Procédé de préparation de pipérazines
L'invention a pour objet un procédé de préparation de pipérazines de formule
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dans laquelle Q désigne un radical alcoyle inférieur ou un radical - O - R ou - S - R, R représentant un radical alcoyle inférieur ou un radical allyle, et n est un nombre entier de 3 à 6. Ces composés peuvent être transformés en sels d'addition d'acide par réaction avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, iodhydrique et semblables.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on réduit une substance de formule
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dans laquelle R' est un groupe alcoyle inférieur, de préférence ne contenant pas plus de quatre atomes de carbone, Y est un groupe - CH2 - ou - CO -.
La réduction des 4-phényl- 1 -carbalcoxy-pipérazines ayant la formule ci-dessus peut être effectuée de différentes manières selon la nature du reste Q. Lorsque ledit reste est un radical alcoyle, alcoyloxy ou allyloxy, on peut opérer à l'aide de catalyseurs en employant de l'hydrogène gazeux et un catalyseur métallique tel que le chromite de cuivre, ou à l'aide de moyens chimiques en employant du sodium métallique et un alcool, ou un hydrure complexe oxydable de métal tel que l'hydrure de lithium-aluminium, le produit de réaction étant décomposé en milieu aqueux.
On préfère effectuer la réduction avec un tel hydrure complexe au cas où la substance de départ 4-phényl- 1 -carbalcoxy-pipérazine contient un groupe allyloxy, car les autres agents de réduction mentionnés tendent à réduire le radical allyle, en diminuant ainsi le rendement en le produit désiré.
Lorsque Q représente un reste -S- alcoyle, la réduction peut être effectuée en employant du sodium métallique et un alcool, ou un hydrure complexe oxydable de métal tel que l'hydrure de lithium-aluminium.
Dans les cas où Y, dans la matière de départ, est un groupe carbonyle - CO -, la réduction avec moyens catalytiques ou avec un hydrure complexe oxydable de métal est préférable. Quand on effectue la réduction avec de l'hydrogène gazeux, on emploie en général un catalyseur au chromite de cuivre en présence d'un solvant organique inerte, de préférence à une pression d'hydrogène d'environ 200 à 300 atmosphères, à une température comprise environ entre 200 et 3000 C. Parmi les solvants pouvant être employés pour cette réaction, on peut citer les alcools aliphatiques inférieurs, les éthers aliphatiques inférieurs, t les éthers aliphatiques cycliques.
Des exemples de ces solvants sont Ie méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'éther dibutylique, le dioxane et semblables. La réduction avec l'hydrure de lithiumaluminium est effectuée de préférence dans un solvant organique anhydre non hydroxylique. Des exemples de tels solvants qui conviennent sont l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'éther dibutylique, le dioxane, le tétrahydrofuranne, l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol et l'éther diéthylique de l'éthylèneglycol et la N-éthyl-morpholine. De préférence, on emploie l'hydrure de lithium-aluminium en excès sur la quantité théorique requise. On obtient les meilleurs résultats en combinant lentement les réactifs. La température pendant la réaction n'est pas particulièrement critique.
On travaille de préférence à une température entre 15 et 350 C environ.
La réduction avec du sodium métallique en présence d'alcool est effectuée de préférence à la température de reflux du mélange de réaction, mais de préférence en dessous de 1000 C lorsque Q représente un reste - S - alcoyle. Des exemples d'alcools qui conviennent sont le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n-butanol et semblables.
Pour obtenir les meilleurs résultats, on emploie le sodium en excès sur la quantité théorique requise.
Les pipérazines préparées par ce procédé peuvent être converties en les esters correspondants par acylation.
