Procédé de préparation de dérivés de la pipérazine
La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de nouvelles substances ayant des propriétés thérapeutiques précieuses de formule :
EMI1.1
dans laquelle Ri et R2 sont des groupes alicycliques monocycliques, par exemple cyclohexyle, cyclopetényle, cyclopentyle et cyclobutyle ; des groupes monocycliques aromatiques. substitués ou non par des atomes d'halogène et par des groupes alcoxy, tels que les restes phényles, halogénophényles et alcoxy- phényles ; des groupes monocycliques hétérocycli- ques., tels, que les restes pyridyle et thiényle, ou encore des. groupes alcoyles supérieurs ;
R3 est de 1'hydrogène, un. groupe alcoyle inférieur, un groupe benzyle substitué ou non par un alcoyle inférieur ; n est un nombre entier de 1 à 3. Le procédé selon l'invention est caractérisé en. ce que l'on fait réagir un halogénure de Ri avec du magnésium pour former le réactif de Grignard correspondant, en ce que l'on fait réagir avec ledit réactif une cétone de formule :
EMI1.2
de façon à former un complexe de Grign. ard, e. t en ce que l'on décompose ledit complexe de Grignard pour former une base ayant la formule (I).
Les sels de ces bases par addition. d'acides sont aussi thérapeutiquement utiles.
Exemple 1 N-(-cyclohexyl-0-hydroxy-p,-phényl-éthyl)-
N'-methyl-piperazine
EMI1.3
Dans un ballon de 2 litres, à trois goulots, muni d'un agitateur, d'un entonnoir à écoulement lent et d'un condenseur protégé par un tube de séchage à chlorure de calcium, on place 13, 7 g (0, 57 mol) de tournures de magnésium, et l'on couvre le magnésium avec 200 cm3 d'éther anhydre. On ajoute un cristal d'iode dans le ballon, puis 92. 9 g (0, 57 mol) de bromure de cyclohexyle dissous dans 300cm3 d'éther anhydre ; ce dernier est ajouté goutte à goutte et en agitant, tandis que la réaction se produit. Lorsque l'adjonction du bromure de cyclohexyle est terminée, le mélange résultant est agité et chauffé pendant 3 heures au bain de vapeur.
Le mélange est refroidi à la température ordinaire, puis on y ajoute goutte à goutte 49, 5 g (0, 227 mol) de N-méthyl-N'-phén acylpipérazine dissous dans 500 cm3 d'éther anhydre ; le mélange résultant est agité et chauffé avec reflux pendant environ 16 heures. On refroidit le mélange de réaction et on lui ajoute goutte à goutte en agitant 50 g de chlorure d'ammonium dissous dans 200 cm3 d'eau. Le complexe de Grignard décomposé est alors filtré. On ajoute du benzène au filtrat éthérique, puis les solvants en sont éliminés sur un bain de vapeur.
Le résidu est soumis à un fractionnement, et la base, la N- ( (3-cyclohexyl-p-hydroxy-p- phényl-éthyl)-N'-méthyl-pipérazine est obtenue sous la forme d'un liquide ayant un point d'ébullition de 196-203 C à une pression de 4, 0 mm, et un indice de réfraction n2D5 de 1, 5372. Une analyse chimique de cette base a donné 75, 16'0/o de C, 9, 76 /o de H ; la composition théorique serait : 75, 45'0/o de C et 10, 0 O/o de H.
Dichlorhydrate de N-(ss-cyclohexyl-0-hydroxy-
p-phenyl-ethyl)-N'-methyl-piperazine hemihydrate
Un gramme de la base ainsi obtenue est dissous dans approximativement 15 cms d'alcool éthylique, et l'on. ajoute un excès d'une solution d'acide chlorhydrique dans de l'ethanol. Le dichlorhydrate de la base cristallise par refroidissement ; ce sel a un point de fusion, de 235-2360 C.
A l'analyse chimique, le dichlorhydrate semihydraté de N- (p-cyclohexyl-p- hydroxy-p-phényl-éthyl)-N'-méthyl-pipérazine obtenu a donné : C 59, 12 /o ; H 8, 38 /o et N 7, 56% ; la composition théorique est : C 59, 37 ID/o ; H 8, 65 oxo et N 7, 29'o/o.
