2 2 W ayant la même signification que plus haut.
EMI3.2
Exemple 1. 1- 2-(-chlorobenzh dr lox )-éth lj-4- 3 4 5-trimé- thox,yben3yl) -piperazine. p-Cl-C6H4'" \ C H. CH-0-CH2CH2N(CH8)N-CHZ-C6H2(OCH)
6-5 On chauffe à reflux pendant 3 heures'un mélange de
EMI3.3
0,1 mole de 1-,2-(p-ehloobenzhydryloxy).-éthyl7-pipéxazine, 0,1 mole de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzyle, 0,1 mole de triéthylamine dans 100 cm3 de toluène anhydre.
On'sépare le chlorhydrate de triéthylamine, lave le filtrat toluénique à l'eau, chasse le solvant soue vide et distille le résidu. On obtient un rendement de 86% en 1/2
EMI3.4
(p-chlorobenzhydryloxy)-éthyl%-4-(3,4,5-triméthoxtenzyl).-pi- pérazine de point d'ébullition 245-250 C 0,02 mm Hg.
Le dichlorhydrate correspondant a été obtenu en trai- tant une solution éthérée. de la base par un excès d'acide chlor- hydrique en solution éthérée. Le dichlorhydrate recristallisé dans un mélange alcool-éther fond à 1752C.
EMI3.5
La 1 2-(p-chlorobenzhydryloxy)-éthyl)-pïpérazine est obtenue selon une méthode connue (lnd.Chim.Belge,29,(1954),1176- 96).
On prépare les produits suivants:
EMI3.6
1-u-chlorobenzhydryl-4-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pipérazine
EMI3.7
P-CL-C 6H4-. CH-TT(C4H8)N-CH2-CoH2(OCH3)3 c 6 -¯q 5 I" - &0 J..) à partir de 1-p-chlorobenzhydryl-pipérazine.
Pt Ebull. de la base: 240-245 C /0,01 mm Hg.
Pt Fus. du dichlorhydrate: 226 C
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EMI4.1
1-i2- o-chlorobenzh dr lox )-éth 17-4-(3 4 5-triméthox benz 1 - pipérazine
EMI4.2
,.,224826255 C6H5.. à partir de 1-o-chlorobenzhydryl-pipérazine.
EMI4.3
Pt tbull. de la base 260-265 -C/0,2 mm Hg.
Pt Fus. du dichlorhydrate: 21690.
1-,3-( p-chlorobenzhpdr,ylox,')-propyl/-4-( , 4 , 5-trimétho< y benz,yl)-pipérazine.
EMI4.4
p-C1-C6H4' .
C6HS / CH-O-CH2CH2CH2N(C4HS)N-CH2-C6H2(OCH3)3
EMI4.5
à partir de 1-3-(p-chlorobenzhydryloxy)--propyl7-pipérazine.
Ce produit de condensation se décompose par distil- lation, même sous vide poussé.
Le produit non distillé est transformé directement en dichlorhydrate de point de fusion 192-193 C.
EMI4.6
Analyse de C3aI3704N2C1. 2HCl (poids moléculaire = 597,7) %N % Cl calculé 4,69 11,86 trouvé 4,76 11,91
EMI4.7
1-m-bromobenzhydryl-4-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-pipérazine
EMI4.8
m-Br-C6H4' CH-N(C 4H8)N-CH2-C6H2(Of'H J3 c6H5.., 2-C6 2(0("ql 3 C6H5 .; à partir de 1-m-bromobenzhydryl-pipérazine.
Ce produit n'a pas été distillé mais transformé di- rectement en dichlorhydrate pouvant être recristallisé dans l'alcool-éther. Pt Fus. du dichlorhydrate : 236-238 C
EMI4.9
1-m-méthylter.zl-4-3 , 4, 5-triméthox.ybenzyl-piéra # ne , m-CiI3-C6H4-CH2-î; ( CH )i1-CïI2-C 6H2 ( OCßi3 ) 3 à partir de 1-m-méthylbenzyl-pipérazine.