Les substances de départ du procédé selon l'invention, de formule
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peuvent être préparées commodément en faisant réagir une N-phényl-pipérazine de formule
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1) avec un o-halogéno-alcoylnitrile de formule Hal-(CH2) - - COOR'
et traitant le pipérazine-alcane-nitrile ainsi obtenu
à froid avec un acide halogènhydrique alcoolique
anhydre de façon à obtenir l'halogènhydrate
d'imino-ester correspondant, et hydrolysant ce
dernier, ou 2) avec un ester co-halgéno-alcanöïque de formule Hal-(CH2) l-CN
ou dans le cas où n = 3 3) avec un ester d'acide acrylique de formule
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R, R', n et Hal ayant les mêmes significations que
dans ce qui précède.
Les substances de départ du procédé selon l'invention de formule
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peuvent être préparées en faisant réagir une N-phényl-pipérazine de formule
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avec un dérivé d'un acide dicarboxylique de formule
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de la même manière que celle indiquée ci-dessus pour la réaction d'co-halogéno-alcanol avec la N-phénylpipérazine, Y'. étant un atome d'halogène ou un groupe alcoxy ne contenant pas plus de quatre atomes de carbone.
Comme il a été indiqué ci-dessus, les pipérazines résultant du procédé selon l'invention sont obtenues soit sous forme de base libre, soit sous celle de sel par addition d'acide. Dans certains cas, il est désirable d'obtenir le sel par addition d'acide à partir de la base libre. Ce sel peut être préparé en faisant réagir la base libre avec l'acide correspondant en pré sence d'un solvant organique convenable dans lequel le sel résultant est insoluble, ce qui permet d'isoler le sel désiré par filtration, décantation, etc.
D'autre part, dans les cas où il est désiré de convertir le sel par addition d'acide en la base libre, cela peut être effectué en dissolvant ce sel dans un solvant convenable, tel que l'eau, le méthanol, etc., neutralisant la solution avec une base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde d'ammonium, un carbonate de métal alcalin, etc., et en isolant la base libre désirée par extraction ou autre moyen convenable.
Les pipérazines résultant du procédé selon l'invention et leurs sels d'acides possèdent une activité pharmacologique, et peuvent être utilisés, administrés sous une forme à dosage convenable, pour la prévention de nausées et de vomissements, ainsi que pour le traitement de l'hypertension et d'états d'anxiété.
Ces substances présentent aussi de l'intérêt comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances chimiques.
Exemple 1 :
Un mélange de 35,2 g de l-(o-méthyl-phényl)pipérazine, 19, 5 g de y-bromobutyrate d'éthyle et 200 ml de benzène, est chauffé avec reflux pendant sept heures tout en l'agitant. Le mélange de réaction est filtré et refroidi et le filtrat, qui contient le 4-(o-méthyl-phényl)-1-pipérazine-butyrate d'éthyle est évaporé jusqu'à environ 100ml puis ajouté à une solution agitée de 4 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 ml d'éther anhydre. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute avec précaution un excès d'alcali aqueux. La solution éthérique est séparée par décantation puis séchée avec du carbonate de potassium anhydre. Ce dernier est enlevé par filtration et l'éther est éliminé par évaporation dans le vide.
Le produit résiduaire, le 4-(o-méthyl-phényl)- 1 -pipérazine-buta- nol a la formule
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Ce produit est converti en son monochlorhydrate par addition d'un équivalent d'acide chlorhydrique dans de l'isopropanol. Le précipité est retiré et recristallisé dans de l'isopropanol; on obtient le monochlorhydrate de 4-(o-méthyl-phényl)- 1 -pipérazine- butanol; P.F. 154-1560 C. Sa formule est
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En procédant de la me me manière mais en remplaçant la l-(o-méthyl-phényl)-pipérazine par une quantité équivalente de la phénylpipérazine orthosubstituée appropriée et en isolant le produit sous forme de sel, on obtient le monochlorhydrate de 4-(o-méthoxy-phényl)- l-pipérazine-butanol, P.F.
156-1580C, et le monochlorhydrate de 4-(o-éthyl mercapto-phényl)- i -pipérazine-butanol.
