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PRODUITS ROCHE S.A, résidant à BRUXELLES.
PROCEDE POUR LA PREPARATION DE PYRIDONES SULFUREES.
Il a été trouvé que les 2-thio-3-R1-3-R2-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydro-pyridines de la formule générale
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dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes alcoyles ou alkényies inférieurs contenant de 1 à 4 atomes de carbone, possèdent une activité hypnotique profonde, mais brève.
Selon la présente invention, on obtient ces pyridones sulfurées, inconnues jusqu'à ce jour, en faisant réagir une [alpha]-R1- [alpha]-R2-acétacétonitri- le avec un ester de l'acide formique, en présence d'un agent de condensation. alcalin, pour former le composé [gamma] -hydroxyméthylénique correspondant, en transformant ce dernier en le composé [gamma] -amino-méthylénique par l'action d' ammoniaque, puis en cyclisant au moyen d'un agent de condensation alcalin et en traitant avec du sulfure d'hydrogène ou un agent produisant aisément du sulfure d'hydrogène.
On obtient les [alpha]-R1-[alpha]-R2-acétacétonitriles par alcoylation ou alkénylation des [alpha]-alcoyl-acétacétonitriles décrites par E. Mohr (Journal fur praktische Chemie, (2), volume 75 [1907], page 549, et (2), volume 90
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[1914], page 189). L'alcoylation peut être effectuée au moyen d'halogénu- res d'alcoyles ou d'alkényles de même manière que lors de la préparation
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oi.en connue des esters ci -âlcoyl-acétiques.
Les 0<. -Rl- 0( -R2- r -hydroxymé- thylène-aeétacétonitriles sont obtenues avantageusement en faisant réagir les nitriles susmentionnées avec un ester de l'acide formique dans un sol-
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vant organique inerte, par exemple le benzène, le toluène ou le diéthylester carbonique, et en présence d'un agent de condensation alcalin, par exemple le sodium, le potassium ou un alcoolate sodique.
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Corme les -0(-R 1 - CK -R -acétacétonitriles ne sont que très peu solubles dans l'eau et ne forment pas de sels avec les lessives alcalines
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aqueuses, elles peuvent de ce fait facilement être séparées des a( R1 0( -R 2 - '-hydroxyméthylène-acétacétonitr3.les qui, elles, sont aisément solubles dans les lessives alcalines aqueuses. Ces sels alcalins en solution aqueuse peuvent être transformés au moyen d'ammoniaque ou de chlorure d'ammonium
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en les composés o -IL- 0{ -R2- Y -aminométhyléniques difficilement solubles dans l'eau.
On peut cycliser les ol-R -0( -R -y - aminométhylène-acétacéto- nitriles au moyen d'agents de condensation alcalins, par exemple les alcoo- lates alcalins, ceci de préférence dans un solvant organique, par exemple le méthanol. En faisant réagir le produit de condensation avec du sulfure d'hydrogène ou avec un agent produisant aisément du sulfure d'hydrogène, par
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exemple le pentasulfure de phosphore, on obtient les 2-th3.o 3-l 3z 4-oxo 1,2,3 4-é tr ahydropyr idijie s désirées.
Les nouveaux composés sont de couleur jaunaltre, difficilement solubles dans l'eau, mais par contre facilement solubles dans les solvants organiques usuels. Ils se dissolvent dans les hydroxydes alcalins aqueux, la coloration devenant plus sombre, et peuvent être séparés de ces solu- tions par l'adjonction d'un acide, la coloration redevenant plus claire.
Exemple 1.
On ajoute à une solution de 23 parties en poids de sodium dans 500 parties en volume d'alcool absolu avec un mélange de 97 parties en poids
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de 2-cyanobutanone-3 (E. Mohr, Journal für praktische Chemie (2), volume 90 [1914], page 189; point d'ébullition 78 /19 mm) et de 109 parties en poids de bromure d'éthyle, puis on remue pendant 16 heures à 50 C. Après avoir éliminé la majeure partie de l'alcool par distillation dans le vide
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on ajoute de l'eau au résidu et l' of -éthyl- c{-méthyl-acétacétonitrile qui surnage est séparée.
Cette huile, insoluble dans les alcalis, bout entre 80 et 82 C/14 mm. sans se décomposer.