Exemple 2
N- pal)-
N'-methyl-piperazine
EMI2.1
Dans un ballon à fond rond, de 21, à 3 goulots, muni d'un agitateur, d'un entonnoir à écoulement lent et d'un condenseur protégé par un tube de séchage à chlorure de calcium, on place 7, 2 g (0, 3 mol) de tournures de magnésium et 200 crn, d'éther anhydre. On ajoute dans le ballon un cristal d'iode, puis 48, 9 g (0, 3 mol) de bromure de cyclohexyl dissous dans 300 cms d'éther anhydre ; ce dernier est ajouté goutte à goutte en agitant, tandis que la réaction s'effectue lentement. Lorsque l'adjonction du bromure de cyclohexyl est terminée, on agite le mélange résultant et le chauffe au bain de vapeur pendant environ 3 heures.
Le mélange est refroidi à la température ordinaire, et on lui ajoute goutte à goutte 27, 3 g (0, 12 mol) de P- (l-m6thyl-4-pip6ra- zine)-propiophénone dissous dans 500 cms d'éther anhydre ; le mélange résultant est agité et chauffé avec reflux pendant environ 16 heures. Le mélange de réaction, est alors refroidi et on lui ajoute, goutte à goutte, et en agitant, 25 g de chlorure d'ammonium dissous dans 100cms d'eau. Le complexe de Grignard décomposé est alors filtré, la couche éthérique est séparée et concentrée à siccité sur un bain de vapeur.
Le résidu solidifié est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle et l'on obtient la base N- (y-cyclo- hexyl-y-hydroxy-y-phényl-propyl)-N'-méthyl-pipéra- zine, qui a un point de fusion de 99-101 C. L'analyse chimique de ce dernier produit a donné : C 76, 03 /o ; H 10, 42'0/o et N 8, 81' /o ; la composition théorique est : C 75, 92 /o ; H 10, 19-0/o et N 8, 85"/o.
Exemple 3
N-(¯-diphÚnyl-¯-hydroxy-Úthyl) N'-méthyl-pipérazine
EMI2.2
Dans un ballon de 2 litres, à fond arrondi, à trois goulots, muni d'un agitateur, d'un entonnoir à écou- lement lent et d'un condenseur protégé par un tube de séchage à chlorure de calcium, on met 6, 0 g (0, 25 mol) de tournures de magnésium, et l'on couvre ces tournures avec de l'éther anhydre. On ajoute dans le ballon un cristal d'iode, puis 39, 3 g (0, 25 mol) de bromobenzène dissous dans 100 cm3 d'éther anhydre ; ce dernier est ajouté goutte à goutte en agitant, tandis que la réaction s'effectue doucement.
Lorsque l'adjonction de la solution de bromobenzène est terminée, on agite et chauffe le mélange de réaction au bain de vapeur pendant environ une heure.
On refroidit alors le mélange à la température ordinaire, puis on y ajoute goutte à goutte 29, 9 g (0, 137 mol) de N-méthyl-N'-phénacyl-pipérazine dissous dans 150 cm3 de toluène anhydre ; l'éther servant de solvant est alors évaporé. Le mélange résultant, dans le toluène, est agité et chauffé avec reflux pendant environ 2 t/2 heures. On refroidit le mélange de réaction puis on, lui ajoute, goutte à goutte, et en agitant, 25 g de chlorure d'ammonium dissous dans 100 cm3 d'eau. La couche toluénique est séparée et la portion, aqueuse est extraite avec de l'éther. On combine le produit de l'extraction à l'éther avec la solution dans le toluène, et élimine les solvants sous pression réduite.
On soumet le résidu à une distillation, et l'on obtient un liquide ayant un point d'ébul- lition de 210-212 C à une pression de 3, 9 mm et un indice de réfraction nri de 1, 5731. La base N- (P- diphényl-p-hydroxy-éthyl)-N'-méthyl-piperazine a donné à l'analyse 9, 45'0/o de N, tandis que la teneur théorique est de 9, 46'0/o.