Pt Ebull. de la base: 210-212 C/0,5 mm Hg.
Pt Fus. du dichlorhydrate: 223-223 C
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
1,4-bis(3,4,5-trim;thoxybenzyl)-pipérazine.
3 3 622482623 5 .
Ce produit a' été obtenu par action de deux-moles de chlorure de 3,4,5-triwéthoxybenzyle sur une mole de pipérazine anhydre en présence de trois moles de triéthylamine en milieu toluénicue. La 1,4-bis(3,4,5-trimthoxybenzyll-pipé2-azine n'est pas distillable mais peut être recristallisée dans l'alcool.
EMI5.2
Pt Funs. de la base: 158 -C . Exemple 2. l-p-chlorobenzhydryl-4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)- pipérazine..
EMI5.3
P-CL-C 6 H 4'' CH-N ( CIi8 ) N-C 0-C 6H2 ( OCH3 ) 3 p-Cl...c dl4': CH-N( C 41!S )N...cO-C6H2 (OCH3)3 C éi5 '
On chauffe à reflux pendant 3 heures 0,1 mole de 1-p-chlorobenzhydrylpipérazine, 0,1 mole de chlorure de 3,4,5- triméthoxybenzoyle, 0,1 mole de triéthylamine dans 200 cm3 de toluène anhydre.
Apres réaction,' on filtre le chlorhydrate de triéthyl- amine formé, lave le filtrat à l'eau et chasse le solvant sous vide. Le produit résiduaire est dissous dans 250 cm3 d'éthanol, filtré sur charbon actif et on le laisse cristalliser.
On obtient un rendement de 88% en 1-p-chlorobenzhy- dryl-4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-pipérazine . (Pt Fus. 153 )
Ce produit cristallise avec 1 molécule d'alcool éthy- lique.
EMI5.4
Analyse de C 27H2904N 2Ci.0 2H5011 (poids moléculaire: 527,04) %N %01 calculé 5,32 6,73 trouvé 5,37 6,74 Le produit suivant a été préparé de la même manière
EMI5.5
1-/2-(p-chlorobenzhydryloxy)--éthyl7-4-(3 , 4, 5-trio? ahoxybenzoy¯l)- pipérazine.
EMI5.6
p-Cl-C5 CII¯C)¯Cl p-CI-C 6 H 4) CH-O-CHZCH2U( C 4Ha )N-CO-C6H2 (OCH3)3 6 5 22 4'8 ' 62 3 3
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
à partir de 1-/i-(P-chlorobenzhydryloxy)-éthyl7-pipérazine.
Ce produit de condensation ne cristallise pas dans l'alcool. A partir du produit de condensation brut, on prépare le monochlorhydrate correspondant dont le point de fusion est peu net.
EMI6.2
Analyse de C29H3305N2C1:HC1.i50H (poids moléculaire: 584,5) %N %Cl % Cl tot. calculé 4,79 6,06 12,13 trouvé 4,72 6,06 12,0
EMI6.3
Exemple 3. 3,4,5-triniéthoxy'benzoate de N-(p-chlorobenzhyàryl)N'-/2-(2-éthoxy)-éthyle7-pipérazine.
EMI6.4
P-Cl-C6H4".
C6H5 / "4B'22226233 65 On chauffe à reflux pendant 6 heures 0,1 mole de
EMI6.5
1-p-chlorobenzhydryl-4-/2-(2-hydrcxyéthoxy )-éthy17-pipérazine , 0,12 mole de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle, 0,15 mole de triéthylamine dans 250 cm3 de benzène sec.
On filtre le chlorhydrate de triéthylmine, lave le filtrat benzénique à l'eau et'chasse le solvant sous vide.
Le résidu est dissous dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle et traité par HC1 en solution éthérée.
Le dichlorhydrate formé cristallise. Rendement 75% Le point de fusion est peu net.