Exemple 2:
Un mélange de 35,2 g de l-(o-méthyl-phényl)- pipérazine, 16,2 g de b-bromo-valéronitrile et 200 ml de benzène, est agité et chauffé avec reflux pendant seize heures. Le mélange de réaction est refroidi et filtré, puis le benzène est éliminé du filtrat sous pression réduite. Le 4-(o-méthyl-phényl)-l-pipérazine- valéronitrile est dissous dans 50 ml d'alcool absolu puis ajouté lentement à 200 ml d'éthanol qui a été saturé avec de l'acide chlorhydrique sec à 0-50 C; on maintient pendant cette adjonction la température à ou au-dessous de 100 C.
Le mélange de réaction résultant est à nouveau saturé avec de l'acide chlorhydrique sec à 5o C, et agité à 5o C pendant trente minutes. On ajoute alors 1,8 ml d'eau et chauffe le mélange doucement jusqu'à reflux. L'agitation et le chauffage avec reflux sont continués pendant quatre heures. On filtre la solution à chaud et concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à obtention d'un sirop semi-cristallin. Cette substance est dissoute dans de l'eau glacée, traitée avec un excès de bicarbonate de sodium puis extraite avec de l'éther. La solution éthérique, qui contient le 4-(o-méthyl-phényl)-1pipérazine-valérate d'éthyle, est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Ce dernier est enlevé et la solution éthérique est ajoutée lentement à une solution agitée de 6g d'hydrure de lithium-aluminium dans 500ml d'éther sec.
Lorsque la réaction est terminée, on ajoute avec précaution un excès d'alcali aqueux. La solution éthérique est séparée et séchée sur du carbonate de potassium anhydre. Ce dernier est enlevé par filtration puis l'éther est éliminé par évaporation sous vide. Le produit résiduaire, le 4-(o méthyl-phényl)-l-pipérazine-pentanol, a la formule
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Ce produit est converti en son monochlorhydrate par addition d'un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique. Le précipité est isolé par filtration et recristallisation dans de l'isopropanol ; on obtient le monochlorhydrate de 4-(o-méthyl-phényl)-l-pipér- azine-pentanol; P.F. 172-1730 C.
Sa formule est
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En procédant de la même manière mais en remplaçant la l-(o-méthyl)-pipérazine par une quantité équivalente de la phénylpipérazine ortho-substituée appropriée, et en isolant le produit sous forme de sel, on obtient le bromhydrate de 4-o-(méthoxy-phé nyl)-l-pipérazine-pentanol et le bromhydrate de 4- (o-méthyl-mercapto-phényl)-l-pipérazine-pentanol.
Exemple 3:
17, 9 g de chlorure de 5-carbométhoxy-valéryle sont ajoutés à une solution de 35,2 g de l-(o-méthylphényl)-pipérazine dans 300 mi de benzène, et le mélange est agité pendant trente minutes. Le mélange de réaction est refroidi et filtré et le solvant est éliminé par distillation dans le vide. Le résidu, qui contient la l-(o-méthyl-phényl)-4-(5-carbométhoxyvaléryl)-pipérazine, est dissous dans 100ml d'éther anhydre et ajouté lentement à une solution agitée de 7 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 ml d'éther anhydre. Quand la réaction est terminée, on ajoute avec précaution un excès d'alcali aqueux. La couche éthérique est retirée et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
Après enlèvement de ce dernier par décantation, le 4-(o-méthyl-phényl)-1pipérazine-hexanol est converti en son monochior- hydrate avec un équivalent d'acide chlorhydrique isopropanolique. Le précipité est séparé et recristallisé dans de l'isopropanol; on obtient le monochlorhydrate de 4-(o-méthyi-phényl)- 1 -pipérazine- hexanol; P.F. 141-1420 C.