On a préparé le dichlorhydrate de cette dernière base en la dissolvant dans de l'éther et traitant avec un excès d'éthanol-acide chlorhydrique ; le dichlorhydrate a précipité sous forme d'un sel cristallin qui, par recristallisation, dans de l'alcool éthylique et du méthanol, a donné un. sel purifié ayant un point de fusion de 224-2250 C.
Exemple 4
N- [P- (p-chlora-phgnyl)-p-ph6nyl-p-hydroxy-gthyl]-
N'-méthyl-pipérazine
EMI2.3
Dans un ballon de 2 litres, à fond rond et à 3 goulots, muni d'un agitateur, d'un entonnoir d'écou- lement lent et d'un condenseur protégé par un tube de séchage à chlorure de calcium, on introduit 8, 4 g (0, 35 mol) de tournures de magnésium, et l'on cou- vre ce magnésium avec de l'éther anhydre. On place un cristal d'iode dans le ballon, puis on ajoute goutte à goutte en agitant 67 g (0, 35 mol) de p-chloro ; bromo-benzène ; la réaction se fait lentement.
Lorsque l'adjonction du p-chloro-bromo-benzene est terminée, on chauffe le mélange au bain de vapeur tout en l'agitant, pendant environ une heure. Le mélange est alors refroidi à la température ordinaire, et on l'additionne, goutte à goutte et en l'agitant, de 42 g (0, 192 mol) de N-méthyl-N'-phénacyl-pipérazine, dissous dans 150 cm3 d'éther anhydre. On chauffe avec reflux le mélange en l'agitant pendant encore environ 2 heures. On le refroidit ensuite et on lui ajoute, goutte à goutte et en agitant, une solution de 25g de chlorure d'ammonium dans 100cm3 d'eau.
La solution éthérique qui résulte est séparée par dé- cantation du précipité gélatineux formé, que l'on lave plusieurs fois avec de l'Úther. Les solutions dans l'éther sont concentrées et l'on y ajoute du benzène pour enlever toute eau présente. Les solvants sont éliminés et le résidu huileux est distillé à une pression de 0, 6 mm ; on obtient un produit ayant un point d'ébullition de 188-190 C et un indice de réfraction de n2D5 1, 5878. Le dichlorhydrate de la base ci-dessus est préparé en traitant cette base avec un équivalent d'isopropanol-acide chlorhydrique.
Le chlorhydrate est précipité de la solution avec de l'éther. Le produit est recristallisé trois fois dans de l'alcool éthylique ; on obtient une substance ayant un point de fusion de 229-2300 C qui donne à l'ana- lyse : C 56, 10 ouzo ; H 6, 25 oxo et N 7, 22 ()/o ; la composition théorique du dichlorhydrate est : C 56, 51"/o ;
H 6, 24 oxo et N 6, 94'"/o.
Exemple S
La N-phenacyl-N'-methyl-piperazine utilisée comme produit de départ se prépare comme suit :
Dans un ballon d'un litre, à fond arrondi, à trois s goulots, muni d'un agitateur, d'un entonnoir à écoulement lent, et d'un condenseur protégé par un tube de séchage à chlorure de calcium, on ajoute une solution de 80 g de N-méthyl-pipérazine dissous dans 250 cm de xylène anhydre à 42, 4 g de carbonate de sodium anhydre. Tout en agitant ce mélange et en n le chauffant avec reflux, on y ajoute goutte à goutte une suspension de 79, 6 g de bromure de phénacyle dans 100 cm3 de xylène anhydre. Le mélange est agité et chauffé avec reflux pendant environ 16 heures.
Le mélange de réaction refroidi est extrait trois fois avec de l'acide chlorhydrique dilué, et les extraits acides sont alcalinisés avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. La couche huileuse est séparée, concentrée, et 1'eau en est enlevée par addition de benzène. Le résidu semi-solide est soumis à un fractionnement et l'on obtient un corps solide qui, après recristallisation dans du Skellysolve B, a un point de fusion de 69-700 C.