EMI6.6
Analyse de C31H3706N2C1.2TC1 (poids moléculaire: 642,0) % N % ci- % Cl tot. calculé 4,37 11,05 16,57 -trouvé 4,34 Il,17 16,80
Suivant ce procédé, ont été synthétisés les produits suivants:
EMI6.7
34 5-trl?'.1-C''i.1'10¯y'bn'L;t;'G :- T- ( :-chl 'Jrobe!¯;:,d:;,'l) 1;=-:' -éth.vl pipérasine. p-Cl-C6H4 ' C6H5
<Desc/Clms Page number 7>
à partir de 1-p-chlorobenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipéraziné (cf. Ind.chim.Belge, loc.cit.).
Pt Fus du dichlorhydrate: env. 160 C
EMI7.1
Analyse de C29H3305N2C1.2HC1 (poids moléculaire: 596,95) % N % or calculé 4,69 11,88 trouvé 4,75 11,75
EMI7.2
3,4,5-triméthox.ybenzoate de N-(a.-chlorobenzhy,dryl)-N-ProPY3e- pipérazine..
EMI7.3
p-Cl-C6HLt' ' CH-N(CHg)N-CH2CH2CHOOC-C6H2(OCH3)3 C 6H5'' 482226233
EMI7.4
à partir de l-p-chlorobenzhydryl-4-(3-hydroxypropyl)-pipérazine (cf. Ind.chim.Belge, loc.cit.).
Pt Fus. du dichlorhydrate : env. 155 C
EMI7.5
Analyse de C30H3505N2C1.2HC1 (poids moléculaire: 610,96) % % Ci calculé 4,58 11,6 trouvé 4,57 11,63
EMI7.6
Exemple 4. I-p-chlorobenzhydryl-4-/2-(3,4,5-triméthoxybenzyloxy)- éthyl7-pipérazine.
EMI7.7
P-CL-C6H4:' CH-N(C )N-CH -0-cl (loch ) p-C1-C H ' . 4e222 623 5 6 5
A une suspension de 0,1 mole d'amidure de sodium dans 100 cm3 de toluène, on ajoute 0,1 mole d'alcool 3,4,5- triméthoxybenzylique et on chauffe à reflux pendant 1 heure.
On introduit ensuite une solution toluénique de
EMI7.8
0,1 ecle 1# 1-p-chlorobenzhydryl-4-(2-chloréthyl)-pi,pàrazine @ reflux pendant 4 heures.
On refroidit le mélange réactiennel, filtre, lave la
EMI7.9
''.caution, -colu3'ÜQ'].t'? -\ l'Eau et distille le produit de conden- saticn sous vile. Il distille vers 250-260 QC/O, 02 mm Hg avec légère dé o O!.1po.':Ü ti on.
<Desc/Clms Page number 8>
On en prépare le dichlorhydrate à partir de la solution de la base dans l'éther et on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle-éther. Le point de fusion est peu net.
EMI8.1
Analyse de C29H3504N2C1.2HC1 (Poids moléculaire: 583,97) %N %Cl % Cl tot. calculé 4,80 12,14 18,21 trouvé 4,88 12,03 18,30
La 1-p-chlorobenzhydryl-4-(2-chloréthyl)-pipérazine s'obtient suivant une méthode connue (cf. Ind.chim.Belge, loc. cit.).
Le composé suivant a été préparé comme ci-dessus:
EMI8.2
1-p-chlorobenzhydr,yl-4-/2-(3,4,5-triméthoxybenzyloxy )-éthy17- pipérazine.
EMI8.3
C6H5 ^, 4B22225 c6H à partir de la 1-o-chlorobenzhydryl-4-(2-chloréthyl)-pipéra- zine.
Le produit de condensation se décompose à la distil- lation sous vide.
On prépare le dichlorhydrate à partir du produit- brut. Le point de fusion est de 161-163 C Analyse de CH29H35O4N2Cl.2HCl (Poids moléculaire: 583,97) % N % Cl % CL tot. calculé 4,80 12,14 18,21 trouvé 4,77 11,98 18,30
La 1-o-chlorobenzhydryl-4-(2-chloréthyl)-pipérazine est préparée selon la méthode décrite dans le brevet 545.523.