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Un mélange de 125 parties en poids d-Ict-méthyl-0-inéthyl-acét- acétonitrile et de 90 parties en poids de méthylester formique est ajouté à une suspension de 24 parties en poids de sodium dans 800 parties en volume
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de toluène, puis on remue pendant 16 heures â. 20 C. Le sel sodique d'ot-éthyl - 0( r.éthyl- j'' -nydroxyméthylëne-acètacétonitrile ainsi formé est liquéfié par addition d'eau, séparé et converti en le composé aminométhylénique par
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l'action d'ammoniaque et de chlorure d'ammonium.
L5o(-éthyl- Q4 méthyl-Y - aminométhylène-acétacéton3-tri-le, difficilement soluble en solution ammo- niaquale aqueuse, est extraite avec du benzène, puis les extraits benzé- niques sont séchés et concentrés dans le vide. L'huile résiduelle peut être purifiée par distillation dans le vide poussé. Point d'ébullition 106 C/0,05 mm.
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On fait réagir 152 parties en poids d' oC..-éthyl- .-méthyl- 'Y-amino- méthylène-acétacétonitrile avec une solution d'alcoolate sodique préparée à partir de 30 parties en poids de sodium et de 500 parties en volume d'al- cool, puis on laisse reposer le tout pendant 12 heures. On introduit 80 parties en poids de sulfure d'hydrogène, ce qui provoque le réchauffement de la solution. Une fois la réaction terminée, on ajoute, goutte à goutte,
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125 parties en volume diacide chlorhydrique à 37%, qui libère ainsi du sul- fure d'hydrogène. Le mélange de réaction foncé est filtre au moyen de char- bon animal et additionné, goutte à goutte, de 500 parties d'eau.
La 2-thio-
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3-éthyl-3-méthyl-4-oxo-l,2,3,4-tétrahydropyridine, se séparant sous forme de cristaux jaunes, présente, après recristallisation dans du méthanol, un.,..po1t\'t de fusion de 113-114 C.
Exemple 2.
97 parties en poids de 2-cyanobutanone-3 sont dissoutes dans 1000 parties en volume d'hydroxyde de sodium 1 N, additionnées de 0,1 partie en poids de poudre de cuivre et mises en réaction, en remuant, avec
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121 parties en poids de bromure d'allyle. L'o-allyl- ot-méthyl-acétacéto- nitrile, difficilement soluble dans l'eau, est purifiée par distillation dans le vide. Le point de fusion de l'huile incolore obtenue est de 80-85 C/12 mm.
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On dissout 137 parties en poids d' CIL -allyl- 0{ -méthyl-acétacéto- nitrile dans 600 parties en volume de méthanol et on secoue cette solution avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple du charbon palladié, à la température ambiante et sous pression normale ou légèrement surélevée. L'hydrogénation est interrompue dès qu'un mol d'hy- drogène a été absorbé. Après élimination du catalyseur et du solvant, on
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obtient 1t-L-n-propyl- oGnéthyl-acétacétonitrà.le du point d'ébullition 90- 95 C/12 mm.
Un mélange de 139 parties en poids d'-n-propyl- 13(-méthyl-acé- tacétonitrile et de 90 parties en poids d'éthylester formique est ajouté, goutte à goutte et à la température ambiante, à une suspension de 24 par- ties en poids de sodium dans 600 parties en volume de benzène. On remue pendant 12 heures et on extrait avec 500 parties d'eau; la phase aqueuse est séparée, additionnée de 60 parties en poids de chlorure d'ammonium et de 30 parties en volume d'ammoniaque aqueux à 25%, puis remuée pendant 2
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heures à 60 C.
L' rÀ-n-propyl- 0(, -méthyl-'Y -am:inométhylène-acétacétoni.trile brute précipitée est extraite deux fois avec chaque fois 200 parties en vo- lumes de benzène et l'extrait est concentré jusqu'à siccité dans le vide.
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La 2-th.ào3-n-propyl 3-msthyl-/xa-1,2,3,1-tétrahydropyr.dïne, que l'on prépare à partir du produit susmentionné suivant les indications de l'exemple 1, fond, après recristallisation dans du méthanol, à 117 - 118 C
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La 2-thio-3-allyl-3-méthyl-4-oxo, 1,2,3. 4-tétrahydropyr1d1ne est préparée de manière analogue sous forme d'huile.
Exemple 3.
On procède de la manière décrite à l'exemple 1 en remplaçant la
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2-cyanobutanone-3 par de l' ol-éthyl-acétacéton1 trJ.1e (E Mohr, Journal fuir praktische Chemie (2), volume 75 /l907/t page 549). Lyo( ol-dJ.éthy1-acéta- cétonitrile ainsi obtenue bout à 100 - 102 C/14 mm.