Sa formule est
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Le chlorure de 5-carbométhoxy-valéryle employé comme matière première peut être préparé avec un rendement quantitatif en chauffant avec reflux une solution de 100 g d'adipate monométhylique et 120 g de chlorure de thionyle dans 250 ml de tétrachlorure de carbone jusqu'à ce que le dégagement d'acide chlorhydrique soit terminé (1 1/2 h à 2 h), en concentrant le mélange de réaction jusqu'à environ 200 ml et distillant le résidu sous pression réduite. Le chlorure de 5-carbométhoxy-valéryle bout à 126-1270 C (24mu de mercure).
En procédant de la même manière mais en remplaçant la l-(o-méthyl-phényl)-pipérazine par une quantité équivalente de la phénylpipérazine orthosubstituée appropriée, et en isolant le produit sous forme de sel, on obtient le monobromhydrate de 4-(o-butyl-phényl)- 1 -pipérazine-hexanol, et le dichlorhydrate de 4-(o-méthoxy-phényl)- 1 -pipérazine-hexa- nol, P.F. 185-187 C, et le monochlorhydrate de 4-(o-éthylmercapto- phényl)-l- pipérazine- hexanol,
P.F. 130-1330 C.
Exemple 4:
Une solution de 11, 9 g de l-(o-éthyl-phényl)pipérazine et 100 ml d'adipate diéthylique est maintenue à 1000 C pendant trois heures. L'éthanol qui est libéré est éliminé sous pression réduite et la solution est de nouveau maintenue à 1000 C pendant trois heures. Le mélange de réaction est refroidi et dilué avec 800 ml d'éther sec, puis traité avec un excès d'acide chlorhydrique sec. Les solvants organiques sont décantés et la gomme résiduaire, qui contient le chlorhydrate de 4-(o-éthyl-phényl)-1-b-carbéthoxy- valérylpipérazine, est traitée avec un excès d'une solution aqueuse, froide, diluée, de bicarbonate de sodium, puis extraite avec de l'éther. L'extrait éthérique est séché sur du sulfate de magnésium anhydre, puis ce dernier est enlevé par filtration.
La solution éthérique sèche de 4-(o-éthyl-phényl)- 1 -8-carbéthoxy- valérylpipérazine est ajoutée lentement à une solution agitée de 7 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 ml d'éther sec. Quand la réaction est terminée, on ajoute avec précaution un excès d'un alcali aqueux, puis la couche éthérique est séparée et séchée sur du carbonate de potassium anhydre. Après élimination de ce dernier par filtration, le filtrat est versé dans un excès d'acide chlorhydrique isopropanolique, pour former le dichlorhydrate de 4-(o-éthylphényl)-l-pipérazine-hexanol, que l'on isole par filtration et recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
Sa formule est
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En procédant de la même manière, mais en remplaçant la l-(o-éthyl-phényl)-pipérazine par une quantité équivalente de la pipérazine ortho-substituée appropriée, et en isolant le produit sous forme de sel, on obtient le dichlorhydrate de 4-(o-méthoxy-phényl)-l-pipérazine-hexanol, P.F. 185-1870 C, et le monochlorhydrate de 4-(o-éthylmercapto-phényl)-1- pipérazine-hexanol.
Method for preparing piperazines
The subject of the invention is a process for the preparation of piperazines of formula
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in which Q denotes a lower alkyl radical or a radical - O - R or - S - R, R representing a lower alkyl radical or an allyl radical, and n is an integer from 3 to 6. These compounds can be converted into salts adding acid by reaction with mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, hydroiodic and the like.
The method according to the invention is characterized in that one reduces a substance of formula
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wherein R 'is a lower alkyl group, preferably containing no more than four carbon atoms, Y is a - CH2 - or - CO - group.
The reduction of 4-phenyl-1 -carbalcoxy-piperazines having the above formula can be carried out in different ways depending on the nature of the residue Q. When said residue is an alkyl, alkyloxy or allyloxy radical, it is possible to operate using catalysts by employing gaseous hydrogen and a metallic catalyst such as copper chromite, or by chemical means by employing metallic sodium and an alcohol, or an oxidizable complex hydride of metal such as copper hydride. lithium-aluminum, the reaction product being decomposed in aqueous medium.