EMI8.4
Exemple 5. 1-o-chlorobenzhydryl-4-/7-(3,4,5-triméthoxybenzyloxV) pipérazine.
EMI8.5
o-C1-C6H4" CE-N(GE)N-CHCE-o-CE-CE(OCH , 6É' CH-N(C4Ha)N-CH2QH2-o-CH2-C6H2(OCH3)3
<Desc/Clms Page number 9>
A une suspension toluénique de 0,1 mole d'amidure de sodium dans 100 cm3 de toluène, on ajoute 0,1 mole de 1-0- chlorobenzhydryl-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine et chauffe à re- flux pendant 1 heure.
On ajoute ensuite 0,1 mole de chlorure
EMI9.1
de 3,4,5-triméthaxybenzy1e et chauffe à reflux pendant 3 heures.
Après réaction, on ajoute de'l'eau, décante la solu- tion toluénique et distille le solvant sous .'vide.:-= Le'produit de réaction ne peut être distillé sans décomposition.
On le dissout dans de l'éthanol absolu et y ajoute HCl en solution éthérée. On obtient le dichlorhydrate identique au produit obtenu comme dans l'exemple précédent.
Le dérivé para-chloré correspondant peut également être obtenu suivant ce procédé.
EMI9.2
Exemple 6. 1- 2- -chlorobenzh dr lox ét 1)-4- 3 4 5-triméthox - benzyl)-pipérazine.
EMI9.3
p-Cl-C 6H4.
P-C1-C6H4'. 224B2625 5 6 5 On ajoute 0,1 mole de 1-(2-p-chlorobenzhydryloxy-
EMI9.4
éthyl)-4-(5,4,5-triméthoxybeÉzoyl)-pipérazine (préparée sui- vant le procédé de l'exemple 2) à une suspension de 0,15 mole d'hydrure de lithium-aluminium dans l'éther et on chauffe à reflux pendant 12 heures, sous courant d'azote.
On procède ensuite à la décomposition du complexe formé par addition prudente, sous refroidissement énergique, d'une solution saturée de tartrate'sodico-potassique.
Le produit de réaction est obtenu par concentration de la couche éthérée. Pt Ebull. 245-250 C/0,02 mm Hg. Ce pro- duit est identique à celui décrit dans l'exemple 1.
De la même façon, on prépare la 1-p-chlorobenzhydryl-
EMI9.5
4-(3,4,5-t.rima'thoxybenzyl)-pipérazine à partir de 1-p-chlorobenhydryl-4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-pipérazine (cf. exemple 2).
<Desc/Clms Page number 10>
Pour la préparation des composés de l'invention il y a lieu d'utiliser des produits intermédiaires nouveaux. Ceux-ci s'obtiennent de la manière suivante: 1-(3-p-chlorobenzhydryloxypropyl)-pipérazine,
EMI10.1
p-C1-C ii CH-O-(CH ) -N(C CH-0-(CHj-N(C,H,.)NH C 6H5 1-W 2 3 40 à partir de pipérazine anhydre en excès et de l'oxyde de 3- chloropropyle et de p-chlorobenzhydryle.
Pt Ebull. 210 C/0,1 mm Hg.
Oxyde de 3-chloropropyle et de p-chlorobenzhydryle à partir de 3-chloropropanol et de p-chlorobenzhydrol en présence d'acide sulfurique.
Pt Ebull. 160 C/1 mm Hg.
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to derivatives of
EMI1.1
polymethoxypheny and their preparation.
These new products have marked tranquilizing power and low toxicity.