Ce produit, la N-phén- acyl-N'-méthyl-pipcrazine, a donné à l'analyse une teneur en azote de 12, 68 /o, la teneur théorique étant de 12, 84"/o. On prépare le dichlorhydrate de cette base en la traitant avec de 1'éther-acide chlorhydrique, de façon à précipiter le sel dichlorhydrate de la base, qui, recristallisé deux fois dans du méthanol, a un point de fusion de 250-2510 C. L'analyse de ce dichlorhydrate de N-phénacyl-N'-méthyl-pipérazine a montré une teneur en azote de 9, 58 ID/o, la teneur théorique étant de 9, 62"/o.
D'après une autre méthode de préparation de la N-phénacyl-N'-méthyl-pipérazin. e, une solution de 99, 5g de bromure de phénacyle dans 150cm3 de xylène anhydre est ajoutée goutte à goutte en agitant à un mélange chauffé de 60 g de N-méthyl-pipéra- zine et 60, 6 g de triéthylamine dans 150 cm3 de xylène anhydre. Le mélange est agité et chauffé avec reflux pendant environ 16 heures.
Le mélange de réaction refroidi est filtré pour éliminer le brom- hydrate de triethylamine. La solution dans le xylène est extraite à plusieurs reprises avec de l'acide chlorhydrique dilué, et les extraits acides sont rendus fortement alcalins avec une solution d'hydroxyde de sodium à 40 lo/o. La base est extraite plusieurs fois avec de l'Úther, et les solutions dans l'Úther, auxquelles du benzène est ajouté pour enlever l'eau, sont concentrées au bain de vapeur.
Le résidu est frac tionné et l'on obtient la N-phénacyl-N'-méthyl-pipérazine, qui a un point d'ébullition de 156-1570C sous une pression de 3, 5 mm, et qui se solidifie en un corps solide cristallin ayant un point de fusion de 60-62o C.
N- (P-hydroxy-p-phgnyl-p-thignyl-gthyl)-
N'-méthyl-pipérazine
EMI3.1
Dans un ballon de 1 litre, à fond rond, à trois goulots, muni d'un agitateur, d'un entonnoir à écoulement lent et d'un condenseur protégé par un tube de séchage à chlorure de calcium, on met 9, 3 g (0, 38 mol) de tournures de magnésium, et l'on couvre le magnésium avec environ 150cm3 d'éther anhydre. On ajoute dans le flacon un cristal d'iode, puis goutte à goutte, en agitant, 63, 2 g (0, 38 mol) de 2-bromo-thiophène dissous dans 200ctn3 d'éther anhydre. Quand l'adjonction du bromo-thiophène est terminée, on chauffe le mélange de réaction avec reflux au bain de vapeur, pendant 3 heures.
Le mélange est alors refroidi à la température ordinaire et l'on, ajoute goutte à goutte en agitant 16, 9 g (0, 08 mol) de N-methyl-N-phénacyl-pipérazine dissous dans 250 cm3 d'éther sec ; le mélange résultant est agité et chauffé avec reflux pendant environ 18 heu res. On refroidit alors le mélange de réaction et on lui ajoute goutte à goutte, en agitant, 3, 5 g de chlorure d'ammonium dissous dans 250cm3 d'eau. Le complexe de Grignard décomposé est alors filtré, on ajoute du benzène au filtrat éthérique, et l'on élimine les solvants au bain de vapeur.
On distille le résidu sous une pression de 2mm, à une température de 211-2120C et l'on obtient la base N- (p-hydroxy-p- phényl-, 8-thiényl-éthyl)-N'-méthyl-pipérazine.
Exemple 6
N- ( (3-hydroxy-p-phenyl-p-pyridyl-ethyl)-
N'-méthyl-ppérazine
EMI4.1
Le dérivé 3-pyridyle correspondant au composé P-thiényle est préparé de la même façon qu'à l'exem- ple 5 en employant de la 2-bromo-pyridine au lieu du 2-bromo-thiophène ; le produit liquide, la N- (O- hydroxy-p-phényl- (3-pyridyl-éthyl)-N'-mthyl-pipéra- zine est obtenu de la manière ordinaire.