It is preferred to carry out the reduction with such a complex hydride in case the starting material 4-phenyl-1 -carbalcoxy-piperazine contains an allyloxy group, since the other reducing agents mentioned tend to reduce the allyl group, thereby lowering the yield. into the desired product.
When Q represents an -S- alkyl residue, the reduction can be carried out using metallic sodium and an alcohol, or an oxidizable complex metal hydride such as lithium aluminum hydride.
In cases where Y in the starting material is a carbonyl group - CO -, reduction with catalytic means or with an oxidizable complex metal hydride is preferable. When the reduction is carried out with hydrogen gas, in general a copper chromite catalyst is employed in the presence of an inert organic solvent, preferably at a hydrogen pressure of about 200 to 300 atmospheres, at a temperature. between approximately 200 and 3000 C. Among the solvents which can be used for this reaction, mention may be made of lower aliphatic alcohols, lower aliphatic ethers, t cyclic aliphatic ethers.
Examples of such solvents are methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dioxane and the like. The reduction with lithium aluminum hydride is preferably carried out in a non-hydroxylic anhydrous organic solvent. Examples of such suitable solvents are diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and ethylene glycol diethyl ether and N-. ethyl-morpholine. Preferably, lithium aluminum hydride is used in excess of the theoretical amount required. The best results are obtained by slowly combining the reagents. The temperature during the reaction is not particularly critical.
Work is preferably carried out at a temperature between 15 and 350 ° C. approximately.
The reduction with metallic sodium in the presence of alcohol is preferably carried out at the reflux temperature of the reaction mixture, but preferably below 1000 ° C. when Q represents an - S - alkyl residue. Examples of suitable alcohols are methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and the like.
For best results, sodium is used in excess of the theoretical amount required.
The piperazines prepared by this process can be converted to the corresponding esters by acylation.
The starting substances of the process according to the invention, of formula
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can be conveniently prepared by reacting an N-phenyl-piperazine of the formula
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1) with an o-halo-alkylnitrile of formula Hal- (CH2) - - COOR '
and treating the piperazine-alkane-nitrile thus obtained
cold with an alcoholic hydrogen halide
anhydrous so as to obtain the hydrohalide
corresponding imino-ester, and hydrolyzing this
last, or 2) with a co-halgenoalkanoeic ester of the formula Hal- (CH2) 1-CN
or in the case where n = 3 3) with an acrylic acid ester of formula
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R, R ', n and Hal having the same meanings as
in the above.
The starting substances of the process according to the invention of formula
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can be prepared by reacting an N-phenyl-piperazine of the formula
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with a derivative of a dicarboxylic acid of the formula
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in the same manner as that indicated above for the reaction of co-haloalkanol with N-phenylpiperazine, Y '. being a halogen atom or an alkoxy group containing not more than four carbon atoms.
As indicated above, the piperazines resulting from the process according to the invention are obtained either in the form of free base, or in that of salt by addition of acid. In some cases, it is desirable to obtain the salt by adding acid from the free base. This salt can be prepared by reacting the free base with the corresponding acid in the presence of a suitable organic solvent in which the resulting salt is insoluble, thereby allowing the desired salt to be isolated by filtration, decantation, etc.
On the other hand, in cases where it is desired to convert the salt by adding acid to the free base, this can be done by dissolving this salt in a suitable solvent, such as water, methanol, etc. , neutralizing the solution with a base such as sodium hydroxide, ammonium hydroxide, alkali metal carbonate, etc., and isolating the desired free base by extraction or other suitable means.
The piperazines resulting from the process according to the invention and their acid salts possess pharmacological activity, and can be used, administered in a suitable dosage form, for the prevention of nausea and vomiting, as well as for the treatment of. hypertension and anxiety states.
These substances are also of interest as intermediates for the preparation of other chemicals.