The compounds of the invention correspond to the general formula
EMI1.2
in which
X represents a CO or CH2 radical
<Desc / Clms Page number 2>
Y represents a single bond or one of the radicals -CH2CH2O-
EMI2.1
-CH2CH2CH20- and -CH 2CH 2-0-CH2CH2c) -e and W represents the radical
EMI2.2
where Z is a., single bond or one of -CH2CH2O- and
EMI2.3
.:. CFi2CH2C; H. ,, s,,
Z 'is a hydrogen atom or a phenyl radical, and
Z; n denotes halogen atoms, lower alkyl and alkyloxy radicals, n representing an integer between, 1 and 3.
These products are prepared, for example, by reacting a 3,4,5-trimethoxybenzyl or 3,4,5-trimethoxybenzoyl halide with a product of the formula
EMI2.4
v-N C2-CH2 'N-Trl - ..... OH2 -OH2,., ..- depending on reaction
EMI2.5
f CH2CH2, N-YH Hal-X-0 (loch) W-N, CH2-CH, N-YH - 6 2 3 3 ¯¯ CH2¯CH2. N-Y-X-C (log) VV-N, CH2-CH2 6 2 3 3 W, X and Y having the same meaning as above, and
Hal denoting a halogen atom.
The 3,4,5-trimethoxybenzyl derivatives are also obtained by reduction of the corresponding benzoyl derivatives.
The products of the invention can also be obtained by the action of a halogen derivative of alcohol of W-N (C4H8) YH on the sodium derivative of 3,4,5-trimethoxybenzyl alcohol. We have, by '
<Desc / Clms Page number 3>
example, the reaction
EMI3.1
Ir CH2 CH2 '-.... iü-N ,, CH2CH N-CH2CH2-C1 -r NaOCH2-C6H2 (OCH3) 3 - 2 2 CEGE, WN ... ÍCH 2 CH N-CH2CH2-0-CH2- CH2 (, OCH3) 3 2 2 W having the same meaning as above.
EMI3.2
Example 1. 1- 2 - (- chlorobenzh dr lox) -eth 1j-4- 3 4 5-trimethox, yben3yl) -piperazine. p-Cl-C6H4 '"\ C H. CH-0-CH2CH2N (CH8) N-CHZ-C6H2 (OCH)
6-5 A mixture of
EMI3.3
0.1 mole of 1-, 2- (p-ehloobenzhydryloxy).-Ethyl7-pipexazine, 0.1 mole of 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride, 0.1 mole of triethylamine in 100 cm3 of anhydrous toluene.
The triethylamine hydrochloride is separated, the toluene filtrate is washed with water, the solvent is removed in vacuo and the residue is distilled off. A yield of 86% is obtained in 1/2
EMI3.4
(p-chlorobenzhydryloxy) -ethyl% -4- (3,4,5-trimethoxtenzyl) .- pi- pererazine of boiling point 245-250 C 0.02 mm Hg.
The corresponding dihydrochloride was obtained by treating an ethereal solution. of the base by an excess of hydrochloric acid in ethereal solution. The dihydrochloride recrystallized from an alcohol-ether mixture melts at 1752C.
EMI3.5
1 2- (p-chlorobenzhydryloxy) -ethyl) -piperazine is obtained according to a known method (Ind.Chim.Belge, 29, (1954), 1176-96).
The following products are prepared:
EMI3.6
1-u-chlorobenzhydryl-4- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -piperazine
EMI3.7
P-CL-C 6H4-. CH-TT (C4H8) N-CH2-CoH2 (OCH3) 3 c 6 -¯q 5 I "- & 0 J ..) from 1-p-chlorobenzhydryl-piperazine.
Pt Ebull. base: 240-245 C / 0.01 mm Hg.
Pt Fus. of the dihydrochloride: 226 C
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
1-i2- o-chlorobenzh dr lox) -eth 17-4- (3 4 5-trimethox benz 1 - piperazine
EMI4.2
,., 224826255 C6H5 .. from 1-o-chlorobenzhydryl-piperazine.
EMI4.3
Pt tbull. base 260-265 -C / 0.2 mm Hg.
Pt Fus. of the dihydrochloride: 21690.