L'atome d'azote du composé pipérazinique peut être lié à des groupes autres, que le méthyle, en employant dans les exemples, qui précèdent des inter- médiaires ayant en N le substituant désiré autre que le méthyle. Par exemple, au lieu de N-méthyl-N'phénacyl-pipérazine, on peut employer la N-éthyl-N'phénacyl-pipérazine, la N-butyl-N'-phénacyl-pipéra- zine, la N-benzyl-N'-phénacyl-pipérazine, etc., dans chacun des exemples précédents, pour obtenir la pipérazine substituée en N correspondante désirée.
Les sels d'ammonium quaternaire peuvent être facilement préparés en traitant la base avec du bromure de méthyle, de l'iodure de méthyle, du sulfate de méthyle, du p-toluènesulfonate de méthyle, du bromure de benzyle, du chlorure d'éthyle et autres agents connus de quaternisation.
Les composés obtenus conformément au procédé selon la présente invention sont efficaces pour soulager les spasmes des muscles lisses ; outre qu'elles peuvent être employées dans le traitement d'états spasmodiques des régions gastro-intestinale, bron chiale et uro-génitale, ces substances peuvent être utilisées pour combattre d'autres troubles dus à descontractions de muscles lisses.
Généralement, ces composés peuvent être plus commodément administrés thérapeutiquement sous forme de sels non toxiques, soit comme sels par addition d'acides, soit comme sels d'ammonium quaternaire, car les composés, sont en général plus solubles dans l'eau comme sels que comme bases libres.
L'emploi des sels est particulièrement indiqué quand on désire un effet rapide. Tout acide donnant un sel soluble dans 1'eau et n'augmentant pas de façon sensible la toxicité, convient à cet usage, on peut employer, par exemple, les acides sulfurique, phospho- rique, chlorhydrique, lévulique, mucique, acétique et tartrique. En revanche, des sels peu solubles, de même que les bases libres, peuvent être administrés quand l'effet pharmacologique désiré doit être lent et de relativement longue durée.
Process for the preparation of piperazine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new substances having valuable therapeutic properties of the formula:
EMI1.1
wherein R1 and R2 are monocyclic alicyclic groups, for example cyclohexyl, cyclopetenyl, cyclopentyl and cyclobutyl; aromatic monocyclic groups. substituted or not with halogen atoms and with alkoxy groups, such as phenyl, halogenophenyl and alkoxyphenyl radicals; heterocyclic monocyclic groups, such as pyridyl and thienyl, or alternatively. higher alkyl groups;
R3 is hydrogen, un. lower alkyl group, a benzyl group which may or may not be substituted with a lower alkyl; n is an integer from 1 to 3. The method according to the invention is characterized in. that an R 1 halide is reacted with magnesium to form the corresponding Grignard reagent, in that a ketone of the formula is reacted with said reagent:
EMI1.2
so as to form a Grign complex. ard, e. t in that said Grignard complex is decomposed to form a base having formula (I).
The salts of these bases by addition. acids are also therapeutically useful.
Example 1 N - (- cyclohexyl-0-hydroxy-p, -phenyl-ethyl) -
N'-methyl-piperazine
EMI1.3
In a 2-liter, three-necked flask fitted with a stirrer, a slow-flowing funnel and a condenser protected by a calcium chloride drying tube, 13.7 g (0.57 mol) of magnesium turnings, and the magnesium is covered with 200 cm3 of anhydrous ether. A crystal of iodine is added to the flask, then 92.9 g (0.57 mol) of cyclohexyl bromide dissolved in 300 cm3 of anhydrous ether; the latter is added dropwise and with stirring, while the reaction is taking place. When the addition of cyclohexyl bromide is complete, the resulting mixture is stirred and heated for 3 hours in a steam bath.
The mixture is cooled to room temperature, then 49.5 g (0.227 mol) of N-methyl-N'-phen acylpiperazine dissolved in 500 cm3 of anhydrous ether are added dropwise thereto; the resulting mixture is stirred and heated with reflux for about 16 hours. The reaction mixture is cooled and added dropwise to it with stirring 50 g of ammonium chloride dissolved in 200 cm3 of water. The decomposed Grignard complex is then filtered. Benzene is added to the etheric filtrate, then the solvents are removed therefrom on a steam bath.