Ce composé peut être transformé, suivant les indications de l'e-
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xemple 1, en 1*0*. ,<?<-diéthyl-y-aminométhylène-acétacétonitrile bouillant à 137-l,o c/o,1 mm.
On chauffe 160 parties en poids d'oZ., 0( -dJ.éthyl- r -aminométhylè- ne-acétacéton3-trJle avec 24 parties en poids de sodium dans 500 parties en \0- volume d'alcool absolu, puis on introduit 50 parties en poids de sulfure d'
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hydrogène. On isole, selon les indications de l'exemple 1, la 2-thio-3 3¯ diéthyl-h-oxo- 1,2,3o4-tétrahydrapyr3.d3.ne sous forme de cristaux jaunes du point de fusion lf.-1l.f22 C Revendications.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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ROCHE PRODUCTS S.A, residing in BRUSSELS.
PROCESS FOR THE PREPARATION OF SULPHURATED PYRIDONES.
It has been found that 2-thio-3-R1-3-R2-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyridines of the general formula
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wherein R1 and R2 represent lower alkyl or alkenyl groups containing 1 to 4 carbon atoms, possess deep but brief hypnotic activity.
According to the present invention, these sulphurized pyridones, unknown to date, are obtained by reacting an [alpha] -R1- [alpha] -R2-acetacetonitrile with an ester of formic acid, in the presence of ' a condensing agent. alkaline, to form the corresponding [gamma] -hydroxymethylenic compound, by converting the latter into the [gamma] -amino-methylene compound by the action of ammonia, then cyclizing with an alkaline condensing agent and treating with hydrogen sulfide or an agent readily producing hydrogen sulfide.
The [alpha] -R1- [alpha] -R2-acétacetonitriles are obtained by alkylation or alkenylation of the [alpha] -alkyl-acétacetonitriles described by E. Mohr (Journal fur praktische Chemie, (2), volume 75 [1907], page 549, and (2), volume 90
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[1914], page 189). The alkylation can be carried out by means of alkyl halides or alkenyls in the same manner as in the preparation.
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oi.en known -âlcoyl-acetic esters.
The 0 <. -Rl- 0 (-R2- r -hydroxymethylene-aeetacetonitriles are advantageously obtained by reacting the aforementioned nitriles with an ester of formic acid in a sol-
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an inert organic agent, for example benzene, toluene or carbonic diethyl ester, and in the presence of an alkaline condensing agent, for example sodium, potassium or a sodium alcoholate.
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As the -0 (-R 1 - CK -R -acetacetonitriles are only very slightly soluble in water and do not form salts with alkaline lye
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aqueous, they can therefore easily be separated from the a (R 1 0 (-R 2 - '-hydroxymethylene-acétacetonitr3.les) which, for their part, are easily soluble in aqueous alkaline liquors. These alkali salts in aqueous solution can be converted to medium ammonia or ammonium chloride
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in o -IL- 0 {-R2- Y -aminomethylenic compounds which are sparingly soluble in water.
The ol-R -0 (-R -y - aminomethylene-acetacetonitriles can be cyclized by means of alkaline condensing agents, for example the alkaline alkaloxides, this preferably in an organic solvent, for example methanol. By reacting the condensation product with hydrogen sulfide or with an agent which readily produces hydrogen sulfide, for example
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phosphorus pentasulfide, for example, the desired 2-th3.o 3-l 3z 4-oxo 1,2,3 4-é tr ahydropyr idijie is obtained.
The new compounds are yellowish in color, hardly soluble in water, but on the other hand easily soluble in the usual organic solvents. They dissolve in aqueous alkali hydroxides, the color becoming darker, and can be separated from these solutions by the addition of an acid, the color becoming lighter again.
Example 1.
Add to a solution of 23 parts by weight of sodium in 500 parts by volume of absolute alcohol with a mixture of 97 parts by weight
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2-cyanobutanone-3 (E. Mohr, Journal für praktische Chemie (2), volume 90 [1914], page 189; boiling point 78/19 mm) and 109 parts by weight of ethyl bromide, then stirred for 16 hours at 50 C. After removing most of the alcohol by vacuum distillation
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Water is added to the residue and the supernatant of -ethyl-c {-methyl-acetonitrile is separated.
This oil, insoluble in alkalis, boils between 80 and 82 C / 14 mm. without breaking down.
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A mixture of 125 parts by weight of Ict-methyl-0-methyl-acetonitrile and 90 parts by weight of methyl formic ester is added to a suspension of 24 parts by weight of sodium in 800 parts by volume.