1-, 3- (p-chlorobenzhpdr, ylox, ') - propyl / -4- (, 4, 5-trimetho <y benz, yl) -piperazine.
EMI4.4
p-C1-C6H4 '.
C6HS / CH-O-CH2CH2CH2N (C4HS) N-CH2-C6H2 (OCH3) 3
EMI4.5
from 1-3- (p-chlorobenzhydryloxy) - propyl7-piperazine.
This condensation product decomposes on distillation, even under high vacuum.
The undistilled product is converted directly into the dihydrochloride of melting point 192-193 C.
EMI4.6
Analysis of C3aI3704N2C1. 2HCl (molecular weight = 597.7)% N% Cl calculated 4.69 11.86 found 4.76 11.91
EMI4.7
1-m-bromobenzhydryl-4- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -piperazine
EMI4.8
m-Br-C6H4 'CH-N (C 4H8) N-CH2-C6H2 (Of'H J3 c6H5 .., 2-C6 2 (0 ("ql 3 C6H5 .; from 1-m-bromobenzhydryl-piperazine .
This product was not distilled but converted directly into the dihydrochloride which could be recrystallized from alcohol-ether. Pt Fus. of the dihydrochloride: 236-238 C
EMI4.9
1-m-methylter.zl-4-3, 4, 5-trimethox.ybenzyl-piéra # ne, m-C113-C6H4-CH2-1; (CH) i1-C12-C 6H2 (OCβi3) 3 from 1-m-methylbenzyl-piperazine.
Pt Ebull. base: 210-212 C / 0.5 mm Hg.
Pt Fus. of the dihydrochloride: 223-223 C
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
1,4-bis (3,4,5-trim; thoxybenzyl) -piperazine.
3 3 622482623 5.
This product was obtained by the action of two moles of 3,4,5-triwethoxybenzyl chloride on one mole of anhydrous piperazine in the presence of three moles of triethylamine in toluénicue medium. 1,4-bis (3,4,5-trimthoxybenzyll-pipé2-azine is not distillable but can be recrystallized from alcohol.
EMI5.2
Pt Funs. base: 158 -C. Example 2. 1-p-Chlorobenzhydryl-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) - piperazine ..
EMI5.3
P-CL-C 6 H 4 '' CH-N (CIi8) NC 0-C 6H2 (OCH3) 3 p-Cl ... c dl4 ': CH-N (C 41! S) N ... cO- C6H2 (OCH3) 3 C éi5 '
0.1 mole of 1-p-chlorobenzhydrylpiperazine, 0.1 mole of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride, 0.1 mole of triethylamine in 200 cm3 of anhydrous toluene are refluxed for 3 hours.
After reaction, the triethylamine hydrochloride formed is filtered off, the filtrate washed with water and the solvent removed in vacuo. The residual product is dissolved in 250 cm3 of ethanol, filtered through activated charcoal and left to crystallize.
An 88% yield of 1-p-chlorobenzhy-dryl-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -piperazine is obtained. (Pt Fus. 153)
This product crystallizes with 1 molecule of ethyl alcohol.
EMI5.4
Analysis of C 27H2904N 2Ci.0 2H5011 (molecular weight: 527.04)% N% 01 calculated 5.32 6.73 found 5.37 6.74 The following product was prepared in the same manner
EMI5.5
1- / 2- (p-chlorobenzhydryloxy) - ethyl 7-4- (3, 4, 5-trio? Ahoxybenzoy¯l) - piperazine.
EMI5.6
p-Cl-C5 CII¯C) ¯Cl p-CI-C 6 H 4) CH-O-CHZCH2U (C 4Ha) N-CO-C6H2 (OCH3) 3 6 5 22 4'8 '62 3 3
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
from 1- / i- (P-chlorobenzhydryloxy) -ethyl7-piperazine.
This condensation product does not crystallize in alcohol. From the crude condensation product, the corresponding monohydrochloride is prepared, the melting point of which is not very clear.