The residue is subjected to fractionation, and the base, N- ((3-cyclohexyl-p-hydroxy-p-phenyl-ethyl) -N'-methyl-piperazine is obtained as a liquid having a point boiling of 196-203 C at a pressure of 4.0 mm, and a refractive index n2D5 of 1.5372. Chemical analysis of this base gave 75.16'0 / o of C.9.76 / o of H; the theoretical composition would be: 75, 45'0 / o of C and 10, 0 O / o of H.
N- (ss-cyclohexyl-0-hydroxy- dihydrochloride
p-phenyl-ethyl) -N'-methyl-piperazine hemihydrate
One gram of the base thus obtained is dissolved in approximately 15 cms of ethyl alcohol, and one. add an excess of a solution of hydrochloric acid in ethanol. The dihydrochloride of the base crystallizes on cooling; this salt has a melting point of 235-2360 C.
On chemical analysis, the N- (p-cyclohexyl-p-hydroxy-p-phenyl-ethyl) -N'-methyl-piperazine dihydrochloride hemihydrate obtained gave: C 59.12 / o; H 8, 38% and N 7, 56%; the theoretical composition is: C 59.37 ID / o; H 8, 65 oxo and N 7, 29 ° / o.
Example 2
N- pal) -
N'-methyl-piperazine
EMI2.1
In a round-bottomed flask, 21, with 3 necks, fitted with a stirrer, a slow-flowing funnel and a condenser protected by a calcium chloride drying tube, place 7.2 g ( 0, 3 mol) of magnesium turnings and 200 crn of anhydrous ether. A crystal of iodine is added to the flask, then 48.9 g (0.3 mol) of cyclohexyl bromide dissolved in 300 cms of anhydrous ether; the latter is added dropwise with stirring, while the reaction proceeds slowly. When the addition of cyclohexyl bromide is complete, the resulting mixture is stirred and heated in a steam bath for about 3 hours.
The mixture is cooled to room temperature, and 27.3 g (0.12 mol) of P- (1-methyl-4-pip6razine) -propiophenone dissolved in 500 cms of anhydrous ether are added dropwise thereto. ; the resulting mixture is stirred and heated with reflux for about 16 hours. The reaction mixture is then cooled and to it is added, dropwise, and with stirring, 25 g of ammonium chloride dissolved in 100 cms of water. The decomposed Grignard complex is then filtered, the etheric layer is separated and concentrated to dryness on a steam bath.
The solidified residue is recrystallized from ethyl acetate and the base N- (y-cyclohexyl-y-hydroxy-y-phenyl-propyl) -N'-methyl-piperazine is obtained, which has a melting point of 99-101 C. Chemical analysis of the latter product gave: C 76.03 / o; H 10.42'0 / o and N 8.81 '/ o; the theoretical composition is: C 75.92 / o; H 10, 19-0 / o and N 8, 85 "/ o.
Example 3
N- (¯-diphÚnyl-¯-hydroxy-Úthyl) N'-methyl-piperazine
EMI2.2
In a 2-liter round-bottomed, three-necked flask fitted with a stirrer, a slow-flowing funnel and a condenser protected by a calcium chloride drying tube, place 6, 0 g (0.25 mol) of magnesium turnings, and these turnings are covered with anhydrous ether. A crystal of iodine is added to the flask, followed by 39.3 g (0.25 mol) of bromobenzene dissolved in 100 cm3 of anhydrous ether; the latter is added dropwise with stirring, while the reaction proceeds slowly.
When the addition of the bromobenzene solution is complete, the reaction mixture is stirred and heated on a steam bath for about one hour.
The mixture is then cooled to room temperature and then 29.9 g (0.137 mol) of N-methyl-N'-phenacyl-piperazine dissolved in 150 cm3 of anhydrous toluene are added dropwise; the ether serving as solvent is then evaporated off. The resulting mixture, in toluene, is stirred and heated with reflux for about 2 t / 2 hours. The reaction mixture is cooled and then added, dropwise, and with stirring, 25 g of ammonium chloride dissolved in 100 cm3 of water. The toluene layer is separated and the aqueous portion is extracted with ether. The product of the ether extraction is combined with the toluene solution, and the solvents are removed under reduced pressure.