Example 1:
A mixture of 35.2 g of 1- (o-methyl-phenyl) piperazine, 19.5 g of ethyl γ-bromobutyrate and 200 ml of benzene is heated with reflux for seven hours while stirring. The reaction mixture is filtered and cooled and the filtrate, which contains ethyl 4- (o-methyl-phenyl) -1-piperazine-butyrate is evaporated to about 100ml and then added to a stirred solution of 4g of lithium aluminum hydride in 500 ml of anhydrous ether. When the reaction is complete, an excess of aqueous alkali is carefully added. The ethereal solution is separated by decantation and then dried with anhydrous potassium carbonate. The latter is removed by filtration and the ether is removed by evaporation in a vacuum.
The waste product, 4- (o-methyl-phenyl) - 1 -piperazine-butanol has the formula
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This product is converted to its monohydrochloride by adding one equivalent of hydrochloric acid in isopropanol. The precipitate is removed and recrystallized from isopropanol; 4- (o-methyl-phenyl) - 1 -piperazine-butanol monohydrochloride is obtained; P.F. 154-1560 C. Its formula is
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Proceeding in the same way but replacing the l- (o-methyl-phenyl) -piperazine with an equivalent amount of the appropriate orthosubstituted phenylpiperazine and isolating the product as a salt, the 4- (o monohydrochloride is obtained -methoxy-phenyl) - l-piperazine-butanol, PF
156-1580C, and 4- (o-ethyl mercapto-phenyl) - i -piperazine-butanol monohydrochloride.
Example 2:
A mixture of 35.2 g of 1- (o-methyl-phenyl) - piperazine, 16.2 g of b-bromo-valeronitrile and 200 ml of benzene is stirred and heated with reflux for sixteen hours. The reaction mixture is cooled and filtered, then the benzene is removed from the filtrate under reduced pressure. 4- (o-methyl-phenyl) -1-piperazine-valeronitrile is dissolved in 50 ml of absolute alcohol and then slowly added to 200 ml of ethanol which has been saturated with dry hydrochloric acid at 0-50 C ; during this addition the temperature is maintained at or below 100 C.
The resulting reaction mixture is again saturated with dry hydrochloric acid at 5o C, and stirred at 5o C for thirty minutes. 1.8 ml of water are then added and the mixture is gently heated to reflux. Stirring and heating with reflux are continued for four hours. The solution is filtered hot and the filtrate is concentrated under reduced pressure until a semi-crystalline syrup is obtained. This substance is dissolved in ice water, treated with excess sodium bicarbonate and then extracted with ether. The ethereal solution, which contains ethyl 4- (o-methyl-phenyl) -1piperazine-valerate, is dried over anhydrous magnesium sulfate. The latter is removed and the ethereal solution is slowly added to a stirred solution of 6g of lithium aluminum hydride in 500ml of dry ether.
When the reaction is complete, an excess of aqueous alkali is carefully added. The ethereal solution is separated and dried over anhydrous potassium carbonate. The latter is removed by filtration and then the ether is removed by evaporation under vacuum. The waste product, 4- (o methyl-phenyl) -1-piperazine-pentanol, has the formula
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This product is converted to its monohydrochloride by adding one equivalent of isopropanolic hydrochloric acid. The precipitate is isolated by filtration and recrystallization from isopropanol; 4- (o-methyl-phenyl) -1-piperazine-pentanol monohydrochloride is obtained; P.F. 172-1730 C.
Its formula is
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Proceeding in the same way but replacing the l- (o-methyl) -piperazine with an equivalent amount of the appropriate ortho-substituted phenylpiperazine, and isolating the product as a salt, we obtain 4-o- hydrobromide. (methoxy-phe nyl) -1-piperazine-pentanol and 4- (o-methyl-mercapto-phenyl) -1-piperazine-pentanol hydrobromide.