EMI6.2
Analysis of C29H3305N2C1: HCl150H (molecular weight: 584.5)% N% Cl% Cl tot. calculated 4.79 6.06 12.13 found 4.72 6.06 12.0
EMI6.3
Example 3, N- (p-chlorobenzhyryl) N '- / 2- (2-ethoxy) -ethyl7-piperazine 3,4,5-triniethoxy'benzoate.
EMI6.4
P-Cl-C6H4 ".
C6H5 / "4B'22226233 65 The mixture is heated under reflux for 6 hours 0.1 mole of
EMI6.5
1-p-chlorobenzhydryl-4- / 2- (2-hydrcxyethoxy) -ethyl17-piperazine, 0.12 mole of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride, 0.15 mole of triethylamine in 250 cm3 of dry benzene.
The triethylmine hydrochloride is filtered off, the benzene filtrate washed with water and the solvent is removed in vacuo.
The residue is dissolved in 250 cm3 of ethyl acetate and treated with HCl in ethereal solution.
The dihydrochloride formed crystallizes. Yield 75% The melting point is not very clear.
EMI6.6
Analysis of C31H3706N2C1.2TC1 (molecular weight: 642.0)% N% ci-% Cl tot. calculated 4.37 11.05 16.57 -found 4.34 Il, 17 16.80
According to this process, the following products were synthesized:
EMI6.7
34 5-trl? '. 1-C''i.1'10¯y'bn'L; t;' G: - T- (: -chl 'Jrobe! ¯;:, d:;,' l) 1; = -: '-eth.vl piperasine. p-Cl-C6H4 'C6H5
<Desc / Clms Page number 7>
from 1-p-chlorobenzhydryl-4- (2-hydroxyethyl) -piperaziné (cf. Ind.chim.Belge, loc.cit.).
Pt Fus of dihydrochloride: approx. 160 C
EMI7.1
Analysis of C29H3305N2C1.2HC1 (molecular weight: 596.95)% N% calculated gold 4.69 11.88 found 4.75 11.75
EMI7.2
N- (a.-chlorobenzhy, dryl) -N-ProPY3e-piperazine 3,4,5-trimethox.ybenzoate.
EMI7.3
p-Cl-C6HLt '' CH-N (CHg) N-CH2CH2CHOOC-C6H2 (OCH3) 3 C 6H5 '' 482226233
EMI7.4
from 1-p-chlorobenzhydryl-4- (3-hydroxypropyl) -piperazine (cf. Ind.chim.Belge, loc.cit.).
Pt Fus. of the dihydrochloride: approx. 155 C
EMI7.5
Analysis of C30H3505N2C1.2HC1 (molecular weight: 610.96)%% Ci calculated 4.58 11.6 found 4.57 11.63
EMI7.6
Example 4. I-p-chlorobenzhydryl-4- / 2- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) - ethyl7-piperazine.
EMI7.7
P-CL-C6H4: 'CH-N (C) N-CH-0-cl (loch) p-C1-C H'. 4e222 623 5 6 5
To a suspension of 0.1 mole of sodium amide in 100 cm3 of toluene, 0.1 mole of 3,4,5-trimethoxybenzyl alcohol is added and the mixture is heated at reflux for 1 hour.
A toluene solution of
EMI7.8
0.1 ecle 1 # 1-p-chlorobenzhydryl-4- (2-chlorethyl) -pi, pàrazine @ reflux for 4 hours.
The reaction mixture is cooled, filtered, washed
EMI7.9
'' .caution, -colu3'ÜQ ']. t'? - \ Water and distils the condensate product under vile. It distils around 250-260 QC / 0.02 mm Hg with slight deo O! .1in. ': Ü ti on.
<Desc / Clms Page number 8>
The dihydrochloride is prepared from the solution of the base in ether and recrystallized from a mixture of ethyl acetate-ether. The melting point is not very clear.