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of toluene, then stirred for 16 hours â. C. The sodium salt of α-ethyl - O (r.ethyl- j '' -nydroxymethylene-acétacetonitrile thus formed is liquefied by the addition of water, separated and converted into the aminomethylene compound by
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the action of ammonia and ammonium chloride.
L5o (-ethyl- Q4 methyl-Y - aminomethylene-acetaceton3-tri-le, hardly soluble in aqueous ammonia solution, is extracted with benzene, then the benzene extracts are dried and concentrated in vacuo. residual can be purified by high vacuum distillation Boiling point 106 C / 0.05 mm.
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152 parts by weight of oC 4 -ethyl-.-Methyl- 'Y-amino-methylene-acetacetonitrile are reacted with a sodium alcoholate solution prepared from 30 parts by weight of sodium and 500 parts by volume. alcohol, then let stand for 12 hours. 80 parts by weight of hydrogen sulfide are introduced, which causes the solution to heat up. Once the reaction is complete, one adds, dropwise,
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125 parts by volume of 37% hydrochloric acid, which thus liberates hydrogen sulphide. The dark reaction mixture is filtered through animal charcoal and added dropwise with 500 parts of water.
The 2-thio-
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3-ethyl-3-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyridine, separating in the form of yellow crystals, present, after recrystallization from methanol, a., .. po1t \ 't melting of 113-114 C.
Example 2.
97 parts by weight of 2-cyanobutanone-3 are dissolved in 1000 parts by volume of 1N sodium hydroxide, added to 0.1 part by weight of copper powder and reacted, while stirring, with
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121 parts by weight of allyl bromide. The sparingly soluble o-allyl-α-methyl-acetacetonitrile in water is purified by vacuum distillation. The melting point of the colorless oil obtained is 80-85 C / 12 mm.
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137 parts by weight of CIL -allyl- 0 {-methyl-acetacetonitrile are dissolved in 600 parts by volume of methanol and this solution is shaken with hydrogen, in the presence of a hydrogenation catalyst, for example. palladium on carbon, at room temperature and under normal or slightly elevated pressure. The hydrogenation is stopped as soon as one mol of hydrogen has been absorbed. After removal of the catalyst and the solvent,
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obtains 1t-L-n-propyl-oGnethyl-acétacetonitrà.le of boiling point 90-95 C / 12 mm.
A mixture of 139 parts by weight of -n-propyl-13 (-methyl-acetacetonitrile and 90 parts by weight of formic ethyl ester is added dropwise at room temperature to a suspension of 24 per. - parts by weight of sodium in 600 parts by volume of benzene Stir for 12 hours and extract with 500 parts of water; the aqueous phase is separated, added 60 parts by weight of ammonium chloride and 30 parts by volume of 25% aqueous ammonia, then stirred for 2
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hours at 60 C.
The precipitated crude rA-n-propyl-O (, -methyl-'Y -am: inomethylene-acetacetonitrile) is extracted twice with 200 parts by volume of benzene each time and the extract is concentrated to dryness in a vacuum.
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2-th.ào3-n-propyl 3-msthyl- / xa-1,2,3,1-tetrahydropyr.dïne, which is prepared from the above-mentioned product according to the indications of Example 1, melts, after recrystallization from methanol, at 117 - 118 C
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2-Thio-3-allyl-3-methyl-4-oxo, 1,2,3. 4-Tetrahydropyr1ne is prepared analogously as an oil.
Example 3.
The procedure is as described in Example 1, replacing the
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2-cyanobutanone-3 by ol-ethyl-acetaceton1 trJ.1e (E Mohr, Journal fuir praktische Chemie (2), volume 75/1907 / t page 549). Lyo (ol-dJ.ethyl-aceta-ketonitrile thus obtained boils at 100-102 C / 14 mm.
This compound can be transformed, according to the indications of e-
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xample 1, in 1 * 0 *. , <? <- diethyl-y-aminomethylene-acetacetonitrile boiling at 137-1, o c / o, 1 mm.
160 parts by weight of OZ., 0 (-dJ.ethyl- r -aminomethylen-acetaceton3-trJle are heated with 24 parts by weight of sodium in 500 parts by volume of absolute alcohol, then introduced. 50 parts by weight of sulphide
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hydrogen. Is isolated, according to the indications of Example 1, 2-thio-3 3¯ diethyl-h-oxo-1,2,3o4-tetrahydrapyr3.d3.ne in the form of yellow crystals of melting point lf.-1l .f22 C Claims.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.