Example 3:
17.9 g of 5-carbomethoxy-valeryl chloride are added to a solution of 35.2 g of 1- (o-methylphenyl) -piperazine in 300 ml of benzene, and the mixture is stirred for thirty minutes. The reaction mixture is cooled and filtered and the solvent is distilled off in vacuo. The residue, which contains 1- (o-methyl-phenyl) -4- (5-carbomethoxyvaleryl) -piperazine, is dissolved in 100 ml of anhydrous ether and added slowly to a stirred solution of 7 g of lithium hydride. aluminum in 500 ml of anhydrous ether. When the reaction is complete, an excess of aqueous alkali is carefully added. The etheric layer is removed and dried over anhydrous magnesium sulfate.
After removal of the latter by decantation, the 4- (o-methyl-phenyl) -1piperazine-hexanol is converted to its monochiorhydrate with one equivalent of isopropanolic hydrochloric acid. The precipitate is separated and recrystallized from isopropanol; 4- (o-methyl-phenyl) - 1 -piperazine-hexanol monohydrochloride is obtained; P.F. 141-1420 C.
Its formula is
EMI3.4
The 5-carbomethoxy-valeryl chloride used as a raw material can be prepared in quantitative yield by heating with reflux a solution of 100 g of monomethyl adipate and 120 g of thionyl chloride in 250 ml of carbon tetrachloride until after evolution of hydrochloric acid is complete (1 1/2 h to 2 h), concentrating the reaction mixture to about 200 ml and distilling the residue under reduced pressure. 5-Carbomethoxy-valeryl chloride boils at 126-1270 C (24mu of mercury).
Proceeding in the same way but replacing the l- (o-methyl-phenyl) -piperazine with an equivalent amount of the appropriate orthosubstituted phenylpiperazine, and isolating the product in the form of a salt, one obtains the monobromhydrate of 4- (o -butyl-phenyl) - 1 -piperazine-hexanol, and 4- (o-methoxy-phenyl) - 1 -piperazine-hexanol dihydrochloride, PF 185-187 C, and 4- (o-ethylmercapto monohydrochloride - phenyl) -l- piperazine- hexanol,
P.F. 130-1330 C.
Example 4:
A solution of 11.9 g of 1- (o-ethyl-phenyl) piperazine and 100 ml of diethyl adipate is maintained at 1000 ° C. for three hours. The ethanol which is liberated is removed under reduced pressure and the solution is again maintained at 1000 ° C. for three hours. The reaction mixture is cooled and diluted with 800 ml of dry ether, then treated with excess dry hydrochloric acid. The organic solvents are decanted and the residual gum, which contains 4- (o-ethyl-phenyl) -1-b-carbethoxy-valerylpiperazine hydrochloride, is treated with an excess of a cold, dilute aqueous solution of bicarbonate. sodium, then extracted with ether. The ether extract is dried over anhydrous magnesium sulfate, then the latter is removed by filtration.
The dry ethereal solution of 4- (o-ethyl-phenyl) - 1 -8-carbethoxy-valerylpiperazine is added slowly to a stirred solution of 7 g of lithium aluminum hydride in 500 ml of dry ether. When the reaction is complete, an excess of an aqueous alkali is carefully added, then the etheric layer is separated and dried over anhydrous potassium carbonate. After removing the latter by filtration, the filtrate is poured into an excess of isopropanolic hydrochloric acid, to form 4- (o-ethylphenyl) -1-piperazine-hexanol dihydrochloride, which is isolated by filtration and recrystallized from a mixture of isopropanol and ether.
Its formula is
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Proceeding in the same way, but replacing the 1- (o-ethyl-phenyl) -piperazine with an equivalent amount of the appropriate ortho-substituted piperazine, and isolating the product as a salt, the dihydrochloride of 4 is obtained. - (o-Methoxy-phenyl) -1-piperazine-hexanol, PF 185-1870 C, and 4- (o-ethylmercapto-phenyl) -1-piperazine-hexanol monohydrochloride.