The residue was subjected to distillation, and a liquid having a boiling point of 210-212 ° C. at a pressure of 3.9 mm and a refractive index nri of 1.5731 was obtained. - (P-diphenyl-p-hydroxy-ethyl) -N'-methyl-piperazine gave on analysis 9.45% of N, while the theoretical content is 9.46%.
The dihydrochloride of the latter base was prepared by dissolving it in ether and treating with excess ethanol-hydrochloric acid; the dihydrochloride precipitated as a crystalline salt which on recrystallization from ethyl alcohol and methanol gave a. purified salt having a melting point of 224-2250 C.
Example 4
N- [P- (p-chlora-phgnyl) -p-ph6nyl-p-hydroxy-gthyl] -
N'-methyl-piperazine
EMI2.3
In a 2-liter round-bottomed 3-neck flask fitted with a stirrer, a slow-flowing funnel and a condenser protected by a calcium chloride drying tube, 8 , 4 g (0.35 mol) of magnesium turnings, and this magnesium is covered with anhydrous ether. A crystal of iodine is placed in the flask, then 67 g (0.35 mol) of p-chloro are added dropwise with stirring; bromo-benzene; the reaction is slow.
When the addition of p-chloro-bromo-benzene is complete, the mixture is heated in a steam bath while stirring, for about an hour. The mixture is then cooled to room temperature, and added, dropwise and with stirring, 42 g (0, 192 mol) of N-methyl-N'-phenacyl-piperazine, dissolved in 150 cm3. anhydrous ether. The mixture is refluxed with stirring for a further about 2 hours. It is then cooled and added, dropwise and with stirring, a solution of 25g of ammonium chloride in 100cm3 of water.
The resulting etheric solution is separated by decantation from the gelatinous precipitate formed, which is washed several times with Úther. The ether solutions are concentrated and benzene is added thereto to remove any water present. The solvents are removed and the oily residue is distilled off at a pressure of 0.6 mm; a product having a boiling point of 188-190 C and a refractive index of n2D5 1.5878 is obtained. The dihydrochloride of the above base is prepared by treating this base with one equivalent of isopropanol-hydrochloric acid.
The hydrochloride is precipitated from solution with ether. The product is recrystallized three times from ethyl alcohol; a substance having a melting point of 229-2300 C is obtained which gives on analysis: C 56, 10 ouzo; H 6.25 oxo and N 7.22 () / o; the theoretical composition of the dihydrochloride is: C 56.51 "/ o;
H 6, 24 oxo and N 6, 94 '"/ o.
Example S
The N-phenacyl-N'-methyl-piperazine used as starting material is prepared as follows:
In a one liter round-bottomed, three-necked flask fitted with a stirrer, a slow-flowing funnel, and a condenser protected by a calcium chloride drying tube, is added a solution of 80 g of N-methyl-piperazine dissolved in 250 cm of anhydrous xylene containing 42.4 g of anhydrous sodium carbonate. While stirring this mixture and heating it with reflux, a suspension of 79.6 g of phenacyl bromide in 100 cm3 of anhydrous xylene is added dropwise thereto. The mixture is stirred and heated with reflux for about 16 hours.
The cooled reaction mixture is extracted three times with dilute hydrochloric acid, and the acid extracts are basified with dilute sodium hydroxide solution. The oily layer is separated, concentrated, and the water is removed therefrom by adding benzene. The semi-solid residue is subjected to fractionation and a solid body is obtained which, after recrystallization from Skellysolve B, has a melting point of 69-700 C.
This product, N-phen-acyl-N'-methyl-pipcrazine, gave on analysis a nitrogen content of 12.68 / o, the theoretical content being 12.84 "/ o. The dihydrochloride was prepared. of this base by treating it with ether-hydrochloric acid, so as to precipitate the dihydrochloride salt of the base, which, recrystallized twice from methanol, has a melting point of 250-2510 C. Analysis of this N-phenacyl-N'-methyl-piperazine dihydrochloride showed a nitrogen content of 9.58 ID / o, the theoretical content being 9.62 "/ o.
According to another method of preparing N-phenacyl-N'-methyl-piperazin. e, a solution of 99.5g of phenacyl bromide in 150cm3 of anhydrous xylene is added dropwise with stirring to a heated mixture of 60g of N-methyl-piperazine and 60.6g of triethylamine in 150cm3 of anhydrous xylene. The mixture is stirred and heated with reflux for about 16 hours.