EMI8.1
Analysis of C29H3504N2C1.2HC1 (Molecular weight: 583.97)% N% Cl% Cl tot. calculated 4.80 12.14 18.21 found 4.88 12.03 18.30
1-p-chlorobenzhydryl-4- (2-chlorethyl) -piperazine is obtained according to a known method (cf. Ind.chim.Belge, loc. Cit.).
The following compound was prepared as above:
EMI8.2
1-p-Chlorobenzhydr, yl-4- / 2- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) -ethy17-piperazine.
EMI8.3
C6H5 ^, 4B22225 c6H from 1-o-chlorobenzhydryl-4- (2-chlorethyl) -piperazine.
The condensation product decomposes on distillation in vacuo.
The dihydrochloride is prepared from the crude product. The melting point is 161-163 C. Analysis of CH29H35O4N2Cl.2HCl (Molecular weight: 583.97)% N% Cl% CL tot. calculated 4.80 12.14 18.21 found 4.77 11.98 18.30
1-o-chlorobenzhydryl-4- (2-chlorethyl) -piperazine is prepared according to the method described in patent 545,523.
EMI8.4
Example 5. 1-o-chlorobenzhydryl-4- / 7- (3,4,5-trimethoxybenzyloxV) piperazine.
EMI8.5
o-C1-C6H4 "CE-N (GE) N-CHCE-o-CE-CE (OCH, 6É 'CH-N (C4Ha) N-CH2QH2-o-CH2-C6H2 (OCH3) 3
<Desc / Clms Page number 9>
To a toluene suspension of 0.1 mole of sodium amide in 100 cm3 of toluene, 0.1 mole of 1-0-chlorobenzhydryl-4- (2-hydroxyethyl) -piperazine is added and heated at reflux for 1 hour.
Then 0.1 mole of chloride is added
EMI9.1
3,4,5-triméthaxybenzy1e and refluxed for 3 hours.
After the reaction, water is added, the toluene solution decanted and the solvent distilled off under vacuum.: - = The reaction product cannot be distilled without decomposition.
It is dissolved in absolute ethanol and HCl in ethereal solution is added thereto. The dihydrochloride is obtained which is identical to the product obtained as in the preceding example.
The corresponding para-chlorinated derivative can also be obtained by this process.
EMI9.2
Example 6. 1- 2- -chlorobenzh dr lox et 1) -4- 3 4 5-trimethox-benzyl) -piperazine.
EMI9.3
p-Cl-C 6H4.
P-C1-C6H4 '. 224B2625 5 6 5 0.1 mol of 1- (2-p-chlorobenzhydryloxy-
EMI9.4
ethyl) -4- (5,4,5-trimethoxybeEzoyl) -piperazine (prepared according to the process of Example 2) to a suspension of 0.15 mole of lithium aluminum hydride in ether and refluxed for 12 hours, under a stream of nitrogen.
The complex formed is then decomposed by careful addition, under vigorous cooling, of a saturated solution of sodium-potassium tartrate.
The reaction product is obtained by concentrating the ethereal layer. Pt Ebull. 245-250 C / 0.02 mm Hg. This product is identical to that described in Example 1.
In the same way, 1-p-chlorobenzhydryl-
EMI9.5
4- (3,4,5-t.rima'thoxybenzyl) -piperazine from 1-p-chlorobenhydryl-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -piperazine (cf. example 2).
<Desc / Clms Page number 10>
For the preparation of the compounds of the invention, new intermediates should be used. These are obtained as follows: 1- (3-p-chlorobenzhydryloxypropyl) -piperazine,
EMI10.1
p-C1-C ii CH-O- (CH) -N (C CH-0- (CHj-N (C, H,.) NH C 6H5 1-W 2 3 40 from excess anhydrous piperazine and 3-chloropropyl p-chlorobenzhydryl oxide.
Pt Ebull. 210 C / 0.1 mm Hg.
3-Chloropropyl and p-chlorobenzhydryl oxide from 3-chloropropanol and p-chlorobenzhydrol in the presence of sulfuric acid.
Pt Ebull. 160 C / 1 mm Hg.