The cooled reaction mixture is filtered to remove triethylamine bromide. The xylene solution is extracted several times with dilute hydrochloric acid, and the acid extracts are made strongly alkaline with 40% sodium hydroxide solution. The base is extracted several times with ther, and solutions in Úther, to which benzene is added to remove water, are concentrated in the steam bath.
The residue is fractionated and N-phenacyl-N'-methyl-piperazine is obtained, which has a boiling point of 156-1570C under a pressure of 3.5 mm, and which solidifies into a solid body. crystalline having a melting point of 60-62o C.
N- (P-hydroxy-p-phgnyl-p-thignyl-gthyl) -
N'-methyl-piperazine
EMI3.1
In a 1 liter round-bottomed, three-necked flask fitted with a stirrer, a slow-flowing funnel and a condenser protected by a calcium chloride drying tube, we put 9.3 g (0.38 mol) of magnesium turnings, and the magnesium is covered with about 150cm3 of anhydrous ether. A crystal of iodine is added to the flask, then dropwise, with stirring, 63.2 g (0.38 mol) of 2-bromo-thiophene dissolved in 200 ctn3 of anhydrous ether. When the addition of bromo-thiophene is complete, the reaction mixture is heated with reflux on a steam bath for 3 hours.
The mixture is then cooled to room temperature and 16.9 g (0.08 mol) of N-methyl-N-phenacyl-piperazine dissolved in 250 cm3 of dry ether are added dropwise with stirring; the resulting mixture is stirred and heated with reflux for about 18 hours. The reaction mixture is then cooled and is added dropwise, with stirring, to 3.5 g of ammonium chloride dissolved in 250 cm3 of water. The decomposed Grignard complex is then filtered, benzene is added to the etheric filtrate, and the solvents are removed on a steam bath.
The residue is distilled under a pressure of 2mm at a temperature of 211-2120C and the base N- (p-hydroxy-p-phenyl-, 8-thienyl-ethyl) -N'-methyl-piperazine is obtained.
Example 6
N- ((3-hydroxy-p-phenyl-p-pyridyl-ethyl) -
N'-methyl-perazine
EMI4.1
The 3-pyridyl derivative corresponding to the P-thienyl compound is prepared in the same manner as in Example 5 using 2-bromo-pyridine instead of 2-bromo-thiophene; the liquid product, N- (O-hydroxy-p-phenyl- (3-pyridyl-ethyl) -N'-methyl-piperazine is obtained in the ordinary manner.
The nitrogen atom of the piperazine compound may be bonded to groups other than methyl, employing in the examples above, intermediates having the desired N substituent other than methyl. For example, instead of N-methyl-N'phenacyl-piperazine, N-ethyl-N'phenacyl-piperazine, N-butyl-N'-phenacyl-piperazine, N-benzyl-N can be used. '-phenacyl-piperazine, etc., in each of the preceding examples to obtain the desired corresponding N-substituted piperazine.
Quaternary ammonium salts can be easily prepared by treating the base with methyl bromide, methyl iodide, methyl sulfate, methyl p-toluenesulfonate, benzyl bromide, ethyl chloride and other known quaternizing agents.
The compounds obtained according to the process according to the present invention are effective in relieving spasms of smooth muscles; Besides that they can be used in the treatment of spasmodic conditions of the gastrointestinal, bronchial and urogenital regions, these substances can be used to combat other disorders due to contractions of smooth muscles.
Generally, these compounds can be more conveniently administered therapeutically in the form of non-toxic salts, either as salts by addition of acids or as quaternary ammonium salts, since the compounds, in general, are more soluble in water as salts than. as free bases.
The use of salts is particularly indicated when a rapid effect is desired. Any acid which gives a water soluble salt and does not appreciably increase the toxicity is suitable for this purpose, for example sulfuric, phosphoric, hydrochloric, levulic, mucic, acetic and tartaric acids can be employed. . In contrast, poorly soluble salts, as well as free bases, can be administered when the desired pharmacological effect is to be slow and of relatively long duration.